1 / 33

Κυριακή Μποκή Λεμεσός 2 1 -10-2017

Tofacitinib Νέα θεραπευτική προσέγγιση στη Ρευματοειδή Αρθρίτιδα με στόχο το ενδοκυττάριο μονοπάτι JAK / STAT. Κυριακή Μποκή Λεμεσός 2 1 -10-2017. Συνθετικά DMARDs (s). Βιολογικά DMARDs (b). Παθογένεια ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Choy EH et al. Nat Rev Rheumatol 2013.

shannonb
Download Presentation

Κυριακή Μποκή Λεμεσός 2 1 -10-2017

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. TofacitinibΝέα θεραπευτική προσέγγιση στη Ρευματοειδή Αρθρίτιδα με στόχο το ενδοκυττάριο μονοπάτι JAK/STAT Κυριακή Μποκή Λεμεσός 21-10-2017

  2. Συνθετικά DMARDs (s) Βιολογικά DMARDs (b)

  3. Παθογένεια ρευματοειδούς αρθρίτιδας Choy EH et al. Nat Rev Rheumatol 2013

  4. Βιολογικοί παράγοντες και εξωκυττάριοι στόχοι van Vollenhoven RF et al. Nat Rev Rheumatol 2009

  5. Μεταγωγή σήματος: Από εξωκυττάρια σε ενδοκυττάρια Περιβαλλοντικό ερέθισμα: αυξητικός παράγοντας, ορμόνη, κυτταροκίνη Υποδοχέας 1. Λήψη Πρωτεΐνες μεταβιβαστές και δεύτεροι αγγελιαφόροι Κυτταρόπλασμα 2. Μεταγωγή Ενδοκυττάριο μήνυμα Ενεργοποίηση κυτταρικών αποκρίσεων 3. Απόκριση Πυρήνας Αλλαγές στην έκφραση γονιδίων Ανοσολογική απόκριση Έκκριση φλεγμονωδών μεσολαβητών Mavers M, et al. Curr Rheum Rep 2009

  6. Μικρά μόρια στοχεύουν ενδοκυττάρια μονοπάτια Οι JAK κινάσες είναι σημαντικές για την ενδοκυττάρια μετάδοση σήματος Choy EH et al. Nat Rev Rheumatol 2013

  7. Κινάσες της οικογένειας Janus (JAKs) • Μία υποομάδα των ανεξάρτητων από υποδοχείς πρωτεϊνικών κινασών τυροσίνης • JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2 • Χαρακτηρίζονται από δύο γειτονικά τμήματα κινάσης (JH1 και JH2) • Εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη, την επιβίωση, την εξέλιξη και τη διαφοροποίηση των κυττάρων • Απαραίτητες για τα κύτταρα του ανοσοποιητικού και αιμοποιητικού συστήματος Ghoreschi K, et al. Immunol Rev 2009 Wilks AF. Proc Natl Acad Sci USA 1989 Thomas SJ, et al. Br J Cancer 2015

  8. Τα μονοπάτια μετάδοσης του σήματος JAΚ/STAT Παράδειγμα κυτταροκινών που σηματοδοτούν μέσω συνδυασμών JAK/STAT

  9. Η δέσμευση των υποδοχέων κυτταροκίνηςενεργοποιεί τα μονοπάτια σηματοδότησης JAK • Ταχεία μετάδοσης σήματος από τη μεμβράνη στον πυρήνα: • Οι κυτταροκίνες δεσμεύουν τους διαμεμβρανικούς υποδοχείς που συνδέονται με τις JAK • Η σύνδεση ενεργοποιεί τις JAK • Οι JAK φωσφορυλιώνουν τους υποδοχείς • Οι STAT δεσμεύονται στους υποδοχείς • Οι JAK φωσφορυλιώνουν τις STAT • Οι STAT μεταφέρονται στον πυρήνα • Οι STAT δεσμεύουν DNA και ενεργοποιούν τη μεταγραφή για την παραγωγή πρωτεϊνών που μεσολαβούν στις ανοσολογικές αποκρίσεις/ φλεγμονή Μεταγραφή γονιδίων Οι JAK ενεργοποιούν τις STAT, οι οποίες στη συνέχεια ενεργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες 9 JAK: κινάση Janus κινάση, Ρ: φωσφορικό άλας STAT: μεταγωγέας σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής. Shuai K et al. Nat Rev Immunol 2003 9

  10. Tofacitinib: μηχανισμός δράσης Tofacitinib blocks the JAK signalling pathway at the point of JAK phosphorylation Hodge JA et al. Clin Exp Rheumatol 2016

  11. Υπάρχει χώρος για έναν καινούργιο θεραπευτικό παράγοντα στη ρευματοειδή αρθρίτιδα?

