Syndrome coronaire aigu avec sus d calage de st sca st
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T raitement anti thrombotique dans la maladie coronaire. Syndrome coronaire aigu avec sus décalage de ST (SCA ST +). Jacques Machecourt, Service Cardiologie, CHU Grenoble. Cibles anti-thrombotiques dans les SCA. Facteur Tissulaire (III). Collagène. Prothrombine (II). TBX A 2. ADP.

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Presentation Transcript


Syndrome coronaire aigu avec sus d calage de st sca st

Traitement anti thrombotique dans la maladie coronaire

Syndrome coronaire aigu avec sus décalage de ST (SCA ST +)

Jacques Machecourt, Service Cardiologie, CHU Grenoble


Cibles anti thrombotiques dans les sca

Cibles anti-thrombotiques dans les SCA

Facteur Tissulaire (III)

Collagène

Prothrombine (II)

TBX A2

ADP

Facteur Xa

GP2b3a

Agrégation plaquettaire

Thrombine (IIa)

Fibrine

Fibrinogène

Thrombus


Cibles anti thrombotiques dans les sca1

Cibles anti-thrombotiques dans les SCA

Facteur Tissulaire (III)

Collagène

Ticlopidine

Clopidogrel

Prasugrel

Ticagrelor

Cangrelor

ASA

P2Y12

Prothrombine (II)

TBX A2

ADP

Facteur Xa

Abciximab

Tirofiban

Eptifibatide

GP2b3a

Anti GP2b3a

Agrégation plaquettaire

Thrombine (IIa)

Fibrine

Fibrinogène

Thrombus


Cibles anti thrombotiques dans les sca2

Cibles anti-thrombotiques dans les SCA

Facteur Tissulaire (III)

Collagène

Warfarine

Fluindione

Acénocoumarol

Ticlopidine

Clopidogrel

Prasugrel

Ticagrelor

Cangrelor

AVK

ASA

P2Y12

Prothrombine (II)

TBX A2

ADP

Héparine NF

HBPM

Fondaparinux

ATIII

I. indirects

Facteur Xa

Abciximab

Tirofiban

Eptifibatide

Apixaban

Rivaroxaban

Otamixaban

I. directs

GP2b3a

Anti GP2b3a

Bivalirudine

Argatroban

Dabigatran

Agrégation plaquettaire

Thrombine (IIa)

I. directs

Fibrine

Fibrinogène

Thrombus


Cibles anti thrombotiques dans les sca3

Cibles anti-thrombotiques dans les SCA

Facteur Tissulaire (III)

Collagène

Warfarine

Fluindione

Acénocoumarol

Ticlopidine

Clopidogrel

Prasugrel

Ticagrelor

Cangrelor

AVK

ASA

P2Y12

Prothrombine (II)

TBX A2

ADP

Héparine NF

HBPM

Fondaparinux

ATIII

I. indirects

Facteur Xa

Abciximab

Tirofiban

Eptifibatide

Apixaban

Rivaroxaban

Otamixaban

I. directs

GP2b3a

Anti GP2b3a

Bivalirudine

Argatroban

Dabigatran

Agrégation plaquettaire

Thrombine (IIa)

I. directs

Fibrine

Altéplase

Ténectéplase

Streptokinase

TLytiques

Fibrinogène

Thrombus


Profil biologique id al d un antithrombotique

Profil biologique idéal d’un antithrombotique

Hémorragie

Thrombose

++ Réactivité plaquettaire – –

Maree AO, Fitzgerald DJ. Circulation 2007;115:2196–207.


Saignements pronostic

Saignements & pronostic

EurHeart J 2003;24:1815-1823


Risque h morragique vs risque isch mique

Risque hémorragique vs. Risque ischémique

High respondeurs NormalLow Respondeurs

Platelet Aggregation and Its Association With Stent Thrombosis and Bleeding in Clopidogrel-Treated Patients, Sibbing J Am Coll Cardiol 2010


La reperfusion est la priorit absolue

La reperfusion est la priorité absolue

Circulation. 2004;109:1223-1225


Retard pci thrombolyse pourquoi moins de 2 heures

Retard PCI / Thrombolyse: Pourquoi moins de 2 heures ?

