Demência

1. Demência Prof. Marlon Santos

2. O que é demência? • É a perda de funções cerebrais cognitivas, ou seja, importantes para o aprendizado e a realização de tarefas (memória anterógrada, linguagem, reconhecimento – gnosis, destreza - praxis, raciocínio, solução de problemas).

3. Causas de demência • Mais comum: doença de Alzheimer (+50%) • Demências tratáveis: • Hipotireoidismo, deficiência de vitamina B12, neurossífilis, complexo de demência relacionado à AIDS, tumores cerebrais, hidrocefalia comunicante normobárica, alcoolismo e uso excessivo de BZDs • Demências não tratáveis: • Demência vascular multinfarto, doença de Binswanger, doença de Pick, doença dos corpúsculos de Lewydifusos, doença de Huntington, paralisia supranuclear progressiva... • Pseudodemência (secundária à depressão maior)

4. Demência • Todo paciente com demência deve ser submetido à investigação de todas as causas tratáveis: • TSH e T4 livre • Dosagem de B12 sérica • VDRL • TC de crânio com e sem contraste

5. Doença de Alzheimer • Epidemiologia: • Acomete 5-10% dos pacientes acima de 65 anos e 20-40% daqueles acima de 85 anos.

6. Doença de Alzheimer • Fatores de Risco: • Idade avançada (>65 anos) • História familiar positiva

7. Doença de Alzheimer • Quadro clínico: • É uma síndrome demencial de evolução insidiosa • Inicia-se com amnésia anterógrada e perda geográfica • Segue-se: apraxia ideomotora (incapacidade de repetir e executar gestos) e construcional, diversos graus de afasia, acalculia e graus variados de agnosia... • Fases mais avançadas: déficit cognitivo grave, apatia e incapacidade de deambulação

8. Doença de Alzheimer • Fisiopatologia e histopatologia • Trata-se de uma demência do tipo cortical • Há uma destruição dos neurônios colinérgicos e outros. • Os neurônios do cortéx cerebral (especialmente dos lobos parietais e temporais, hipocampo e núcleo basal de Meynert): ficam depletados de acetilcolina e outros neurotransmissores. • A deficiência do funcionamento colinérgico está ligada à perturbação da memória, particularmente da memória recente.

9. Neurofarmacologia da memória

10. Acetilcolina e a Neurofarmacologia da memória • Síntese da Ach • Destruição e remoção da Ach • Receptores da Ach • Hipótese da deficiência colinérgica na amnésia

11. É formada nos neurônios colinérgicos a partir de 2 precursores: colina e acetilcoenzima A (AcCoA) • Colina: Dieta e fontes intraneuronais • AcCoA: Feita a partir da glicose na mitocôndria do neurõnio Esses 2 substratos interagem com a enzima de síntese colina acetiltransferase (CAT) e produzem a Ach. Síntese da acetilcolina (ACh)

12. A Ach é destruída por um enzima chamada acetilcolinesterase (AChE) que converte a Ach em produtos inativos. A AChE é a enzima-chave que inativa a Ach nas sinapses colinérgicas A colina formada pela quebra da Ach pode ser transportada de volta ao terminal nervoso colinérgico pré-sináptico por um transportador e ser reciclada para a síntese de Ach. Destruição e remoção da acetilcolina

13. São subdivididos principalmente em receptores colinérgicos nicotínicos (N – rápido inicio de ação) e muscarínicos (M1, M2 e MX- ligam-se à proteína G) O receptor pós-sináptico M1 parece exercer papel-chave na mediação das funções da memória ligadas à neurotransmissão colinérgica. Receptores de ACh

14. Hipótese de deficiência colinérgica na amnésia Segundo alguns investigadores, é a deficiência do funcionamento colinérgico que está ligada à perturbação da memória. (Bloqueando receptores muscarínicos produziam distúrbios de memória semelhante ao do Alzheimer) O núcleo basal de Meynert é a principal fonte de ACh cerebral e possui importantes conexões com o sistema límbico. Está localizado no prosencéfalo basal, onde se situam os corpos celulares colinérgicos dos axônios que se projetam pro hipocampo e amígdala, bem como através do neocórtex. Pensa-se que esses neurônios em particular sejam os mediadores da memória e de funções corticais superiores, tais como aprendizagem, solução de problemas e julgamento. Eles degeneram-se precoce e progressivamente no curso da doença e Alzheimer.

