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Recettori accoppiati alle proteine G

Recettori accoppiati alle proteine G. PROPRIETA’. STRUTTURA. AGONISTA. EFFETTORE. Adenilciclasi Fosfolipasi C IP 3 , Can. ionici. * Org. molec. compl. (singola cat. pept. ripiegata 7 volte) con 3 subunità ( , e ) e gruppo NH 2 est. e COOH int. Amine, peptidi

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Recettori accoppiati alle proteine G

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Presentation Transcript

  1. Recettori accoppiati alle proteine G PROPRIETA’ STRUTTURA AGONISTA EFFETTORE Adenilciclasi Fosfolipasi C IP3, Can. ionici • *Org. molec. compl. • (singola cat. pept. • ripiegata 7 volte) • con 3 subunità • (, e ) e gruppo NH2 • est. e COOH int. Amine, peptidi (sost. P,angiot., endotel., ecc.), ormoniglicoproteici (LH, FSH, TSH) Maggior parte dei farmaci • Superfamiglia • Trasduz. segn. • mediante prot. G* • (leganti nucleotidi • guaninici) * porz. extracell.:aminoterminale: sito di leg. per orm. glicoprot. e glutammato ? : peptidi e citochine porz. intramembr.:tasca : neurotrasmettitori porz. intracell.: carbossiterminale: sito di legame con la proteina G *stimolanti (Gs) o inibenti l’Adenilciclasi (Gi)

  2. Prot. G Agonista (I messaggero) g b R a GDP g R b R adenilato ciclasi (2° messagg.) a GDP g b GTP GDP Pi a GDP a GTP g b CAMP a GTP canali ionici Ca 2+ (2° messagg.) proteinchinasi fosfolipasi C (2° messagg.) IP3 DAG EFFETTO BIOLOGICO substrati vari

  3. Principali recettori accoppiati alle proteine G • COLINERGICO MUSCARINICO • ADRENERGICO • TRIPTAMINERGICO • DOPAMINERGICO • ISTAMINERGICO • PER GLI OPPIOIDI ,,  • PER PROSTANOIDI • PER PURINE • PER ANGIOTENSINA • PER CANNABINOIDI • PER ENDOTELINE • PER IMIDAZOLINE

  4. Principali recettori accoppiati alle proteine G sede d’azione dei farmaci continua

  5. Principali recettori accoppiati alle proteine G sede d’azione dei farmaci continua

  6. Esempi di recettori accoppiati alle proteine G Colinergico (muscarinico) * M1(SNC, stomaco)  fosfolipasi C (IP3 e DAG) M2(cuore)  adenilato ciclasi, < condut. Ca++  canali K+ M3(gh. esocrine, musc. liscio, endotelio)  fosfolipasi C • Muscarina, composto ammonico quaternario,contenuto in funghi appartenenti • al genere Inocybe e Clitocybe) continua

  7. Recettori muscarinici: esempi di azione dei secondi messaggeri < Condut. K+ depolarizzazione rec. can. sarcotubuli M1 IP3 >Ca2+ PC proteinchinasi di membrana DAG M3 rilasciamento ossido nitrico Rilasciamento m. liscio vasale - cronotropismo dromotropismo Ca2+ conduttanza M2 + K+ negativi - - adenilciclasi AMP ciclico inotropismo

  8. Principali effetti degli agonisti e antagonisti colinergici continua

  9. Esempi di farmaci agonisti e antagonisti colinergici Farmaco impieghi agonista antagonista glaucoma ad angolo aperto ritenzione urinaria Pilocarpina Carbacolo Betancolo Atropina Scopolamina Orfenadrina Triesifenidile Pirenzepina Ipratroprio bromuro Oxitroprio bromuro antispastico, antichinetosico, ecc. antiparkinsoniano antiulcera antiasmatico

  10. Esempi di recettori accoppiati alle proteine G continua Adrenergico 1 fosfolipasi C (> condut. Ca++) 2  adenilato ciclasi  canali Ca++  canali K+ 1  adenilato ciclasi  canali Ca++ 2  Adenilato ciclasi* * Il conseguente > di AMP ciclico comporta apertura dei canali di K+ , riduzione di Ca 2+ intracellulare e rilasciamento della muscolatura liscia