Pinto & al. Circulation. 2006;114:2019-2025


Syndrome coronaire aigu avec sus d calage de st sca st

Stratégies de reperfusion

  • Thrombolyse si

  • Risque myocardique élevé

  • Risque hémorragique faible


Syndrome coronaire aigu avec sus d calage de st sca st

Stratégies de reperfusion

Thrombolyse

  • Thrombolyse si

  • Risque myocardique élevé

  • Risque hémorragique faible


Ambiance pharmacologique thrombolyse

Ambiance pharmacologiqueThrombolyse


Sca st thrombolys

SCA ST+ Thrombolysé

  • Antiagrégants plaquettaires

    • AspirineI

    • Clopidogrel 300 mgI

    • Pas de place pour le prasugrel ni le ticagrelor

    • Pas de place pour les antiGP2b3a associés

  • Anti-thrombines

    • HNFI

    • EnoxaparineI

    • FondaparinuxIIb

    • Pas de place pour la bivalirudine

30 mg IVD + 1 mg/kg SC /12h si < 75 ans0 IVD + 0.75 mg/kg SC /12h si > 75 ans

2.5 mg IVD + 2.5 mg/scut


Clopidogrel thrombolyse

Clopidogrel & Thrombolyse

Clarity

N Engl J Med 2005;352


Clopidogrel et thrombolyse

Clopidogrel et Thrombolyse

New Engl J Med 2005;352:1179-89


Commit

COMMIT

Placebo + ASA:

2311 events (10.1%)

Clopidogrel + ASA:

2125 events (9.3%)

9% (SE3) relative risk

reduction (2P=0.002)

Event (%)

Days since randomisation (up to 28 days)


Anti thrombines thrombolyse

Anti-thrombines & Thrombolyse

  • HNF, Enoxaparine, fondaparinux, bivalirudine

    • HNF vs ENOXExtract-TIMI 25N Engl J Med 2006;354:1477-88J Am CollCardiol 2007;49:2256–63EurHeart J 2010;31:2097–21020 vs. 100% clopidogrel 100% thrombolytiquefibrinospécifique

    • HNF vs FONDA Oasis 6 JAMA 2006;295:1519-1530EurHeart J 2008;29:324–33150% clopidogrel 875 : thrombolytiquefibrinospécifique 4561 : thrombolytique non fibrinospécifique

    • HNF vs BIVAHERO2Circulation 1997;96:2118-200% clopidogrel 0% thrombolytiquefibrinospécifique


Enoxaparine

Enoxaparine

Death + Non-fatal MI

EurHeart J 2010;31:2097–2102


Fondaparinux

Fondaparinux

OASIS 6

EurHeart J 2008;29:324–331


Ambiance pharmacologique angioplastie premi re

Ambiance pharmacologiqueAngioplastie première


Sca st avec act i

SCA ST+ avec ACT I


Current

CURRENT

  • 25 086 patients avec SCA ST ou non ST+

  • Double bras factoriel

    • ASA 300 + 75 mg / jVS.300 mg + 300 mg / j (30 j)

    • Clopidogrel 300 + 75 mg /jVS.600 + 150 + 75 mg /j (7 j)

  • Critère de jugement principal : † + infarctus + AVC à 30 jours

  • Lancet 2010;376:1233-43

  • N Engl J Med 2010; 363:930-42


Current1

CURRENT

  • 17 263 patients avec SCA ST ou non ST+ et Angioplastie (69%)

  • Lancet 2010;376:1233-43

  • N Engl J Med 2010; 363:930-42


Conclusion dose doubl e de clopidogrel

Conclusion dose doublée de Clopidogrel

  • In the CURRENT–OASIS-7 (Clopidogrel Optimal

    Loading Dose Usage to Reduce Recurrent Events–Optimal Antiplatelet Strategy for Interventions trial), there was no increase in efficacy of double-dose versus standard-dose clopidogrel in the overall cohort. However, in patients undergoing PCI MACE was significantly reduced but bleeding was also increased

    with double-dose clopidogrel

  • In the HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction) trial), a 600-mg dose was an independent predictor of lower 30-day MACE

ACC/AHA Clopidogrel clinical Alert, Circulation. 2010;122:537-557


Syndrome coronaire aigu avec sus d calage de st sca st

Adapter la dose de Clopidogrel en fonction de résultats de tests biologiques de réponse plaquettaire aux AAP? ou en fonction d’une analyse génétique?


