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Actualización en complicaciones metabólicas y enfermedad cardiovascular en adultos infectados por VIH

Adaptado de. Actualización en complicaciones metabólicas y enfermedad cardiovascular en adultos infectados por VIH. Ann M. Khalsa, MD ,MSEd, AAHIVS Centro de Salud Familiar La Fe El Paso, Texas, EEUU. CONTEXTO. La Importancia en el VIH

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Actualización en complicaciones metabólicas y enfermedad cardiovascular en adultos infectados por VIH

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  1. Adaptado de Actualización en complicaciones metabólicas y enfermedad cardiovascular en adultos infectados por VIH Ann M. Khalsa, MD ,MSEd, AAHIVS Centro de Salud Familiar La Fe El Paso, Texas, EEUU

  2. CONTEXTO La Importancia en el VIH Prevalencia y factores de riesgo de enfermedad cardiovascular Tratamiento con antirretrovirales: la evidencia Evaluación del riesgo de infartos del miocardio Reducción del riesgo de infarto del miocardio

  3. Reducción de muertes por SIDA: Los Beneficios del Tratamiento Efectivo

  4. NIVELES DE MUERTES POR VARIAS CAUSAS en personas que tienen 25-44 años, E.U., 1987-2002 Accidentes Cancer Enferm. Cardíaca Suicidio Homicidio Enfermedad por VIH Enferm. del hígado, Cr. Evento cerebrovascular Diabetes 2002

  5. Caso de Paciente • 36 años HSM, VIH+ x10 años • No presión alta, diabetes, obesidad, ni historia familiar • Tratado previamente con ITRn-duales • Tratamiento corriente: d4T-3TC-SQV-RTV(400mg 2x/d) • CV < 50 copias/ml, CD4 >350 cel/ml • Regresado a la clinica – despues infarcto cardiaco ¿Por qué?

  6. Resultados inconsistentes: estudios de mayor riesgo de Enfermedad cardíaca en pacientes VIH+ con tratamiento ARV 1. Bozzette SA, New Eng J Med. 2003;348:702–10 2. Friis-Møller N, 13th CROI, Denver 2006, #144 3. Klein D,13th CROI, Denver 2006, #737 4. Currier JS, JAIDS. 2003;33:506–12 5. Mary-Krause M, AIDS. 2003;21:2479–86 6. Moore RD, 10th CROI, Boston 2003, #132 7. Rickerts V, Eur J Med Res. 2000;5:329–33 8. Lichtenstein K, 13th CROI, Denver 2006, #735 9. El-Sadr W, et al. 13th CROI, Denver 2006, #106LB

  7. CONTEXTO La Importancia en el VIH Prevalencia y factores de riesgo de enfermedad cardiovascular Tratamiento con antirretrovirales: la evidencia Evaluación del riesgo de infartos del miocardio Reducción del riesgo de infarto del miocardio

  8. Riesgos tradicionales contribuyen de manera importante a la enfermedad cardiovascular en VIH Historia Familiar Obesidad Género Edad AltaPresión Colesterol* Infección por VIH Diabetes Trat. ARV Inactividad,y Dieta Tabaquismo Riesgosde Enferm.Cardiovasc - - ? *sindrome metabólico Naranja = Modifiable Verde = No-Modifiable

  9. Posibles causas no asociadas a colesterol, del riesgo de ECV en pacientes tomando IPs Disfunción endotelial Permeabilidad endotelial aumentada Resistencia a la insulina Acumulación acelerada de lípidos en la pared vascular Inflamación Respuesta disminuida a la lesión vascular Estres oxidativo aumentado Lipoatrofia / adiponectina reducida M/ Dube, AAHIVM-AHA CVD Conference Chicago June 2007

  10. Endothelia-Dependente Vasodilitación Dañado Severamentecon Indinavir en Sujetos Saludables (VIH-) • 8 Sujetos varónessaludables (VIH-) • Indinavir 800 mg 3 x/d x 4 sem. • Comparable al daño de diabetes tipo 2 de obesidad

