カロリ−制限

1. Resveratrol：ラットに摂取させるとエネルギー消費量が増えるが、locomotor activityは減少する。骨格筋のミトコンドリアが増えて、走行能も顕著に増大した。　　 By D.Lane at 2006日本肥満学会 アンチドーピング禁止リストにはないように見えるが？通販では販売されている。レスヴェラトロルはぶどうの表皮などに含まれて、カビなどの病害を防御する成分。ブドウの品種、産地、収穫年などによって、含有量は著しく相違するが、日照りなど大きなストレスに見舞われた年は、植物の防御機能（phytoalexin）が働き、レスヴェラトロルが増加する。長寿、抗菌、抗炎症、抗腫瘍作用などとの関連が研究されている。 カロリ−制限 カロリ−制限が寿命を延長すると酵母、蠅、線虫、クモ、マウスなどにおいて1930年代より示されてきた。 activation of stress pathways SIR2遺伝子の過剰発現は酵母やC.elegansの寿命を延長する。またSIR2遺伝子を欠く酵母ではカロリー制限が寿命を延長しない。ヒトSIRT1遺伝子は酵母のSIR2に相当する。 altered O2 consumption (↑？) SIR2／SIRT1は蛋白の脱アセチル化活性を有し、この活性は細胞のNAD/NADHの影響を受ける。 increased NAD/NADH2 SIR2活性を増大する物質の検索で葡萄、赤ワイン、ピーナッツバターなどに含まれているresveratrolが見つかり、この物質添加で酵母の寿命が延長する。 polyphenol (resveratorol) activation of SIR2 prolonged lifespan Nature 425:132,2003 Science 301:1165,2003

2. Calorie Restriction Promotes Mitochondrial Biogenesis by Inducing the Expression of eNOS. Science, Vol 310, 314, 2005 カロリー制限（エサを１日おきに与える）で３ヶ月飼育すると、白色脂肪組織、褐色脂肪組織、肝臓、心臓および脳、ミトコンドリアでの酸化能やeNOS活性や組織の酸素摂取量を増大した。 血管内皮細胞に存在するNO合成酵素（eNOS）のノックアウトマウスではカロリー制限の効果が見られない。 一酸化窒素はカロリー制限による適応（カロリー制限による寿命の延長にも？）に関与している。

4. ドイツ軍占領下の一時的な飢餓状態下のアムステルダム病院で出生した子供ドイツ軍占領下の一時的な飢餓状態下のアムステルダム病院で出生した子供 〜 1944年10月　　1800 kcal/day 1944年10月〜1945年5月　　 400-800 kcal/day 1945年5月〜1700 kcal/day １９才の徴兵検査時　＋２０％過体重者の割合　Am J.Clin.Nutr. 59: 955-959, 1994 妊娠前半期（first 2 timesters）に母親が飢餓状態であった場合（2.8%） 妊娠後半期（last trimester）に母親が飢餓状態であった場合（0.8%） 対照群（1.8%） ５０才時の調査 Am J.Clin.Nutr. 70: 811-816, 1999 飢餓前妊娠後期妊娠中期妊娠前期　　飢餓後 出生時体重　33833166 321234503443 肥満（BMI>25）率　　 65 63647567 体重　　　 79.079.076.884.280.6 　 ２０歳代の経口糖負荷試験 Lancet 351: 173-177, 1998 飢餓前妊娠後期妊娠中期妊娠前期　　飢餓後 ２時間血糖（mM）　 　5.76.36.16.15.9 ２時間インスリン（pM）160200190207181 BMI　　　 26.827.026.728.527.6 　　

5. EpigeneticsDiabetes54:1899-1906, 2005 発生の特定の時期での食事、行動 （DNA インプリンティング、メチル化、トランスポゾン） 成長後も持続する表現型 （DNA インプリンティング、メチル化、トランスポゾン） 次世代の表現型にも影響する？

6. Mother's diet changes pups' color • 子供の遺伝子を変異させなくても、母親のとる栄養が子供の病気の進み具合に影響することをほ乳類で確かめたのは、この研究が初めて。 • 「アグーチイエロー」と呼ばれる系統のマウスは、agouti遺伝子の中に余分なＤＮＡ断片があり、このため、肥満体で体毛が黄色い。このマウスに、ビタミンB12、葉酸、コリン、ベタインを妊娠前と妊娠中と妊娠後に与えると、やせて体毛が褐色の子を産んだ。これらの栄養分はagouti遺伝子を沈黙させたが、その配列を変えたわけではない。ＤＮＡメチル化のプロセスが、細胞内では、発生の際に遺伝子をオン、オフするのに使われている。 • Molecular and Cell Biology 23, 5293 (2003). 　 通常飼料 ■メチル化合物含有飼料 (folic acid, vitamin B12, choline, betaine)