Syndrome coronaire aigu avec sus d calage de st sca st

« The evidence base is insufficient to recommend either routinegenetic or platelet function testing at the present time. There is no information that routine testing improves

outcome in large subgroups of patients.

In addition, the clinical course of the majority of patients treated with clopidogrel without either genetic testing or functional testing is excellent. »

ACC/AHA Clopidogrel clinical Alert, Circulation. 2010;122:537-557


Sca st avec act i1

SCA ST+ avec ACT I


Variabilit de r ponse plaquettaire clopidogrel et prasugrel

Variabilité de réponse plaquettaire clopidogrel et prasugrel

Brandt, Am Heat J 2007


Triton stemi analysis

TRITON – STEMI analysis

N = 3534 / 13608

CVdeath, non-fatal MI, stroke

CV death, non-fatal MI, or urgent TVR

Stentthrombosis

TIMI major bleeding

Lancet 2009; 373: 723–31


Triton stenting analysis

TRITON – Stenting analysis

Academic Research Consortium definite or probable stent thrombosis

for all patients receiving DES

« Intensive antiplatelet therapy with prasugrel resulted in fewer Stent thrombosis than with standard clopidogreI »

Lancet 2008; 371: 1353–63


Triton stemi analysis1

TRITON – STEMI analysis


Net clinical benefit bleeding risk subgroups

Net Clinical BenefitBleeding Risk Subgroups

TRITON TIMI-38

Post-hoc analysis

Risk (%)

+ 37

Yes

Prior Stroke / TIA

-16

No

Pint = 0.006

-1

>=75

Age

-16

Pint = 0.18

< 75

+3

< 60 kg

Wgt

Pint = 0.36

-14

>=60 kg

-13

OVERALL

0.5

1

2

Prasugrel Better

Clopidogrel Better

HR


B n fice risque

Bénéfice / Risque

0

R. ischémique X 0.49

R. hémorragiqueX 1.30

Aspirine

R. ischémique X 0.63

R. hémorragiqueX 2.60

Clopidogrel

R. ischémique X 0.81

R. hémorragiqueX 1.32

Prasugrel


Sca st avec act i2

SCA ST+ avec ACT I


Syndrome coronaire aigu avec sus d calage de st sca st

Nouvelle classe d’inhibiteurs du P2Y12

- n’est pas une thienopyridine

- CPTP (cyclo-Pentyl-Triazolo-Pyrimidine)

Actif par voie orale

Actif directement (pas de metabolisme)

Inhibiteur réversible du P2Y12

(degré d’inhibition corrélé au

taux plasmatique)

Activité biologique rapide (moins de 2 h)

Plus puissant que le clopidogrel.

TICAGRELOR


Plato study design

PLATO study design

NSTE-ACS (moderate-to-high risk) STEMI (if primary PCI)

Clopidogrel-treated or -naive;

randomised within 24 hours of index event

(N=18,624)

Clopidogrel

If pre-treated, no additional loading dose;

if naive, standard 300 mg loading dose,

then 75 mg qd maintenance;

(additional 300 mg allowed pre PCI)

Ticagrelor

180 mg loading dose, then

90 mg bid maintenance;

(additional 90 mg pre-PCI)

6–12-month exposure

Primary endpoint: CV death + MI + Stroke

Primary safety endpint: Total major bleeding


Plato r sultats

PLATO : Résultats


Plato r sultats1

PLATO : Résultats


Mortalit idm avc

Mortalité + IDM + AVC

RR 0.80

P<0.001

RR 0.81

P<0.001

RR 0.84

P<0.001

N Engl J Med 2009;361:1108-1110


Saignements majeurs major non cabg related timi bleedings

Saignements majeurs(Major non CABG-related TIMI bleedings)

RR 1.38

P<0.001

RR 1.45

P<0.001

RR 1.25

P=0.03

N Engl J Med 2009;361:1108-1110


Cure vs triton vs plato b n fice risque

CURE vs. TRITON vs. PLATO. Bénéfice / Risque

0

R. ischémique X 0.49

R. hémorragiqueX 1.30

Aspirine

R. ischémique X 0.63

R. hémorragiqueX 2.60

Clopidogrel

R. ischémique X 0.80

R. hémorragiqueX 1.27

R. ischémique X 0.81

R. hémorragiqueX 1.32

?