  11. La Evidencia para Inflamación Sistemica Aumentado y Activación de Endothelia en VIH • Proteina Reactivo C, IL-6, FNT tienen tendencia estar mas alto de en la población general • Niveles de PRC son asociado con mas progresion de la enfermedad y mortalidad • Elevado “VCAM-1, ICAM-1, vWF en VIH-no-tratados; baja con terapia ARV • Los estudios no estaban consistente sobre elevacion de esos con algunmed. mas de un otro

  12. Prevalencia de Factores de Riesgo para enfermedad cardiovascular en la Cohorte del Estudio de D:A:D Historia Familiarde ECV ECV previa Fumar Hipertensión Obesidad Diabetes mellitus Colesterol total elevado Hipertrigliceridemia 0 10 20 30 40 50 60 % de D:A:D cohorte total Friis-Moller N, et al.AIDS. 2003;17:1179-1193.

  13. Estudio “HOPS” (VIH+):infarto cardíaco= asociación con riesgos tradicionales >8000 pacientes externos desde 1993 con HIV (HOPS) Resultados: 84 infartos en 57 pacientes: No asociado con clases de ARV, cambios de ARV, CD4 de base, CD4 durante de TARV, obesidad, CV máxima, niveles máximos de colesterol total o LDL o trigliceridos. Riesgo reducido con tratamiento para hipercolesterolemia 10 3.31 3.24 1.95 1.73 ** 0.97 Odds Ratio ajustado 1 Edad >40 Diabetes Colesterolelevado Presion alta HDL Col. <40* p<0.001 p<0.001 p=0.024 p=0.059 p=0.004 0.1 MV logistic regression analysisof risk factors for CVD: (n=1807) Lichtenstein K, et al. 13th CROI, Denver 2006, #735

  14. Complicaciónes metabólicasde la terapia antirretroviral Adiposidad central Crecimiento abdominal (liposucción no funciona) Joroba de búfalo Crecimiento de senos en hombres y mujeres mujer Acumulación grasa arriba de la clavícula Resistencia a la Insulina / Diabetes Problemas de Colesterol Aumento del nivel de triglicéridos Niveles bajo de colesterol “HDL” Síndrome metabólico

  15. Adiposidad Central “Joroba de Búfalo” Acumulación de grasa visceral

  16. Sindrome metabólico “X” Definición: Medida de Cintura: > 102cm H, > 88cm M Nivel de triglicéridos: > 150 Colesterol HDL: < 40 H, < 50 M Nivel de glucosa en sangre: > 110 Presión arterial: > 130/85 mm Hg Complicaciónes: Aterosclerosis (infartos cardíacos y cerebrales) Diabétes (ceguera, diálisis, amputaciones)

  17. VIH No VIH Prevalencia de Diabetes en infección por VIH • California Medi-Caid • Julio 1994–Junio 2000 • 7,101,180 personas-año: • 7,219 VIH+ (61% hombres) • 2,792,971 VIH- (30% hombres) Incidencia de Diabetes (por 100 persona-año) 18- 25- 35- 45- 55- 65+ 24 34 44 54 64 Grupos de Edad Currier JS, et al. 9th CROI. Seattle, 2002. Abstract 677-T.

  18. Factores de Riesgo de Diabetes Riesgos clásicosde Diabetes tipo-2 Riesgos VIH-asociados • Lipoatrofia • Grasa del higado y musculos • Testosterona baja • Infección de HCV • Inhibidores de proteasa • Estres oxidativo • Citokinas elevadas • Adiponectina baja • Obesidad Central • Inactividad Física • Genético • Historia famiiar • Raza/etnia • Edad (más viejos) • Dislipidemia Resistenciade Insulina

  19. Preguntas para Los Participantes:Por favor usa la sistema de “Respuetas de Audience” • Prevalencia entre sus pacientes VIH-infectados – del Obesidad? • <25% • 25-50% • 50-75% • >75%