  12. Επιβίωση βιολογικών Comparable between agents efficacy-related drug survival but lower of infliximab due to toxicity Efficacy-related drug survival Toxicity-related drug survival A B Flouri I et al. Semin Arthritis Rheum 2014

  13. Tofacitinib JAK1/3 Αναστολέας: Κλινικές Μελέτες στη ΡΑ

  14. Tofacitinib: Αποτελεσματικότητα ACR50 Phase 3 DMARD-IR or Biologic-IR MTX-naive ** Responder rate (%) Μονοθεραπεία *** N = 186 371 120 241 Start (6M) Solo (3M) TOF vs MTX (10-20mg/w) διάρκεια μελέτης 24 μήνες TOF vs placebo διάρκεια μελέτης 6 μήνες Lee EB et al. NEJM 2014 Fleischman R et al. NEJM 2012

  15. Tofacitinib: Αποτελεσματικότητα ACR50 Phase 3 Tofacitinib 5 mg BID Tofacitinib 5 mg BID mono Placebo + MTX Placebo Adalimumab DMARD-IR Anti-TNF-IR TOF + MTX Responder rate (%) *** *** *** *** N = 154 309 157 311 106 196 131 132 199 Standard (3M) ORAL Scan (3M) Sync (3M) Step (3M) TOF+MTX vs placebo διάρκεια μελέτης 6 μήνες TOF+MTX vs MTX διάρκεια μελέτης 12 μήνες TOF+MTX vs placebo διάρκεια μελέτης 24 μήνες TOF+MTX vs ADA+MTX vs MTX διάρκεια μελέτης 12 μήνες *p≤0.05; **p<0.001; ***p<0.0001 vs placebo van derHeijde et al. Arth Rheum 2013 Kremer et al. Ann Intern Med 2013 van Vollenhoven et al. N Engl J Med 2012 Burmester et al. Lancet 2013

  16. Tofacitinib: Αναστολή ακτινολογικών βλαβών ORAL-scan MTX-IR BID, twice daily; LS, least-squares; mTSS, modified Total Sharp score; MTX, methotrexate. *p≤0.05; **p<0.01 vs. placebo. mTSSΔ≤0.5 Erosion score Δ≤0.5 * ** ** Patients (%), ±SE Placebo + MTX Tofacitinib 5 mg BID + MTX Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς με tofacitinib + MTX δεν είχαν ακτινολογική εξέλιξη συγκριτικά με placebo + MTX Van der Heijde D et al. Arthritis Rheum 2013

  17. A 1-year, randomized, double-blind, triple-dummy, active-controlled, global noninferiority phase 3b/4 study ORAL Strategy: Study Design MTX-IR Moderate to Severe RAPatientsN=1152 Tofacitinib 5 mg bid (n=384) ACR50=50% improvement in American College of Rheumatology response criteria; ADA=adalimumab; bid=twice daily; HZ=herpes zoster; IR=inadequate responder; q2w=every other week; RA=rheumatoid arthritis. aA total of 1152 patients were randomized, of which 6 patients (2 from each treatment arm) were not treated.. Screening Randomizationa 1:1:1 Adalimumab 40 mg q2w + MTX (n=386) Tofacitinib 5 mg bid + MTX (n=376) Month 6 (primary endpoint) Day -42 Day 1 Month 12 • Patient Population • Moderate to severe RA • MTX-IR Primary Endpoint • ACR50 at month 6 Comparisons (Noninferiority) • Tofacitinib 5 mg bid + MTX vs ADA 40 mg q2w + MTX • Tofacitinib 5 mg bid vs ADA 40 mg q2w + MTX • Tofacitinib 5 mg bid vs tofacitinib 5 mg bid + MTX HZ Vaccine • Eligible RA patients aged ≥50 years who were willing to volunteer received live HZ vaccine 4 weeks prior to randomization Fleischman R et al. Lancet 2017

  18. aNonresponder imputation (NRI). bACR20 and ACR70 were secondary endpoints. cACR50 was the primary endpoint at 6 months. ORAL Strategy: ACR Response Rate at Month 6 ACR20b ACR50c ACR70b Fleischmann R et al. Lancet 2017

