OSTEOPOROSE ET CANCER DU SEIN
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OSTEOPOROSE ET CANCER DU SEIN MECANISMES ET TRAITEMENTS. Karine Briot Rhumatologie, Hôpital Cochin Paris. DENSITOMETRIE OSSEUSE. DIAGNOSTIC DE L’OSTEOPOROSE. T  -1 : ostéopénie T  -2,5 : ostéoporose. OMS, 1997. -. Cancer Ovariectomie Chimiothérapie Anti-aromatases. +.

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Karine Briot Rhumatologie, Hôpital Cochin Paris

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Presentation Transcript


Karine briot rhumatologie h pital cochin paris

OSTEOPOROSE ET CANCER DU SEIN

MECANISMES ET TRAITEMENTS

Karine Briot

Rhumatologie, Hôpital Cochin

Paris


Karine briot rhumatologie h pital cochin paris

DENSITOMETRIE OSSEUSE


Karine briot rhumatologie h pital cochin paris

DIAGNOSTIC DE L’OSTEOPOROSE

T  -1 : ostéopénie

T  -2,5 : ostéoporose

OMS, 1997


Karine briot rhumatologie h pital cochin paris

-

Cancer

Ovariectomie

Chimiothérapie

Anti-aromatases

+

Surpoids

Tamoxifène

OSTEOPOROSE ET CANCER DU SEIN


Karine briot rhumatologie h pital cochin paris

AUGMENTATION DU RISQUE DE FRACTURE APRES CANCER DU SEIN

Patientes

N = 5298

N (%)

310,6 %

741,4 %

16932 %

5149,7 %

72213,6 %

Controles

N = 80848

N (%)

4500,6 %

7891,0 %

18672,3 %

61087,6 %

848010,5 %

OR (IC 95 %)

0,9 (0,6-1,3)

1,3 (1,1-1,6)

1,3 (1,1-1,6)

1,3 (1,1-1,4)

1,3 (1,2-1,4)

Fractures

ESF

Vertèbres (cliniques)

Radius

Autres

TOTAL

Chen Z et al, ASBMR 2003


Karine briot rhumatologie h pital cochin paris

TAMOXIFENE : EFFET DENSITOMETRIQUE

3

2

1

% Change in Spinal BMD

From Baseline

0

-1

Placebo

-2

Tamoxifen

-3

Baseline

3

mo

6

mo

12

mo

18

mo

24

mo

Love et al, NEJM 1992

Pas d’effet chez les femmes non ménopausées

Powles et al, J Clin Oncol 1996


Karine briot rhumatologie h pital cochin paris

ROLE DE L’AROMATASE


Karine briot rhumatologie h pital cochin paris

SOURIS ArKO

BMD rachis

(mg/cm2)

80

Sauvages

ArKO

60

40

20

0

3 semaines

M2

M3

M4

M7

M12

Oz et al, J Ster Bioch Mol Biol 2001


Karine briot rhumatologie h pital cochin paris

SOURIS ArKO

Sauvages

Arko

18,9  4,7

29  2

118  25

105  41

128  19

11,5  7,6

25  2

89  20

105  35

154  55

Histomorphométrie

BV/TV %

Tb. Th (m)

C. Th (m)

Biologie

Ostéocalcine (ng/ml)

DPD/creat

0,001

0,001

0,001

0,003

Oz et al, JBMR 2000


Karine briot rhumatologie h pital cochin paris

INHIBITEURS DE L ’AROMATASE

Génération

1

2

3

Stéroïdien

Formestane

Exemestane

(Aromasin®)

Non stéroïdien

- Aminoglutethimide

- Fadrozole

- Rogletimide

- Anastrozole (Arimidex®)

- Letrozole (Femara®)

- Vorozole


Karine briot rhumatologie h pital cochin paris

ATAC - EFFETS SECONDAIRES 5 ans

Anastrozole

Tamoxifène

3 094

40.9

10.2

0,8

0.5-0.9

N

Bouffées de chaleur (%)

Saignements (%)

Cancer de l ’endomètre (%)

AVC (%)

Accident

Thrombo-embolique (%)

Affections

musculosquelettiques (%)

3 092

35,7

5.4

0,2

2,0

2,8

46.6

< 0,0001

< 0,0001

0,02

0,03

< 0,0004

4.5

37.1

<0.0001

Lancet 2004


Karine briot rhumatologie h pital cochin paris

ATAC - TOLERANCE OSSEUSE 5 ans

Anastrozole

Tamoxifène

3 094

1148 (37.1 %)