  20. Caso de Paciente • 36 años HSM, d4T-3TC-SQV-RTV(400mg 2x/d) • CV < 50 copias/ml, CD4 >350 cel/ml • No presión alta, diabetes, obesidad, historia familiar ¿Por qué? • Colesterol total = 350, trigliceridos = 750, HDL = 35 • Por meses – durante el tratamiento con RTV • Hemos no lo tratabamos in fin de 1990’s

  21. CONTEXTO La Importancia en el VIH Prevalencia y factores de riesgo de enfermedad cardiovascular Tratamiento antirretroviral: la evidencia Evaluación del riesgo de infartos del miocardio Reducción del riesgo de infarto del miocardio

  22. Relación entre el infarto del miocardio y el TARAE 10 Todos los individuos 8 6 Incidencia de I.M. Por 1000 PA 4 2 0 Ninguno < 1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 > 6 Exposición a TARAE (años) RR 1 1.8 1.9 2.3 3.1 3.2 3.1 4.4 RR cada año de TARA Total1.17 Hombres1.14 Mujeres 1.38 El-Sadr W, et al. 12th CROI. 2005. Abstract 745.

  23. Estudio “D:A:D”: infarto cardíacoen pacientes VIH+ tratados con ARV En General: BAJA INCIDENCIA DE IAM:(3.7/1,000 pac.-años) Riesgo de IAM ASOCIADO AL USO DE IPs [RR: 1.17/años de exposición; 95% CI 1.12–1.23] Riesgo general (RR) Controlado por: genero, edad, historia de enfermedad del corazón, historia familiar, tabaquismo, obesidad Controlado por niveles de colesterol Friis-Møller, et al. 13th CROI, Denver 2006, #144

  24. Factores de Riesgo para infarto de miocardio en el estudio D:A:D Por año adicional de TARAE Edad > de 5 años Sexo masculino ECV previa Fumar Historia Familiar 0.1 1 10 100 Tasa ajustada de infarto del miocardio (95% CI) Modelo multivariado de Poisson El-Sadr W, et al. 12th CROI. 2005. Abstract 745.

  25. Preseroconversion HAART 250 Pre-HAART 200 Media mg/dL 150 CT LDL 100 HDL 50 0 0 2 4 6 8 10 12 14 Years Niveles de Colesterol antes y después de la infeccion por VIH y del tratamiento con antirretrovirales Antes de Infección por VIH TARAE Antes de TARAE Años values no en ayunas Niveles normales de “NCEP” Recommended NCEP values Riddler SA, et al. JAMA 2003;289:2978–82 [ Estduio de “MACS” ]

  26. Dislipidemia – Factores de Riesgo • Niveles estables después de 3-6 meses de terapia ARV • También asociado con el aumento de la edad y lipodistrofia Friis-Moller, Van Leth et al. AIDS. 2003;17: 1179-1193.

  27. Efectos metabólicos de los “No-IPs” * NVP tiene menos efecto sobre los lípidos que EFV

  28. P < .001 60 1.5 d4T+3TC+EFV TDF+3TC+EFV 50 1.3 40 1.0 Media (95% CI) cambio a la semana 96 (mg/dL) P < .001 30 0.8 20 0.5 P = .032 10 0.25 * 0 0 Colesterolen ayunas LDLDirecto HDL Efectos metabólicos de los “No-IPs”: Tenofovir vs Estavudina Media (95% CI) cambio a la semana 96 (mg/dL) Staszewski S, et al. 10th CROI. 2003. Abstract 564b.

  29. 40 36 p<0.001 30 21 20 Media de cambio desde línea de base(mg/dL) 10 TDF + FTC + (EFV) ZDV + 3TC + (EFV) 0 -10 0 4 16 24 32 48 Semana de estudio Diferentes cambio en lípidos entre los NRTIs Estudio Gilead 903 d4T vs. TDF (3TC + EFV) Estudio Gilead 934 Colesterol total en ayunas p<0.001 p<0.001 p<0.001 Media de cambio desde línea de base(mg/dL) p=0.003 Para convertir mmol/L de HDL o LDL a mg/dl – multiplique por 39 Para convertir mmol/L de TG a mg/dl - multiplique por 89 Arribas JR, et al. 18th International Conference Antiviral Res, Barcelona 2005; Gallant J et al. N Eng J Med 2006;354:251–60; Podzamzscer D, et al. 12th CROI, Boston 2005, #587 S

