Société Médicale de Pau et du Béarn Jeudi 21 octobre 2010 Soirée Biologique Présentée par Sylvain DALBOS , médecin biol

1. HYPERFERRITINEMIES ET HEMOCHROMATOSE :démarche diagnostique Société Médicale de Pau et du Béarn Jeudi 21 octobre 2010 Soirée Biologique Présentée par Sylvain DALBOS,médecin biologiste Laboratoires de Biologie Médicale Labopyrenees: Palais des Pyrénées – Clinique Marzet – Lescar Eugénie

2. HYPERFERRITINEMIES ET HEMOCHROMATOSE : démarche diagnostique SOMMAIRE 1 –Définition de l'hyperferritinémie 2 – Bilan biologique initial d'orientation étiologique 3 - Etiologies 4 - Conclusion Laboratoires de Biologie Médicale Labopyrenees: Palais des Pyrénées – Clinique Marzet – Lescar Eugénie

3. 1- Définition de l'hyperferritinémie - ferritine sérique H >300 µg/l, F >200 µg/l Remarque : ferritine érythrocytaire : rechercher carence martiale quand sd inflammatoire car non influencée par l’inflammation. • protéine de la phase aigue de l’inflammation (production augmentée en cas d’activation macrophagique) • molécule intra-cellulaire de stockage du fer • éliminer artéfact : hémolyse, sérum tardif

4. 2 – Bilan biologique initial d'orientation étiologique 1- transaminases 2- CRP 3- coefficient de saturation de la transferrine (= sidérophiline) 4-Remarque : le fer sérique est utile pour dépistage d’un déficit en fer mais pas d’indication pour apprécier le stock réel en fer de l’organisme et le suivi de l’efficacité d’un traitement martial.

5. 3 – Etiologies des hyperferritinémies 3 grands groupes : 1- CRP élevée : syndrome inflammatoire ferritine < 1000 µg/l,fer sérique bas, VS élevée, ELP 2- transaminases élevées : lyses cellulaires • ALAT= cytolyse hépatique = hépatite aigue ou chronique • ASAT= cytolyse musculaire = rhabdomyolyse, IDM.

6. 3 – Etiologies des hyperferritinémies 3- transaminases et CRP normales ou subnormales : => CsTf >45% = surcharge en fer = hémochromatose • hémochromatose primitive ou héréditaire = • la plus fréquente est le type HH1 = mutation du gène HFE = mutations C282 Y +++, H63D, S65C. • seule l’homozygotie C282Y est symptomatique (hémochromatose “maladie” avec surcharge en fer) Remarque : la ferritine peut être normale au début de la maladie. • “hémochromatoses “ secondaires” : • transfusions • cirrhose hépatique, • alcoolisme chronique (CsTf<45% au début) • dysérythropoïèse : anémie mégaloblastique type Biermer, SMD (dont ARSIA), thalassémie. • hémolyse • saturnisme

7. 3 – Etiologies des hyperferritinémies • CsTf normal ou peu élevé • syndrome d’hépatosidérose dysmétabolique = rechercher surpoids, HTA, DID, dyslipidémie, hyperuricémie • causes rares : • maladie de Gaucher • acéruloplasminémie héréditaire • hyperthyroïdie • tumeurs malignes • LMNH, LMMC • SAM

8. 4 - Conclusion • ne pas évoquer trop rapidement une hémochromatose devant une hyperferritinémie (proposer la prescription de la recherche de mutation à la fin du bilan étiologique, car significatif pour les patients...) • après avoir recontrôlé pour éliminer un artéfact, => examen clinique et bilan biologique initial : transaminases, CRP, coefficient de saturation de la transferrine.

9. HEMOCHROMATOSE HEREDITAIRE OU PRIMITIVE SOMMAIRE 1 -Définition 2 - Etiologie 3 - Epidémiologie 4 - Démarche diagnostique 5 - Diagnostic différentiel 6 - Dépistage et conseil génétique 7 - Classification clinico-biologique et traitement (recommandations HAS 2005)‏ 8 – Suivi du patient 9 - Conclusion

10. 1- DEFINITION • maladie liée à une surcharge en fer On distingue : • hémochromatose primitive = héréditaire = anomalie génétique autosomique récessive du métabolisme du fer = accumulation hépatocytaire et tissus parenchymateux. • hémochromatoses secondaires : - apport excessif en fer : transfusions - anomalies du métabolisme : • affection métabolique : hépatosidérose dysmétabolique • affection hématologique • affections hépatiques

11. 2 – ETIOLOGIE DES HEMOCHROMATOSES HEREDITAIRES • dominées par la mutation du gène HFE = hémochromatose type I (HH1) = 90% des cas en Europe du Nord Ouest. • gène responsable de l’hémochromatose localisé dès 1975 sur le bras court du chromosome 6. • identification du gène HFE 1 en 1996 • 3 types de mutations du gène HFE1 décrites à ce jour : • C282 Y • H63D • S65C • mosaïques possibles mais pas d’expression clinique (C282Y/H63D, H63D/S65C,...)‏

12. 2 – ETIOLOGIE DES HEMOCHROMATOSES HEREDITAIRES • depuis 1996, découverte d’autres gènes intervenant dans le métabolisme du fer => plusieurs hémochromatoses héréditaires (HH) responsables d’un même phénotype clinico-biologique : • HH2 : juvéniles (2A et 2B)‏ • HH3 : classique (adulte)‏ • HH4 = syndrome ferroportine

13. 2 – ETIOLOGIE DES HEMOCHROMATOSES HEREDITAIRES

14. 3- EPIDEMIOLOGIE • prévalence des homozygotes C282Y = 0,2 à 0,8 % de la population générale (HAS 2005)‏ • 1% des sujets homozygotes C282Y évoluent jusqu’au stade 4 (CS-Tf ↑ ferritinémie ↑ clinique engageant le pronostic vital) (HAS 2005)‏ • prévalence des hétérozygotes C282 Y = jusqu’à 20% en Europe du Nord (16% en Bretagne)‏