  11. Effetti degli agonisti ed antagonisti adrenergici continua

  12. Effetti degli agonisti ed antagonisti adrenergici continua * in diabetici continua continua continua

  13. Esempi di farmaci agonisti e antagonisti adrenergici impiego farmaco agonista/antagonista a1 a2 b2 b1 + + + - - - + + +/+ - - + + (+) + - - - - shock anafilattico collasso vasocostrittore apertensione asma bronchiale ipertensione, angina pectoris, aritmie cardiache, ecc. ipertensione Adr NA metossamina, nafazolina prazosina, doxazosina isoprenalina, salbutamolo propranololo metoprololo labetalolo celiprololo

  14. Recettori dopaminergici continua Funzioni Dopaminergico D1(D1,D5) striato, ippocampo, amigdala adenilato ciclasi motorie (via nigrostriatale) : agenti dopaminergici (+); emotivo/comportamentali/cogni- tive (via mesolimbica : al nucleo accumbens, all’amigdala; via mesocorticale : alla corteccia prefrontale, al cingolo): antipsicotici (-); endocrine (viatubero infundi- bolare): bromocriptina (+) D2(D2, D3, D4) come sopra più ipofisi adenilato ciclasi (+) = agonismo; (-) = antagonismo continua

  15. TYROSINA BBB TH L-DOPA Carbidopa Benz Entacapone Tolcapone COMT * AAAD DOPAMINA COMT MAO 3-OMD Deprenil 3-metossitiramina DBH MAO * NA COMT DOPAC HVA * Adr MAO COMT VMA *Inibizione della riassunzione ad opera dei triciclici

  16. CORTECCIA dir = via diretta nodir = via indiretta STRIATO D1 D1 D2 dir nodir Via Gabaergica GLOBO PALLIDO MEDIALE GLOBO PALLIDO LATERALE Via glutammatergica TALAMO VENTR.ANTER. E LATERALE dir nodir nodir NUCLEO SUBTALAMICO Via dopaminergica nodir PARS RETICULATA PARS COMPACTA SUBSTANTIA NIGRA Linea continua = aumento attività D1 = eccitazione (facilita movimento) D2 = inibizione (inibizione movimento) Linea tratteggiata = diminuzione attività

  17. Effetti degli agonisti ed antagonisti dopaminergici

  18. Azioni recettoriali di alcuni antipsicotici D1 D2 Ach H1 5HT alfa 2 1 Fenotiazine deriv. dimetilamino- propilici (cloropromazina) - - - - - - deriv. piperazinici (flufenazina) - - (-) (-) - (-) deriv. piperidinici (periciazina) - ? - (-) - - Butirrofenoni (aloperidolo) (-) (-) - - - - Tioxanteni (flupentixolo) (-) (-) - - - - Benzamidi - (sulpiride) Deriv. benzisoxazolo (risperidone) - - - -

  19. Azioni recettoriali di alcuni antipsicotici * blocca i recettori postsinaptici e stimola quelli presinaptici

  20. Recettori serotoninergici continua Funzioni Serotoninergico 5-HT1(SNC)  adenilato ciclasi comportamento, umore, sonno (ansiolitici) buspirone (±); vasomotricità: triptani (+) 5-HT2(SNC, vasi, piastrine)  fosfolipasi C comportamento: antipsic. atipici (-) metisergide (-) 5-HT3(SNP.)  canali cationici Vomito (antiemetici): ondansetron, ecc. (-) 5-HT4 (apparato gastroenterico) adenilatociclasi procinetici: cisapride (+) (+) = agonismo; (-)= antagonismo; (±) agonismo parziale o agonismo/antagonismo

  21. Principali farmaci antidepressivi Classe Meccanismo Farmaco IMAO iproniazide, fenelzina, tranilcipromina inibizione irreversibile MAO A e B RIMA moclobemide inibizione reversibile MAO B TCAs imipramina, desipramina, amitriptilina, nortriptilina inibizione ricaptazione di NA e 5-HT SSRI citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina inibizione selettiva della ricaptazione di 5-HT