  19. 0 Reporting of Non-inferiority Trials Superior The lower bound of CI is greater than 0 A NI=noninferiority. Noninferior The lower bound of CI is greater than  B Inconclusive The lower bound of CI is less than  C D Inferior The upper bound of CI is less than 0 (NI margin) 0 Favor test drug Favor control drug Treatment difference (CI) Piaggio G et al. JAMA. 2006;295:1152-1160

  20. ORAL Strategy Primary Analyses: Differences in ACR50 Response Rate at Month 6 Fleischmann R et al. Lancet 2017

  21. ph I–III and LTE studies • Σταθερή επίπτωση AE στο χρόνο • Επίπτωση TB παρόμοια με βιολογικούς • Επίπτωση διατρήσεων ΓΕΣ: 0,11/100 py • TCZ 0.3/100py • TNFi 0.1/100py Επίπτωση/100 p-y Cohen SB et al. Ann Rheum Dis. 2017

  22. Tofacitinib: Σοβαρές λοιμώξεις Pneumonia HZ UTI Cellulitis “All tofacitinib” group Insert Image Cohen SΒ et al. Ann Rheum Dis. 2017

  23. Παράγοντες κινδύνου για σοβαρές λοιμώξεις(multivariable Cox regression models, ph I–III and LTE studies) Cohen SΒ et al. Ann Rheum Dis. 2017

  24. Tofacitinib: Σοβαρές λοιμώξεις Strand V et al. Arthr Res Ther 2015

  25. Curtis JR et al. Ann Rheum Dis. 2016

  26. Tofacitinib: Ερπητικές λοιμώξεις • Παράγοντες κινδύνου επίπτωση HZ: • Tofacitinib+DMARDs, • γεωγραφική περιοχή (Ιαπωνία & Κορέα) • καιχρήση κορτικοστεροειδών Incidence Rate of HZ (Nonserious and Serious) With Tofacitinib Monotherapy or Combination ± GCs, in the 6 Phase 3 Studies Cohen SB et al. Ann Rheum Dis. 2017 Winthrop K, et al. Arthritis Rheumatol. 2017

  27. Meta-analysis: Risks of overall malignancies related to tofacitinib and bDMARDS in RA (RCTs and LTE) Predictive intervalplot of overall malignancies (RCT) Meta-analysis of LTE • No significant differences in risks for malignancies exist between nb-DMARDs and tofacitinib or b-DMARDs. • Generalizability of the differences in the rate of specific malignancies encountered in LTEs requires continuous pharmacovigilance of real-world patients. Maneiro JR, et al. Semin Arthritis Rheum. 2017 Oct;47(2):149-156

  28. Vieira MC, et al. Clin Ther. 2016

  29. Tofacitinib 5mg BID has efficacy and rates of AEs comparable with currently available bDMARDs during a 24 wk period in patients with RA who are TNF-IR Vieira MC, et al. Clin Ther. 2016

  30. CORRONA: Incidence rates of safety events per 100 PY, by Treatment(Study period 06NOV12-29FEB16) Kavanaugh A, et al. Arthritis Rheumatol. 2016

  31. CORRONA: Incidence rates of safety events per 100 PY, by Treatment(Study period 06NOV12-29FEB16) Kavanaugh A, et al. Arthritis Rheumatol. 2016

  32. Συμπεράσματα • To Tofacitinib αποτελεί ένα νέο από του στόματος, μικρό μόριο, με διαφορετικό τρόπο δράσης, σε δόση 5mgΧ2/ημ • Μακροχρόνια δεδομένα αποτελεσματικότητας από μεγάλο αριθμό ασθενών δείχνουν: • - Aποτελεσματικότητα σε ένα σημαντικό αριθμό ασθενών • - Aναστολή ακτινολογικών βλαβών • Από πλευράς ασφάλειας: • - παρόμοιος κίνδυνος σοβαρών λοιμώξεων με bDMARDs • - ↑ κινδύνου για έρπητα ζωστήρα • - ↑ LDL (αλλά και HDL), χωρίς ↑ καρδιαγγειακού κινδύνου • - ↑ ALT και ↓ WBC σε μικρό αριθμό ασθενών (<5%) • - ↑ κρεατινίνης

  33. Συστάσεις EULAR για τη θεραπεία ΡΑ: 2016

More Related