7. DNAのメチル化 • ほ乳類のシトシン（Ｃ）の３％はメチル化（ＣＨ３が付く）されている。 • メチル化されたDNAは発現できず、そのDNAが関与する多くの遺伝子が影響を受ける。 • 遺伝子の配列自体は変えないので、遺伝子複製は正常に起こる。 • ＣｐＧアイランド･･･ゲノム上でＣとＧが高密度で連続している場所。 • CpGアイランドの８０％ぼどがメチル化されており、遺伝子発現の調節、癌、インプリンティング等に関係していると言われている。 メチル化されたDNA メチル化されていないDNA

8. メチル化合物の代謝葉酸、ビタミンB12、亜鉛、コリン、ベタイン等はDNAのメチル化の代謝経路に取り込まれる（メチル基の材料、酵素補助因子等）メチル化合物の代謝葉酸、ビタミンB12、亜鉛、コリン、ベタイン等はDNAのメチル化の代謝経路に取り込まれる（メチル基の材料、酵素補助因子等）

9. 左表にDNAメチル化に影響を与えることが報告されている物質を示した。詳細なメカニズムは明らかではないが、メチル基を供与できる化学構造を持つ物質は欠乏により細胞内のDNAに低メチル化（染色体不安定性）を引き起こすことが推測される。左表にDNAメチル化に影響を与えることが報告されている物質を示した。詳細なメカニズムは明らかではないが、メチル基を供与できる化学構造を持つ物質は欠乏により細胞内のDNAに低メチル化（染色体不安定性）を引き起こすことが推測される。 • 2000年には、大腸がんを発症し易く遺伝子改変したマウスを用いて、食餌中の葉酸の有無に関する影響（1-2ヶ月間給餌）が調べられた。葉酸入りの食餌を与えたグループでは、葉酸なしの食餌を与えられたグループと比較して、正常なメチル化の状態を示した。そして、腫瘍が腸内にできる前から継続的に葉酸入りの食餌を与えられたグループでは、葉酸なしのグループと比較して腺腫（ポリープ）の発症率が減少した。しかし、腫瘍が形成されてからの葉酸入りの食餌には効果がなく、がん予防としての葉酸の補充はタイミングを図る必要があることが示された。 DNAメチル化に影響を与える物質食品中に含まれる物質の欠乏あるいは過剰摂取によって、正常細胞のメチル化の状態が影響を受ける。

10. ＤＮＡメチル化とは インプリンティングのサイクルは、DNA配列に変化を与えないエピジェネティックな機構で回転する。 そのような機構の代表はDNAメチル化である。シトシンのメチル化は哺乳類ゲノムDNAの唯一の生理的な修飾であり、ＤＮＡ（シトシン‐5）‐メチルトランスフェラーゼが2塩基配列CpGのシトシンを認識して5‐メチルシトシンを生成する。 CpGに相補的な配列はやはりCpGであるから、2本鎖DNAは両鎖にメチル化の標的をもつ。 哺乳類のメチルトランスフェラーゼは一方の鎖がメチル化されたヘミメチル化CpGを優先的に認識し、相補鎖上のシトシンをメチル化する(維持メチル化)ので、DNA複製を経て同じメチル化状態を維持できる。またDNAメチル化が遺伝子発現の制御機構として働くことは、X染色体の不活性化をはじめ多くの例が示すとおりである。

11. 食事とDNA • 遺伝子そのものは正常でも、その発現に影響を及ぼす • 　 ･･･エピジェネティック研究 • 癌、糖尿病、肥満、寿命等に深く関与しているとの研究報告 • 予防のための研究プロジェクトが欧州、米国で実施されている • 日本においては、エピジェネティック・がん研究の国際的なプロジェクトや国内の複数研究施設の協力による研究プロジェクトは実行されていない • 食事から体内に摂取するメチル化合物が影響 • 発生段階で母親の栄養に依存する胎児の影響は大きいのでは • 生活習慣によって、後天的に遺伝子発現（体質）が変化する可能性 • マウスの実験結果をそのままヒトに当てはめることはできない

12. DNAインプリンティング（ゲノムインプリンティング）とはDNAインプリンティング（ゲノムインプリンティング）とは 精子や卵子の形成過程において何らかの形で遺伝子に「しるし」あるいは｢記憶｣が刷り込まれ、そのしるしにしたがって子での遺伝子発現が生じる現象を、ゲノムインプリンティングという。 インプリントの違いは受精を経て、同一の核に入っても維持され、さらに複製・細胞分裂を繰り返しても消失しない。そして体細胞ではインプリントにしたがって父性または母性対立遺伝子特異的な発現が起こる。一方生殖系列では始原生殖細胞で一旦インプリントが消去し、続いて配偶子形成過程で新たなインプリントの獲得が起こる。