  30. Efectos metabólicos de los IPs

  31. Triglicéridos Colesterol total 97 1.13 100 2.59 100 1.02 90 90 2.33 0.90 80 2.07 80 0.79 70 1.81 70 60 59 Cambio desde línea de base hasta la semana 24 (mg/dL) 53 Change From Baseline to Week 24 (mmol/L) 0.68 60 1.55 60 0.56 50 1.29 50 0.45 40 1.03 40 0.34 30 30 0.78 0.23 20 0.52 20 0.11 10 0.26 10 0 0 0 0 LPV/r NFV LPV/r NFV Efectos metabólicos de los IPs: Lopinavir/r vs Nelfinavir • Ensayo aleatoriozado fase 3 de pacientes naïve Cambio desde línea de base hasta la semana 24 (mg/dL) Cambio desde línea de base hasta la semana 24 (mg/dL) Walmsley et al. N Engl J Med. 2002;346:2039-2046.

  32. C. total LDL-C† HDL-C TG† 35 30 ATV/r 25 LPV/r Cambio desde línea base hasta semana 48 (%) 15 6 2 5 1 -5 -4* -8* -7 -10 -15 *P < .0001 vs LPV/r; †valores en ayunas. Efectos metabólicos de los IPs: Lopinavir/r vs Atazanavir/r • BMS-045: ensayo aleatorizado de pacientes con 2 fracasos en la TARAE Johnson et al, AIDS 2005

  33. Estudio KLEAN: FosAmprenavir (FPV) + RTV vs. Lopinavir/r SGC (+ Abacavir [ABC] / Lamivudine [3TC]) :No diferencia en niveles de lípidos entre los brazos de estudio • Estudio abierto, de no-inferioridad: 878 ART-naive, pacientes VIH+ aleatorizados a FPV + RTV 700 mg/100 mg BID o LPV/r (SGC) 400 mg/100 mg BID • Desenlaces primarios: proporción de pacientes que alcanzaron CV <400 c/mL a la semana 48 y terminación del tratamiento por evento adverso Lexiva/rtv Kaletra Niveles de lípidos en ayunas a la semana 48 Eron R, et al. Lancet 2006;368:476–82

  34. C. Total LDL-C HDL-C +2% +21% +1% +18% +13% +24% Media %  240 6.00 BL Wk 48 200 mg/dL 200 5.00 160 4.00 130 mg/dL Media (mg/dL) Media (mmol/L) 120 3.00 80 2.00 40 mg/dL 40 1.00 0 0 ATV EFV ATV EFV ATV EFV P < .0001, ATV vs EFV a la semana 48 Efectos metabólicos de los IPs: Atazanavir vs Efavirenz • BMS-034: ensayo aleatorizado de pacientes naïve Squires K, et al. JAIDS. 2004;36:1011-1019.

  35. Trigliceridos* Glucosa Insulina –9% +23% Mean % : +14%† +3% +4% +9% 100 200 15 5.0 100 2.0 80 150 4.0 80 1.5 10 60 3.0 60 Media (mmol/L) Media (mg/mL) Media (U/mL) Media (mg/dL) Media (mmol/L) Media (pmol/L) 100 1.0 40 2.0 40 5 50 0.5 20 1.0 20 0 0 0 0 0 0 ATV ATV EFV ATV EFV EFV BL Wk 48 * P < .0001, ATV vs EFV a la semana 48 † P < .04, cambio desde línea base hasta semana 48 Efectos metabólicos de los IPs: Atazanavir vs Efavirenz Squires K, et al. JAIDS. 2004;36:1011-1019.

