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外科治疗在晚期肾癌治疗中的地位 - - 靶向药物带来的新思考

外科治疗在晚期肾癌治疗中的地位 - - 靶向药物带来的新思考. 中山大学肿瘤医院泌尿外科 周芳坚. 简介. 1 、 20%—30% 新发现肾癌为 m RCC （ metastasis RCC ）； 2 、其余 RCC 患者， 20%-40% 手术后会发生远处转移或局部复发； 3 、 mRCC 不治疗， 5-yr 生存率 0-10% ，总生存时间 7-12 mos 。. 背景. 1 、外科手术在肾癌（早中期）治疗中的决定性地位； 2 、单独免疫治疗或联合化疗（ 5-Fu+α 干扰素）疗效相当有限（ response rate 6-15% ）；

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外科治疗在晚期肾癌治疗中的地位 - - 靶向药物带来的新思考

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Presentation Transcript

  1. 外科治疗在晚期肾癌治疗中的地位--靶向药物带来的新思考外科治疗在晚期肾癌治疗中的地位--靶向药物带来的新思考 中山大学肿瘤医院泌尿外科 周芳坚

  2. 简介 • 1、20%—30%新发现肾癌为 m RCC（metastasis RCC）； • 2、其余RCC患者，20%-40%手术后会发生远处转移或局部复发； • 3、mRCC不治疗，5-yr 生存率0-10%，总生存时间7-12 mos。

  3. 背景 1、外科手术在肾癌（早中期）治疗中的决定性地位； 2、单独免疫治疗或联合化疗（5-Fu+α干扰素）疗效相当有限（response rate 6-15%）； 3、mRCC患者的外科治疗策略一直存争议：原发性转移灶切除？姑息性治疗？

  4. 背景 • 分子靶向药物出现改善了mRCC的预后： PFS延长 • 带来的困惑： 外科治疗和靶向治疗 （TGT ）策略组合？地位？

  5. 分子靶向治疗的药物 （TGT） • Sorafenib (Nexavar，拜耳医药)，口服TKI抑制剂多靶点（VEGFR，PDGFR，C-KIT），NCCN、EUA推荐mRCC适应症，400mg bidpo； • Sunitinib (Sutent，辉瑞公司) 口服蛋白激酸抑制剂(VEGFR，PDGFR) 50mg/d 4wt followed by 2 wk off) NCCA 、EUA推荐一线治疗； • Temsirolimus (Torisel，惠氏医药)，哺乳类 mTOR 激酶抑制剂，作为一线治疗的3期临床试验证实，OS 10.9 mos 首次证实一线治疗可延长预后差mRCC 患者总的 OS ，已在美国上市。

  6. 分子靶向治疗的药物 贝伐单抗（Bevacizumab, Avastin,罗氏）重组人抗VEGF单抗 • Phase Ⅲ 随机临床试验， IFN-α（900 万IU, 3 time/w × 1 yr） VS INF-α+Avastin(10mg/kg iv Q15d → progression) • 649pats 总反应率（12.4% VS 30.6%,PFS 5.2mos VS 10.2mos）

  7. NCCN靶向药物用于肾细胞癌的治疗

  8. 主要肾癌靶向治疗药物的上市时间 • 索拉非尼（ 多吉美）: • 美国上市时间: 2005年12月 • 中国上市时间: 2006年12月 • 舒尼替尼（索坦）: • 美国上市时间: 2006年1月 • 中国上市时间: 2008年5月 • CCI-779: • 美国上市时间: 2006年9月 • 中国上市时间: 待定 • Avastin: • 美国上市时间: 待定 • 中国上市时间: 待定 • RAD001: • 美国上市时间:待定 • 中国上市时间: 待定

  9. 索拉非尼与索坦治疗晚期肾癌临床试验疗效（2008ASCO）索拉非尼与索坦治疗晚期肾癌临床试验疗效（2008ASCO）

  10. TGT 时代mRCC的治疗：What’s new • 原发肿瘤的切除 • 转移灶的处理 • 原手术部位的复发 • 手术难度？ • 风险评估 • TGT带来的策略改变？ • TGT时代的个性化治疗

  11. What’s new：AUA2008

  12. Cytoreductive nephorectomy(CRN) • 减瘤术？姑息性切除？ • 针对mRCC根治性切除的方式

  13. Cytoreductive nephorectomy(CRN) • 1、减瘤、止血、减轻疼痛、局部减压、提高生存质量、心理治疗； • 2、切除后肺转移消失率： 文献报告0.8%、最近文献又有报告在4.4% (J Uroll 1977; 117: 272-275， J Urol 1993; 150: 463-466)

  14. CRN:原发灶切除 • 理论上：阻止逃逸转移，加强免疫功能 未经循证医学证实 • CRN减少肿瘤细胞分泌的VEGF

  15. CRN:原发灶切除联合IFN治疗

  16. CRN:原发灶切除联合IFN治疗 • IFN-α only (n=166) VS CRN + IFN-α(n=165) • Median survival: 7.8 mos VS 13.6 mos， • 3例相关死亡： • 2例:IFN+α+CRN； 1例:IFN-α • J Urol 2004：171：1071-1076

  17. CRN:原发灶切除 • EUA 2008 Guideline： 身体条件允许的mRCC，患者应尽量切除肾肿瘤，并联和IFN-alpha治疗 • CRN和TGT的序贯治疗：无定论 基础理论研究仍有盲区：免疫状态 临床试验的伦理障碍 已有先TGT再行LRN的报道（AUA2008abstract）