  22. Principali farmaci antidepressivi continua Meccanismo Classe Farmaco inibizione selettiva della ricaptazione di NA e 5-HT venlafaxina SNRI reboxetina inibizione selettiva della ricaptazione di NA NRI mianserina NASSA blocco dei recettori 2, 5-HT2 e 5-HT3 Serotoninergici trazodone blocco della ricaptazione di 5-HT e dei suoi recettori Dopaminergici bupropione (amineptina) blocco della ricaptazione di DA

  23. Considerazioni sul meccanismo d’azione dei farmaci antidepressivi Effetti acuti (minuti - ore) • inibizione della ricaptazione di NA (triciclici) • inibizione della ricaptazione di 5-HT Effetti cronici (settimane) • diminuzione dell’espressione dei recettori β-adrenergici • aumento della produzione fattori neurotrofici (BDNF) e dei livelli di fattori di trascrizione (neurogenesi e rimodellamento cellulare)

  24. Principali effetti dell’istamina

  25. Esempi di farmaci antistaminici e di loro impieghi anti H1 (PC) di I generazione Clorfeniramina allergie Ciproetadina stimol. appetito Ciclizina, difenidramina vomito Prometaziona antiprurito di II generazione anti H2 (adenilciclasi) Astemizolo Cetirizina allergie Terfenadina Loratidina Cimetidina Famotidina Nizatidina Ranitidina ulcera peptica, sindrome di Zoll-Ellison

  26. Fisiopatologia dell’ulcera peptica Stim. chim. (aminoacidi, peptidi) Stim. fisici. (distensione dello stomaco) H. pylori (ureasi) Vago (ACH) Somatost. - PGE2 PGI2 Muc. antr. (cell. G) gastrina Somatos. - Muco, bicarbonati e perfusione G M1 ECL Istamina Somatost. c A M P Rec. coinv. Fatt. protett. H2 M3 cellule parietali Fatt. aggress. ECL:cel. similenterocro- maffini H+/K+ ATPasi HCl

  27. Farmaci che interferiscono con la liberazione di istamina Favorenti la liberazione oppioidi (morfina) curari (tubocurarina) glicopeptidi (vancomicina) Inibenti la liberazione cromoglicato nedocromile ketotifene

  28. Recettori per gli oppioidi Recettore Localizzazione Funzioni µ k d sostanza gelatinosa, sostan- za grigia periacqueoduttale, sostanza reticolare paragi- gantocellulare, CTZ, area lim- bica, nucleo di E-W, nuclei ipotalamici, eminenza mediana midollo spinale, area limbica ipotalamo, eminenza mediana analgesia spinale e sopraspinale; depressione respiratoria, inibizione della tosse, rigidità muscolare, ridu- zione della motilità gastrointestina- le e della secrezione gastrica; nausea e vomito; miosi; comporta- mento e affettività; secrezione ormonale ; diuresi (vasopressina) analgesia spinale; comportamento e affettività nocicezione; effetti endocrini

  29. Principali agonisti ed antagonisti dei recettori per gli oppiodi Derivati fenantrenici Agonisti µκ morfina +++ ++ + codeina + + + Agonisti/Antagonisti buprenorfina +++-- -- Antagonisti naloxone ---- naltrexone ------ - + = agonista; - = antagonista.

  30. Principali agonisti ed antagonisti dei recettori per gli oppiodi Derivati fenilpiperidinici Agonisti µκ meperidina ++ + + alfentanile +++ + fentanile +++ + sufentanile +++ + Derivati difenilpropilaminici Agonisti μκ metadone +++ + = agonista; - = antagonista.

  31. Principali agonisti ed antagonisti dei recettori per gli oppiodi Derivati del benzomorfano Agonisti/antagonista µκ pentazocina + ++ Derivati del fenicicloesanolo Agonisti μκ tramadolo° + ++ + = agonista; - = antagonista ° inibisce anche riassunzione 5HT e NA

  32. Meccanismo d’azione degli oppiacei Agonista AMPciclico apertura chiusura can. del K+ can. del Ca2+ < eccitabilità < lib. neurotr.