  36. Estudio 2NN: efectos lipídicos de los NNRTIs Efavirenz vs. Nevirapina Cambios en lípidos a las semana 48 • Estudio 2NN • Análisis prospectivo en pacientes naïve • Perfiles lipídicos • Tratamientos aleatorios • Efavirenz (n=289) • Nevirapine (n=417) • Todos– 3TC + d4T • Pacientes ayunaron por 3 horas antes *p<0.05 and †p<0.001 vs. NVP arm van Leth et al. PLoS Med 2004;1:64-74

  37. CONTEXTO La Importancia en el VIH Prevalencia y factores de riesgo de enfermedad cardiovascular Tratamiento antirretroviral: la evidencia Evaluación del riesgo de infartos del miocardio Reducción del riesgo de infarto del miocardio

  38. 8 Observados: 126 casos totales Predichos 7 6 5 MI por 1000 años 4 3 2 1 0 0 < 1 1-2 2-3 3-4 4+ Duración de TARAE en años Comparación de índices observados de infarto del miocardio en D: A: D a las tasas previstas usando la ecuación de riesgo de Framingham Law MG, et al. 11th CROI. 2004. Abstract 737.

  39. Evaluación Cardiovascular: Ecuación de Riesgo de Framingham Edad Genero Colesterol Total Colesterol HDL Fumador Preción Sistolico Tratdo por Presión Alto Puntaje De Riesgo (5.74 mmol/L) (1.3 mmol/L) http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp

  40. Evaluación Cardiovascular Estimar el riesgo cardíaco total: Pruebas en ayunas: Colesterol total, HDL, y LDL, triglicéridos, y glucosa Antes de comensar o cambiar la terapia ARV, Cada 3 a 6 meses despues, yCada año durante terapia ARV estable Prueba de tolerancia a glucosa oral en esos en peligro de Diabetes tipo 2 o con lipodistrofia severa Determine el resto de los factores de riesgo cardiacos modificables : Presión arterial Fumar Schambelan, et al. JAIDS. 2002;31:257-275. Dube, et al. CID. 2003;37:613-627. Grinspoon and Carr. N Engl J Med. 2005;352:48-62.

  41. Daño vs beneficio: riesgo de SIDA o muerte a 3 años con 1er regimen de TARAE < 50 UDI No Edad Estadio CDC A/B Conteo CD4 Línea base: < 50 50-99 100-199 200-349 > 350 Log VIH-1 ARN >5 <5 >5 <5 >5 <5 >5 <5 >5 <5 Pre % 20.3 15.8 16.1 12.5 12.1 9.3 6.1 4.7 4.4 3.4 BD <10K BD <10K BD <10K BD <10K BD <10K 6/12 mo % 10.6 7.5 11.2 7.9 7.7 5.4 4.5 3.1 3.4 2.4 http:// www.art-cohort-collaboration.org

  42. Daño vs beneficio: riesgo de la persona VIH + promedio VIH: hombre 39 años, CDC B, no UDI, pre-ART CD4 220, CV 70000; NRTI+PI ART  CD4 380, CV indetectable después de 6 meses; LD+ Riesgo ECV: fumador, colesterol total 5.6 mmol/L (220 mg/dL), HDL-C 1.0 mmol/L (40 mg/dL), PA 125/75, no diabetes (OGTT) • Riesgo de ECV estimado a 10 años No intervencion 10% Fibratos 8-9% Estatina (TC 4.1, HDL 1.0) 7% IP  ABC / ATV / NNRTI 6% No fumar 2% No fumar y cambio de IP 1% • Riesgo estimado de SIDA a 10 años No conocido, pero a 3 años: Sin TARAE 40% TARAE cualquier desenlace 6.1% TARAE ARN indetectable 6/12 2.4% Grinspoon and Carr. N Engl J Med. 2005;352:48-62.

  43. CONTEXTO La Importancia en el VIH Prevalencia y factores de riesgo de enfermedad cardiovascular Tratamiento antirretroviral: la evidencia Evaluación del riesgo de infartos del miocardio Reducción del riesgo de infarto del miocardio

  44. Intervenciones cardiovasculares  HDL-C  colesterol  triglicéridos ? ? Fibratos Fibratos CAMBIA TARAE Estatin (pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin) Dejar de fumar,  ejercicio, • peso, control PA, control diabetes Si el riesgo cardíaco estimado (ecuación Framingham) es significativo en relación al riesgo estimado de SIDA (ecuación ACC) Adapted from Grinspoon and Carr. N Engl J Med. 2005;352:48-62.