Ticagrelor

Prasugrel


Sca st avec act

SCA ST+ avec ACT


Sca st avec act1

SCA ST+ avec ACT


Horizon ami

Horizon AMI

Stone GW, N Engl J Med 2008;358:2218-30


Real world us data the premier database

Real-world US data: the PREMIER database

  • Enorme base de données (1/6 des patients hospitalisés en cardiologie!), avec suivi des patients…

  • De laquelle a été extraite 452,044 patients avec angioplastie (249 centres, 2004-2008)

  • Patients stratifiés en 4 groupes (BIV, BIV+GPI, HEP, and HEP+GPI).

  • Techniques d’ajustement multiples (analyses multivariées, propensity scores) pour assurer la comparabilité des groupes (données de bases et données évolutives)

Data: Bajaj et al. TCT 2010


Syndrome coronaire aigu avec sus d calage de st sca st

Unadjusted Hierarchial Model

0.50 (0.48, 0.52)

Propensity Matched within Hospital

0.71 (0.67, 0.75)

0.25

0.50

1.00

2.00

Odds Ratio

<<<Less Likely Bleed

More Likely Bleed>>>

Odds of Bleeding Associated with Bivalirudin


Syndrome coronaire aigu avec sus d calage de st sca st

Comparative Effectiveness of Bivalirudin by Bleeding Risk—Matched

High‡31%

Low*15%

LowIntermediateHigh

P<0.0001

Intermediate†54%

High

P<0.0001

Intermediate

P=0.12

BV

No BV

BV

No BV

BV

No BV

Low

N=193,002


Enoxaparine1

Enoxaparine


Enoxaparine2

Enoxaparine

Death – Re ACS – Urgent Revasc

death or complication of myocardialinfarction

anydeath

death or resuscitatedcardiacdeath


Syndrome coronaire aigu avec sus d calage de st sca st

RE-DEEM

Dabigatran

Inhibiteur Facteur IIa

APPRAISE 2

Apixaban

Inhibiteur Facteur Xa

ATLAS 2

Rivaroxaban

Inhibiteur Facteur Xa

NOAC et SCA


Atlas 2

ATLAS 2

  • Inclusion :

  • SCA ST +, SCA ST-, angor instable < 7 jours

  • Sous aspirine ou aspirine + inhibiteur P2Y12

  • Si < 55 ans : diabète ou ATCD d'IdM

  • Rivaroxaban débuté en moyenne 4.6 jours après ACS. ( En moyenne pour 13 mois)

  • Deux posologies testées (2.5mg x 2/ jour et 5mg x 2 / jour)

  • Exclusion :

  • Plaquettes < 90G/L, Hb < 10g/dL, insuff rénale sévère, hémorragie dig < 12 mois, ATCD d'hémorragie cérébrale, ATCD d'AVC/AIT chez les patients sous bi antiagrégation

  • = 15 526 patients


Atlas 2 rivaroxaban phase 3

ATLAS 2 (rivaroxaban, phase 3)

  • Critère d'efficacité :

  • Critère composite : décès d'origine cardiovasculaire, infarctus myocardique, AVC ischémique ou hémorragique.

  • Critère de sécurité :

  • Hémorragie majeure (TIMI) sans rapport avec des pontages coronaires.