  33. Fosfolipidi di membrana Corticosteroidi (lipocortina) Fosfolipasi A2 + - liso-PAF Ac. arachidonico COX-1 (costitutive) Zileuton FANS - - Lipo-ossigenasi* *presenti nelle cellule infiammatorie (linfociti, polimorfonucleati, ecc.) Ciclo-ossigenasi COX-2* Endoperossidi ciclici Ac. idroperossieico- esatetraenoico Prostaglandine Antag. dei rec. dei leucitrieni montelucast e zafirlucast (LTD4, LTD4 e LTE4) Trombossani Leucotrieni Prostacicline

  34. Principali effetti dei prostanoidi Prostanoide Funzione TXA2 PGE2 PGI2 PGF2 leucotrieni Aggregazione piastrine Tono muscolo liscio Perfusione renale Filtrazione glomerulare Natriuresi Secrezione gastrica Liber. Neurotrasmett. SN auton. Soglia dolorifica Temper. corporea Permeabilità vasale Aggr., degran. chemiot. PMN Endotelio              *      * *= aumenta quella del muco; * Cox 2 dipendente

  35. Principali FANS Inibitori aspecifici delle COX Acido acetilsalicilico (aspirina) Indometacina Paracetamolo Acido mefenamico Diclofenac Ketoprofene, ibuprofene, naproxene Nimesulide Piroxicam, tenoxicam Derivati dell’acido salicilico Derivati indolici Derivati anilina Derivati dell’acido fenamico Derivati arilacetici Derivati dell’acido propionico Derivati sulfonamidici Oxicamic Inibitori selettivi delle COX2 Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, ecc.

  36. Recettori per le purine Funzioni inibizione della neurotrasmissione, lipolisi e filtrazione glomerulare; bradicardia cAMP PLC Adenosina A 1 (cervello, grasso, cuore, rene, intestino) A 2A (come sopra e polmoni) A 2B (intestino, vescica, polmoni) A 3 (polmoni, fegato, aorta) cAMP PLC coronarodilatazione, inibizione dell’aggregazione piastrinica P1* cAMP PLC rilasciamento dei mediatori dell’infiammazione, rilasciamento della muscolatura liscia PLC rilasciamento dei mediatori dell’infiammazione (broncocostri- zione ?) continua * = bloccati competitivamente dalle metilxantine

  37. continua Recettori per le purine Funzioni ATP X 1 (muscolo liscio) X 2 (gangli autonomi e sensoriali) X 3 (neuroni sensoriali) X 4 (SNC) X 5 (nucleo trigeminale ?) contrazione della muscolatura liscia, nocicezione P2 Canali cationici

  38. Recettori per l’angiotensina II Funzioni • AT1 muscolo liscio vasale (liberazione di Ca 2+ dai sarcotubuli) vasocostrizione  IP3  DAG sintesi e liberazione di aldosterone rene  AT2 ? tessuti fetali (midollare renale, cuore, reni, fegato) vasodilatazione, inibizione della proliferazione cellulare, promozione dell’apoptosi

  39. - aliskiren

  40. Recettori per la vasopressina Vasopressina V2* (membrana basolaterale del tubulo collettore renale: acquaporine) ↑Adenilciclasi * I recettori V1 (vasali) inducono vasocostrizione (↑ fosfolipasi C)

  41. Recettori per i cannabinoidi Funzioni > appetito (ipotalamo); > motivazione a mangiare e a fumare (n. accumbens); accumulo di grasso negli adipociti ↑Canali del Ca2+ ↓Canali del K+ CB1 (SNC, intestino adipe) (ligando endogeno: anandamide) - rimonabant < secrezione adiponectina resistenza all ’ insulina, < tolleranza al glucosio, < HDL-C, > trigliceridi < risposte immunologiche CB2 (linfatico) < NO

  42. Recettori per le endoteline Endoteline Trombossano (?) ETA* (endotelio) ETB (endotelio) PGI2, NO * bosentan (antagonista)

  43. Recettori per le imidazoline sottotipi funzione localizzazione vasodilatazione (diminuzione dell’attività simpatica centrale) I1 midollo allungato nucleo del tratto solitario modulazione allosterica della loro attività I2 MAO-A MAO-B promozione della secrezione di insulina (per azione sui canali del K) betacellule pancreatiche I3

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