  45. Intervenciónes Cardiovascular  HDL-C  cholesterol  triglicerides ? ? Fibrate FibratosOmega 3 Cambia Ter.ARV Statinas Si el riesgo cardiaco estimado (ecuacion de Framingham) significante en relación a la reisgo estimado de SIDA Quita al fumar,  ejercisio, • peso, controla PS, controla diabetes Adapted from Grinspoon and Carr. N Engl J Med. 2005;352:48-62.

  46. Estimación de beneficios y riesgos El riesgo cardiovascular no debe influenciar el momento de inicio de la TARAE, a menos que se trate de un paciente en riesgo fatal extraordinariamente alto El riesgo cardiovascular SI debe influenciar el tipo de TARAE con que se inicia Dado que la TARAE es de por vida, es mejor modificar el riesgo cardiovascular temprano por medio de la elección de tratamiento, evitando la necesidad posterior de hipolipemiantes Evitando y tratando el riesgo de ECV se deben reflejar enla disminución de: Riesgo de progresión del VIH y ECV Riesgo de cambio de TARAE ― Riesgo de intervención

  47. 240 6.00 Semana 0 200 5.00 Semana 12 160 4.00 Niveles de lípidos (mg/dL) 120 3.00 80 2.00 1.00 40 0 0 Colesterol Total LDL-C HDL-C TGs Dislipidemia: cambio de Nelfinavir a Atazanavir Niveles de lípidos (mg/dL) Wood, et al. JAIDS. 2004;36:684-692.

  48. Media (SD) de niveles en ayunas de trigliceriddos (ITT) – Paso 1 1500 1400 694 665 1300 1200 1100 1000 362 900 338 triglicerides (mg/dL) 800 * * 700 600 500 400 300 200 100 Pre-fish oil Post-fish oil Pre-fenofibrate Post-fenofibrate 0 Media (SD) de niveles en ayunas de trigliceriddos (ITT) - Paso 2 280 369 377 700 * 414 279 * 600 279 * 500 400 triglicerides (mg/dL) 300 200 100 0 Single Drug Fish oil+Feno Group A Group A combo Group B Group B combo ACTG 5186: Aceite de pescado y Fenofibrato Sujetos aleatorizados a recibir de manera abierta aceite de pescado o fenofibrato por 8 semanas (n=100): • Capsulas de aceite de pescado 3 g b.i.d. con comidas • Cada capsula de 1 g contiene 500 mg de EPA más 310 mg de DHA (Advanced Nutritional Technology, Inc) • Fenofibrateo 160 mg q.d. • Conclusión La combinación de aceite de pescado y fenofibrato fue bien tolerada y resultó en una posterior disminución en los trigliceridos séricos en ayunas, por encima de lo alcanzado con un solo agente. Por lo tanto, esta estrategia podría ser una opción en el tratamiento de la hipertrigliceridemia. Group A – Aceite de pescado después se añadio fenofibrato; Group B – Fenofibrato después A. de pescado. Fitchenbaum, et al AACTG CROI 2006, Denver Abstract # 146

  49. Dislipidemia: Pravastatina vs Fenofibrato • AACTG 5087: Adultos VIH+ con LDL-C > 4 mmol/L (> 155 mg/dL) + TGs > 2.2 mmol/L (> 195 mg/dL) Aberg J, et al. 11th CROI. 2004. Abstract 723.

  50. EFV NVP Pravastatina Bezafibrato 300 7.76 -10% 250 6.46 -27% 200 5.17 Media Colesterol Total (mg/dL) -46% 150 3.88 -38% 100 2.59 1.29 50 0 3 6 9 12 Meses Dislipidemia: Hipolipemiantes vs cambio de IP a NNRTI Media Colesterol Total (mg/dL) Calza L, et al. AIDS. 2005;19:1051-1058.

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