  18. mRCC的转移部位灶切除 • 常见转移部位： 肺、骨、脑、肾上腺、肝脏 • 其它：胰、甲状腺、膀胱、子宫

  19. mRCC肺转移 • 最常见的部位 • 单个转移灶切除是最佳治疗方案 5yr 生存率35%左右 • 可切除的肺转移预后最好 Kavolius etal 报道 5 yr 生存率54% Clin Oncol 1998；16：2261-2266

  20. mRCC肺转移疗效（1） 　最近5年文献报告的肺M完全切除和不完全切除的病例资料: NA：未标明文中未提及

  21. mRCC 肺转移（2） • 与时间相关的生存率的重要影响因子： 不完全切除 • 好的预后相关因子： 完全切除、单个转移、转移部位 肾切除术后至肺转移的时间 • 部分患者5 yr 生存率 > 50%。 J clin oncol 1998 ：16：2261-2266

  22. mRCC肺转移：new concept • 多发、双侧肺转移的处理技术上可行 Ⅰ期或Ⅱ期22例开胸、胸腔镜下手术成为常规； • 肺M对IFN 治疗的敏感性高于其它部位转移，但用于辅助性（术后）治疗并无活性作用，可增加死亡率； • 对于肺M切除后不推荐常规IFN，建议靶向药物 Senin Oncol 2006:33:576-582

  23. mRCC 骨转移（1） • 骨转移： 侵袭性强，多血管侵犯性、预后差 多合并内脏脏器M • 99例回顾性研究显示： 好的预后因子为单一转移灶、完全切除，原发灶彻底切除；回肢骨M 好于脊柱骨M 单一可切除骨M 5 yr 生存率38% VS 多发M 7% VS 多发骨M + 内脏：0% • Clin Orthop Rel Res 2003:409:223-231

  24. mRCC骨转移（2） • 66例报告单一骨M转移 手术治疗后3年，5年 生存率：83%、45%、23% Clin Othop Relat Res 2005:431 • MD Anderson 2007年368例中： 病理性骨折163例，1、2、5年生存率：47%、30%、11%，单一骨M彻除 VS 不完全切除：1年80% VS 73% ，5年38% VS 24% ， J Bone Joint Surg Am 2007；89：1794

  25. mRCC骨转移：Sumery • 积极处理改善疗效 • 预后：单发好与多发，四肢骨M好于脊柱M • 尽量完全切除 • 术后辅助TGT？：有待研究

  26. 脑转移（1） • ① 发生率4-10% 多与其它内脏转移并发； • ② 不治疗，数月内死亡，头病，知觉障碍，功能丧失等； • ③ 全脑放疗无效； • ④ 手术切除，r刀治疗为最佳选择； • ⑤ 文献报道少。

  27. 脑转移（2） • Wronski 50例报告 平均生存时间（从诊断开始）12.1 mos 单一转移和多发脑转移无差异，多因素分析提示同时切除肺M优于不手术。术后放疗对生存率无改善。 • 2003.Sheehan 146例脑M采用立体定向放疗（Γ刀） 总生存期15 mos (从诊断脑M) 6mos (从Γ刀治疗) 多因素分析： 年龄、神经系统评估及治疗剂量对生存率有影响; 单个M和多个M 无差异. • r刀对局部病灶控制好，提高生存期，但并不能使病灶完全消失。 • J Neurosurg 2003；98：342，2006；105：213，2006；105：555

  28. 脑转移的靶向治疗 • 小分子激酶抑制剂 Sunitinib 和 Sorafenib 可以穿透血脑屏障、安全有效。 • Pro Am Soc Clin Oncol 2007；25：766

  29. mRCC肝转移 • 常与其他转移同时存在，预后差； • 多发性,根治性切除困难； • 文献报告少，最近有文献报告31例； 切缘阴性的根治性切除是独立的预后因素。 1、3、5年的生存率82.2%、54.3%、38.9% World J Surg 2007；31：802

  30. 局部复发 • 1、文献报道2%，但尸检的RCC患者局部复发率明显高于2%； • 2、局部复发而无全身M仅0.8—1.5%(根治术后)再行扩大性切除后，5年生存率50%； • 3、局部复发合并远处M者，预后极差，不能获益于局部外科手术。 Br J urol Int 2006；97：933

  31. 其它部位复发 • 1、肾上腺、胰腺、膀胱、子宫等； • 2、只要技术上允许，EAU推荐尽量切除，可能获益。

  32. CRN的预后因子 • 1、哪些患者可从CRN中获益？ • 2、预后因子： • 一般状况； • 初次手术至复发的时间； • 转移波及的器官及转移灶数目； • 同时多发转移或再次复发转移； • 癌栓； • 血红蛋白、红细胞比积、血清钙、LDH。

  33. TGT 时代：外科治疗的地位和策略 • 分子靶点药物治疗和手术的序贯问题？ • 目前已有相关临床试验正在进行中，涉及：CRN的死亡率，术后接受系统治疗的免疫状态 • 分子靶点药物治疗后行，OR可深入评估疗效、肿瘤的生物学变化,细胞信号通路等 • 仍有待深入研究

  34. TGT治疗：Clinical Trial • EasternCooperative Oncology Group led Intergroup Trial E2805 肾切除，high risk（LN+，癌栓） 安慰剂和Sorafenib或sunitinib，1yrs，end points：DFS，中国也将和拜耳合作启动类似研究（中山大学肿瘤医院已参加） • SORCE trial, organized by the Medical Research Council 1800pts，安慰剂和Sorafenib或sunitinib， 3yrs，also side effects

  35. Summary • TGT作为mRCC 一线治疗方案带来外科治疗观念的更新 • mRCC治疗应更加积极，对于更多的选择性患者行CRN可使之获益 • mRCC不同部位治疗的多样化、个性化原则 • mRCC外科处理前应充分考虑获益及预后 • TGT和CRN（手术）的组合策略有待深入研究

  36. The End !

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