3 092

1440 (46.5 %)

N

Accidents

musculosquelettiques (%)

Fractures

ESF

Vertèbres

Radius

autres sites

< 0,0001

237 (7.7 %)

31 (1 %)

27(0.9%)

63 (2.0 %)

< 0,0001

340 (11 %)

37 (1.2%)

45 (1.5%)

72(2.3 %)

220(7.1%)

142 (4.6%)

Arthralgies

p≤0.0001

1100 (35.5%)

911 (29.4%)


Incidence fracturaire

INCIDENCE FRACTURAIRE

4

% de fractures

Anastrozole (A)Tamoxifen (T)

3

2

1

RR=1.55

P <0.0001

RR=1.03

P =0.79

0

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Temps depuis la randomisation (années)

A

T

2984

2976

2859

2824

2745

2699

2640

2572

2496

2419

2306

2208

2077

2000

1713

1645

702

659


Karine briot rhumatologie h pital cochin paris

EFFET DE L’ANASTROZOLE SUR LE NTX

%

60

50

40

30

20

Anastrozole

10

0

-10

Contrôles

-20

-30

Tamoxifene

-40

-50

MOIS

-60

3

6

12

ASCO 2006


Karine briot rhumatologie h pital cochin paris

%

4

2

0

-2

-4

-6

-8

ANS

-10

1

2

3

4

5

ATAC –DMODonnées à 5 ans

%

4

2

0

-2

-4

-6

-8

-10

ANS

1

2

3

4

5

Rachis lombaire

Fémur total

ASCO 2006


Karine briot rhumatologie h pital cochin paris

EFFETS OSSEUX DES TRAITEMENTS

Coleman et al, Lancet 2007


Karine briot rhumatologie h pital cochin paris

RISQUE D’OSTEOPOROSE

ASCO 2006


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ANTI-AROMATASE : PREVENTION DES EFFETS OSSEUX

Qui ?

  • fracture prévalente

  • ostéoporose densitométrique


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EN PRATIQUE

1. PAS DE FRACTURE

T > -1 rien

T  -2  bisphosphonate

-1 > T > -2  ?, prise en compte des autres facteurs de risque (âge, IMC<19, antécédent parental de

Fracture)

2. SI PAS DE TRAITEMENT: DXA 18 à 24 mois et traitement si perte osseuse supérieure à 0,03g/cm².

3. DANS TOUS LES CAS

- Apports calciques d’au moins 1 gramme

- Supplémentation en vitamine Dtaux sériques de 25 OH vitD= 30 ng/ml


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TRAITEMENT DE L’OSTEOPOROSE

  • • FACTEURS DE RISQUE

  • • VITAMINE D ± CALCIUM

  • PREVENTION DES CHUTES

FORMATION

RESORPTION

• TERIPARATIDE

  • • RALOXIFENE

  • BISPHOSPHONATES

  • • RANELATE DE

  • STRONTIUM


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LES BISPHOSPHONATES

Alendronate Fosamax®

Risedronate Actonel®

Ibandronate Bonviva®

Zoledronate Aclasta®

Clodronate Clastoban®

Pamidronate Aredia®

Ibandronate Bondronat®

Zoledronate Zometa®


Acide zoledronique

ACIDE ZOLEDRONIQUE

Tamoxifène +

zoledronic acid (4 mg)* q 6 mo

Femmes préménopausées

RANDOMISES

Tamoxifène

Anastrozole +zoledronic acid (4 mg)* q 6 mo

Goséreline

3.6 mg/28 days

Chirurgie

Anastrozole

BaselineDMO

3 years

DMO finale

6 mois

DMO

Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2006.


Variations de la dmo lombaire

VARIATIONS DE LA DMO LOMBAIRE

Tam + Zol

Anastrozole + Zol

T score rachis lombaire

Tamoxifen

P < .0001

Anastrozole

Mois


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ETUDE SABRE

SABRE (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate)12-Month Analysis

Percentage change in BMD

p = 0.0001*

5

Lumbar spine

4

Total hip

p < 0.0001*

p = 0.0112*

3

Estimated % change in BMD from baseline to 12 months

2

p = 0.4918*

1

p = 0.3511*

0

-1

p < 0.0020*

-2

Treatment:

Anastrozolealone

Anastrozole+ placebo

Anastrozole+ risedronate

Anastrozole+ risedronate

Stratum:

Lower risk

Moderate risk

Higher risk

ASBMR 2007 - From Eastell R et al., Sheffield, United Kingdom, abstract S300, updated


Le denosumab

Y

Denosumab

CFU-M

OPG

RANKL

Y

RANK

Y

Ostéoclastes

multinucléés

Facteurs de croissance HormonesCytokines

Y

OPG

Ostéoclaste

mature

Ostéoblaste

OS

LE DENOSUMAB

Pre-fusion des

ostéoclastes

Adapted from Boyle WJ et al. Nature. 2003;423:337-42.