15. 4 – DEMARCHE DIAGNOSTIQUE :quand y penser, comment la diagnostiquer • 3 modes de découverte : • tableau clinique évocateur = rare, pas avant 30 ans chez l’homme (forme HH1)‏ • ferritinémie augmentée > 200 µg/l chez la femme et >300 µg/l chez l’homme ou CS-Tf >45% • dépistage génétique (information d’un probant homozygote C282Y)

16. 4 – DEMARCHE DIAGNOSTIQUE :quand y penser, comment la diagnostiquer

17. 4 – DEMARCHE DIAGNOSTIQUE :a) tableaux cliniques • dermatologique : mélanodermie (coloration brun grisâtre de la peau)‏ • hépato-gastroentérologique : cirrhose, hépatocarcinome (1/3 des cas), insuffisance pancréatique? • endocrinologique : DID, hypogonadisme, retard de croissance (insuffisance hypophysaire)‏ • rhumatologique : arthropathies chondrales et sous chondrales (2e et 3e articulations MTCP), ostéoporose • cardiologique : insuffisance cardiaque (cardiomyopathies hypertrophiques)‏

18. 4 – DEMARCHE DIAGNOSTIQUE : b) diagnostic biologique • CS-Tf = coefficient de saturation de la transferrine • sidérophylline = transferrine = rôle dans le métabolisme du fer (transport)‏ • ferritinémie (sérique) = rôle dans le métabolisme du fer • causes des hyperferritinémies sans surcharge en fer : • inflammatoires (mauvaise utilisation du fer)‏ • cytolytiques (cancers, hépatopathies, hémolyses, rhabdomyolyses)‏ • alcoolisme chronique, cirrhose • hyperthyroïdie

19. 4 – DEMARCHE DIAGNOSTIQUE : c) examens paracliniques • évaluer la surcharge hépatique en fer • préciser sa nature : hépatocytaire, macrophagique • IRM = technique de référence en 2008

20. 4 – DEMARCHE DIAGNOSTIQUE : c) examens paracliniques IRM hépatique

21. 4 – DEMARCHE DIAGNOSTIQUE : c) examens paracliniques

23. 5 – DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL :autres causes d’hyperferritinémie =>autres hyperferritinémie avec surcharge en fer • transfusions répétées • hémolyse • hépatopathies • acéruléoplasmine • atransferrinémie • hépatosidérose dysmétabolique (CS-Tf N ou légèrement augmenté, surcharge hépatique modérée, index <2)‏ Attention, le laboratoire doit éliminer des artefacts techniques : hémolyse? délai?sérothèque?

24. 6 – DEPISTAGE ET CONSEIL GENETIQUE (recommandations HAS 2005)‏ • à l’initiative du malade homozygote C282Y • après information par les médecins (par qui?)‏ • accompagner sytématiquement le test génétique (recherche mutation C282Y) du CS-Tf et de la ferritinémie => DEPISTAGE GENETIQUE ET BIOLOGIQUE (intérêt pour la stadification)‏

25. 6 – DEPISTAGE ET CONSEIL GENETIQUE (recommandations HAS 2005)‏

26. 6 – DEPISTAGE ET CONSEIL GENETIQUE (recommandations HAS 2005)‏

27. 6 – DEPISTAGE ET CONSEIL GENETIQUE (recommandations HAS 2005)‏

28. 6 – DEPISTAGE ET CONSEIL GENETIQUE (recommandations HAS 2005)‏ • à qui proposer le dépistage? : apparentés 1er degré 1- tous les membres de la fratrie du probant (= premier sujet diagnostiqué pour la maladie dans une famille)‏ 2- enfants majeurs et parents du probant(?)‏ 3- père du probant : test génétique ssi anomalie CS-Tf et/ou ferritinémie 4- mère du probant : pas de test génétique si ménopause ou pas de désir de grossesse (effectuer seulement CS-Tf et ferritinémie)‏

29. 6 – DEPISTAGE ET CONSEIL GENETIQUE (recommandations HAS 2005)‏ • pour les apparentés au 2nd degré (oncles, tantes, cousins) : selon arbre généalogique • pour les enfants mineurs du probant : jugé non nécessaire par la réglementation (attendre majorité)‏ • chez le sujet hétérozygote C282Y, aucun suivi n’est nécessaire SAUF si CS-Tf et/ou ferritinémie augmentés • conduite à tenir pour les autres mutations?

30. 7 – CLASSIFICATION CLINICO-BIOLOGIQUE ET TRAITEMENT (recommandations HAS 2005)

31. 7 –CLASSIFICATION CLINICO-BIOLOGIQUE ET TRAITEMENT (recommandations HAS 2005) TRAITEMENT • objectif = prévenir les complications+++ • saignées = référence • chélateurs du fer ( DESFERAL°) ssi saignées contre-indiquées • prise en charge à domicile

32. 8 – SUIVI DU PATIENT (recommandations HAS 2005)‏ • objectif = détecter les complications • examens clinique et paracliniques • bilan biologique : • glycémie • transaminases • CS-Tf • ferritinémie • testostéronémie

33. 9 – CONCLUSION • ne jamais négliger une ferritinémie augmentée • recontrôler sur un nouveau prélèvement (éviter les artéfacts)‏ • éliminer une hyperferritinémie sans surcharge en fer = CS-Tf +++, hémogramme, réticulocytes, VS/CRP, bilan hépatique, ELP, TSH. • rechercher les symptomes de l’hémochromatose évoluée