13. 母の食事が子供の一生を決める • 妊娠中の母親マウスに余分なビタミンを与えるだけで、生まれたマウスの毛の色と病気のかかりやすさを変えることに、米国の研究者が成功した。 • 「アグーチイエロー」と呼ばれる系統のマウスは、agouti遺伝子の中に余分なＤＮＡ断片があり、このため、肥満体で体毛が黄色い。このマウスに、ビタミンB12、葉酸、コリン、ベタインを妊娠前と妊娠中と妊娠後に与えると、やせて体毛が褐色の子を産んだ。対照群のアグーチイエローマウスの子供は太って黄色だった。 • これらの栄養分はagouti遺伝子を沈黙させたが、その配列を変えたわけではない。その代わり、炭素と水素を含む分子がこの遺伝子に結合していた。これはＤＮＡメチル化のプロセスで、細胞内では、発生の際に遺伝子をオン、オフするのに使われている。 • 子供の遺伝子を変異させなくても、母親のとる栄養が子供の病気の進み具合に影響することをほ乳類で確かめたのは、この研究が初めて。 • Transposable elements: targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation. Molecular and Cell Biology 23, 5293-5300 (2003). • Epigenetic variations of H19 and LIT1 in patients with Beckwith-Weidemann Syndrome with cancer and birth defects. American Journal of Human Genetics 72, 604-611 (2003).

14. 腹いっぱいの食事 がん抑制に悪影響 • 平成17年9月4日（日）毎日新聞掲載記事によると、 • 満腹になるまで食べる習慣のある男性は、がん化を抑える遺伝子の働きが弱まっている率が高く、逆に、キャベツやブロッコリーなどを多く食べたり緑茶を多く飲む男性ではこの率が低いことが、東京医科歯科大（東京都文京区）の湯浅保仁教授（分子腫瘍医学）らの研究で分かった。 • 湯浅教授らは、同大学病院などで手術を受けた男性の胃がん患者５８人にアンケートし、がんになる以前の食事の量や内容などを聞いた。一方で患者ごとに、手術で切り取ったがん細胞を多数分析し、がん化を抑えると考えられている遺伝子「ＣＤＸ２」の働きを調べた。 • 「満腹するまで食べていた」と答えてた２２人のうち１０人（４５％）では、細胞の一部でこの遺伝子が「メチル化」と呼ばれる化学反応を起こし、働かなくなっていた。これに対し「腹八分」または「意識的に食事の量を少なくしていた」とした３５人では、メチル化が起きていたのは１０人（２９％）にとどまった。無回答が１人いた。 • ほうじ茶を含めた緑茶を飲む量では、日に６杯以下と答えた４３人のうち１７人（４０％）にメチル化がみられた。７杯以上飲んでいた１４人では２人（１４％）と少なかった。無回答は１人。またキャベツ、ブロッコリー、カリフラワーのどれかを食べる回数でみると、週に２回以下とした３２人中１４人（４４％）にメチル化があったのに対し、３回以上と答えた２６人中では６人（２３％）だった。

15. おじいさんの食生活で子孫が迷惑？ • 2002年11月14日付けの、nature BioNews Archiveによると、おじいさんが大食漢だと、その孫の健康が損なわれるかもしれない。この研究では、食習慣という獲得形質が遺伝子変異を伴わずに子孫に影響することが示唆されている。 • 1890～1920年に生まれた300人のスウェーデン人の健康歴を集め、そして作物の収穫記録から、これらの人々が思春期直前に摂取していた食物の量を調べた。 • 糖尿病による死亡率は、過剰な量の食事をしていた祖父がいる場合に4倍高い。また飢饉に苦しんだ男性の子供たちは、心臓病による死亡率が低かった。 • 父親の栄養状態によっては、その精子に含まれる遺伝子の遺伝情報が変わらなくても、遺伝子の活性が変わる可能性があるらしい。 • 遺伝子がインプリンティングを受けると、遺伝子のスイッチがオンするかどうかが決まる。思春期に達して精子の産生が始まる頃になると、インプリンティングが起こり、このスイッチのオン、オフが決まる。父親の身体が食物摂取量を検知し、子供の生存のチャンスを最大化するように精子の遺伝子をプログラムするらしい。 • 例えば祖父の時代に豊富な食糧があれば、特定のスイッチが精子によって父に伝えられる。もし父の時代には食糧不足が起これば、父の精子はプログラムし直され、その子供が不安定な食糧供給に対応できるようにするのだ。 • インプリンティングにより父の生殖活動における子供の数はトータルで減るかもしれないが、それぞれの赤ん坊の発育率は上がり、食料の乏しい時代に生き残るチャンスが高まる。このプロセスは、その後の病気の発症率にも影響する可能性があると推測されている。 Cardiovascular and diabetes mortality determined by nutrition during parents' and grandparents' slow growth period. European Journal of Human Genetics (DOI: 10.1038/sj.ejhg.5200859) (2002).