Atlas 2 rivaroxaban

ATLAS 2 (rivaroxaban)

Neng j med, jan 6, 2012


Atlas 2 rivaroxaban phase 31

ATLAS 2 (rivaroxaban, phase 3)

  • Augmentation significative du nombre d'hémorragies majeures (TIMI)

  • RR = 3,96 p < 0,001

  • Augmentation significative du nombre d'hémorragies intracraniennes

  • (0,6% vs. 0,2%, p= 0,009)

  • Mais absence de différence significative du nombre d'hémorragies fatales

  • Entre les 2 doses de rivaroxaban :

  • Pas de différence de taux d'hémorragies majeures

  • Significativement moins d'hémorragies mineures et fatales dans le groupe 2,5mg x2


Syndrome coronaire aigu avec sus d calage de st sca st

APPRAISE 2

Apixaban

Critère d'efficacité :

Absence de réduction des évènements ischémiques

Critère de sécurité :

Augmentation significative du taux d'hémorragies majeures (TIMI)

RR = 2,59 p = 0,001

Arrêt prématuré

de l'étude

ATLAS 2

Rivaroxaban

Critère d'efficacité :

Réduction significative du taux d'évènements ischémiques (RR = 0,84, p = 0,008)

Critère de sécurité :

Augmentation significative du taux d'hémorragies majeures (TIMI)

RR = 3,96 p < 0,001

RE-DEEM

Dabigatran

Critère d'efficacité :

D dimères significativement diminués dans les groupes traités

Pas de réduction significative des évènements hémorragiques

Critère de sécurité :

Augmentation dose dépendante du taux d'hémorragie majeure, ou mineure cliniquement significative (ISTH)


Noac et sca conclusions 2012

NOAC et SCA, conclusions (2012)

  • Rivaroxaban :

    • diminution significative des événements ischémiques (8.9% vs. 10.7%)

    • Diminution de la mortalité totale : 2.9% vs 3.7% RR 0,68 p = 0.02 (2,5mg)

    • sur-risque hémorragique (2,1% vs 0,6%)

  • Apixaban :

    • Augmentation significative des événements hémorragiques x 2,6 (p = 0.001=)

    • Absence de diminution des évènements ischémiques

  • Dabigatran :

    • Augmentation dose dépendante des évènements hémorragiques

    • Absence de diminution significative des évènements ischémiques


  • Traitement anti thrombotique et sca st r sum

    Traitement anti thrombotique et SCA ST +Résumé

    • 1. Indication de reperfusion jusqu’à 12 heures

    • 2. Si ACT réalisable dans les 90-120 min

      • Aspirine250 mg

      • Inhibiteur P2Y12

        • Clopidogrel600 mg

        • Prasugrel60 mg

        • Ticagrelor180 mg

      • Anti-thrombine

        • HNF 100 UI/Kg bolus (60 si GP2b3a) + IVL

        • Bivalirudine0.75 mg/kg bolus +1.75 mg/kg/h

      • RéoproPer-procédure si thrombus+++


    Traitement anti thrombotique et sca st r sum1

    Traitement anti thrombotique et SCA ST +Résumé

    • 3. Si ATC non réalisable < 120 minutes

      • Aspirine 250 mg

      • Clopidogrel300 mg

      • Anti-thrombine

        • HNF

        • Enoxaparine30 mg IVD + 1 mg/kg SC /12h si < 75 ans0 IVD + 0.75 mg/kg SC /12h si > 75 ans

        • Arixtra2.5 mg IV puis 2.5 mg/j cut

      • Thrombolytiquefibrinospécifique

      • Angioplastie de sauvetage si nécessaire

      • Angioplastie élective entre 3 et 24 heures


    Traitement anti thrombotique et sca st r sum2

    Traitement anti thrombotique et SCA ST +Résumé

    • 4. Si pas de procédure de reperfusion

      • Aspirine250 mg

      • Clopidogrel 75 mg

      • Fondaparinux 2.5 mg bolus IVD + 2.5 mg/j SC

      • HNF ou HBPM


    Traitement anti thrombotique et sca st r sum3

    Traitement anti thrombotique et SCA ST +Résumé

    • 4. Si pas de procédure de reperfusion

      • Aspirine250 mg

      • Clopidogrel 75 mg

      • Fondaparinux 2.5 mg bolus IVD + 2.5 mg/j SC


    Traitement anti thrombotique et sca st r sum4

    Traitement anti thrombotique et SCA ST +Résumé

    • 4. Si pas de procédure de reperfusion

      • Aspirine250 mg

      • Clopidogrel 75 mg

      • Fondaparinux 2.5 mg bolus IVD + 2.5 mg/j SC


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