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EFFET DU DENOSUMAB

Ellis GK et al, JCO 2008


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RECHERCHE D’UNE CAUSE D’OSTEOPOROSE SECONDAIRE

  • 76% des femmes avec cancer du sein ont des facteurs de risque de perte osseuse autre que le traitement antihormonal ou la chimiothérapie

  • - carence en vitamine D (30ng/ml ou 75 nmol/l)

  • - hypercalciurie idiopathique

  • -hyperparathyroïdie à calcémie élevée ou normale

Camacho et al, JCO 2008


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FORTE PREVALENCE DE L’INSUFFISANCE EN VITAMINE D

Khan KJ, et al. Breast Cancer Res Treat 2010


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DUREE DU TRAITEMENT ET SURVEILLANCE

  • Si traitement: la durée du traitement est celle de l’exposition

  • DMO en fin de traitement sinon 18 à 24 mois après le début par IAs


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ANTI-AROMATASESCOMPLICATIONS ARTICULAIRES

  • Le vrai problème ...

  • 30 % des patientes dans les études mais variables suivant les études


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PREVALENCE DES FRACTURES DANS LES ESSAIS

 EFFET DE CLASSE


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CARACTERISTIQUES DES DOULEURS ARTICULAIRES

  • La moitié : aggravation de douleurs persistantes

  • Délai d’apparition 15 jours à 12 mois

  • Possibilité de disparition des symptômes à 6 mois pour 50% des cas, et à 18 mois pour 75% des cas.

  • Disparition à l’arrêt du traitement

  • En pratique :

    • Polyalgie ou « syndrome polyalgique »

    • Douleurs inflammatoires et raideur des mains: atteinte du tissu ténosynovial en IRM (Morales, JCO 2008)

    • Douleurs articulaires/périarticulaires mécaniques


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ANTI-AROMATASESCOMPLICATIONS ARTICULAIRES

  • « Ménopausal arthritis »

    • 58 % des femmes ménopausées depuis moins de 2 ans

    • 28 % au delàCroft, J Rheumatol 1993

  • A l’arrêt de WHI

    • 36 % des patientes (22 % placebo) Ockene et al, JAMA 2005


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ANTI-AROMATASESCOMPLICATIONS ARTICULAIRESQuel mécanisme ?

EFFET NOCISEPTIF DES ESTROGENES

  • Effet d’E2 sur les fibres opioïdes du SNC (récepteurs hormonaux) Flores et al, Neuroscience 2003

  • Aromatase présente dans les cellules de la corne postérieureEvrard et al, J Comp Neurol 2000


Karine briot rhumatologie h pital cochin paris

ANTI-AROMATASESCOMPLICATIONS ARTICULAIRESQuel mécanisme ?

ROLE DES IMMUNOMODULATEURS

DES ESTROGENES

  • Effet des estrogènes au cours de la PR, du lupus

  • Souris ARKO pour le gène de l’aromatase développent un syndrome de Sjögren. Shim GJ, PNAS 2004.


Karine briot rhumatologie h pital cochin paris

ANTI-AROMATASESCOMPLICATIONS ARTICULAIRESEn pratique

  • Rassurer

  • Antalgiques - AINS

  • Changer d’anti-aromatase ?

  • Patienter...


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INTERET DU SWITCH?

100

87.2

73.9

75

Proportion of patients (%)

50

39.7

27.4

25

21

20.1

17.3

15.9

14

12.7

0

Anastrozole

Letrozole

71.5% des femmes ont poursuivi leur traitement à 6 mois.

20% des femmes n’ont plus de douleurs musculosquelettiques

Briot et al. Breast Cancer Research and Treatment 2010 (in press)


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INTERET DU SWITCH?

Briot et al. Breast Cancer Research and Treatment 2010 (in press)


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CONCLUSION

  • Les traitements des cancers du sein et de la prostate peuvent provoquer une ostéoporose secondaire.

  • Lors de leur initiation la recherche de fracture prévalente, et la mesure de la densité osseuse sont utiles.

  • L ’indication des bisphosphonates dépend de l ’évaluation du risque individuel.


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