15. Pensa-se que outros neurônios colinérgicos no cérebro estejam envolvidos em funções cerebrais diferentes da memória. Estão incluídos: Interneurônios no estriado (envolvidos na regulação dos movimentos motores) e aqueles que surgem na área tegmental lateral e se projetam rostral e caudalmente, bem como para o cerebelo, com ampla variedade de funções. Hipótese de deficiência colinérgica na amnésia

16. É progressivo e descendente Começa com sintomas muito leves e não diagnósticados (assinalando o inicio do processo no núcleo basal de Meynert) Depois de cerca de 3 anos de sintomas não especificados, faz-se o dx de d. Alzheimer (tempo em que o dano ao sistema colinérgico difundiu-se no mínimo para as projeções próximas do núcleo basal de Meynert: amígdala, hipocampo e cortexentorrinal). A pessoa perde grande parte da independência funcional. Em mais 3 a 6 anos, o progresso neurovegetativo inclui o neocortex difusamente. O paciente provavelmente estará institucionalizado. E em mais 3 anos, morrerá. O Curso da doença de alzheimer não-tratada

17. Impacto dos Transtornos de Memória na Neurotransmissão Colinérgica • Como a doença de Alzheimer destrói os neurônios colinérgicos e outros, levando a perda de memória. • O diagnóstico da d. de Alzheimer ainda é anatomopatológico, e não clínico. • É definido pela presença, no neocórtex de : • Placas neuríticas com núcleos de beta-amilóides e apolipoproteína A (apoA) • Emaranhados neurofibrilares de proteína tau anormalmente fosforiladas

18. Lesões extracelulares Seu número está fortemente relacionado à função cognitiva Muitas são formadas progressivamente nos neurônios colinérgico do núcleo basal de Meynert. Placas neuríticas com núcleos de amilóide

19. Constituído de proteína tau anormalmente fosforilada e enroladas juntas. Acredita-se que essas proteínas interfiram no funcionamento dos nervos na doença de alzheimer, particularmente, dos neurônios colinérgicos. Emaranhados neurofibrilares

20. Hipótese da cascata de amilóide na doença de Alzheimer

21. A principal teoria contemporânea sobre as bases biológicas da doença de Alzheimer centra-se na formação do beta-amilóide. Talvez a d. Alzheimer seja essencialmente uma doença na qual o depósito anormal de beta-amilóide chegue ao ponto de destruir os neurônios: • Ou por excesso de formação de beta-amilóide ou de muito pouca remoção deste Uma idéia é que os neurônios apresentem uma anormalidade no DNA que codifica a proteína precursora de amilóide (PPA) e assim inicie uma cascata química letal nos neurônios, começando com a formação da PPA alterada Parte 1

22. Uma vez formada a proteína precursora de amilóide (PPA), esta leva a formação de depósitos de beta-amilóide Parte 2

23. Uma vez que os depósitos de beta-amilóide são formados a partir da PPA anormal, o passo seguinte é a formação de placas e emaranhados pelos depósitos de beta-amilóide no neurônio Parte 3

24. A formação de inúmeras placas neuríticas causa finalmente a interrupção do funcionamento e até a morte do neurônio Parte 4

25. A formação de inúmeros emaranhados neurofibrilares também vai causar, por fim, a interrupção do funcionamento e até a morte do neurônio. Parte 5

26. Erro na proteína que se liga ao amilóide e o remove. Essa proteína é chamada de APO-E. No caso da “boa” APO-E, ela se liga ao beta-amilóide e o remove, prevenindo o desenvolvimento da doença de Alzheimer e da demência Outra versão para a hipótese da cascata de amilóide:

27. Nos paciente com Alzheimer é possível que tenham uma anormalidade no seu DNA, que causa a formação de uma versão “ruim” ou defeituosa da proteína APO-E. Nessa caso, a APO-E ruim não pode se ligar ao beta-amilóide, deixando, então, de remover a amilóide do neurônio. Consequentemente, o beta-amilóide se acumula, forma placas e emaranhados O neurônio perde sua função e morre. APO-E ruim

28. Tratamento • A doença de Alzheimer é incurável. • O tratamento é baseado no: • Uso de inibidores da colinesterase • Sintomáticos (para alterações de comportamento) • Relação paciente, familiares e cuidadores

29. Inibidores anicolinesterásicos • O funcionamento neuronal colinérgico é um dos primeiros a alterar-se na d. Alzheimer • A abordagem mais bem-sucedida capaz de: • Estimular o funcionamento colinérgico nos pacientes com Alzheimer • Melhorar a memória Consiste em inibir a destruição da acetilcolina por meio da inibição da acetilcolineterase

30. Inibidores anticolinesterásicos • Principais: • Tacrina • Donepezil • Rivastigmina • Galantamina • Memantina* (antagonista NMDA)

31. Tacrina (10-20 mg, VO, 6/6h) • Primeiro medicamento aprovado pelo FDA • É um inibidor central da colineterase • Atua: • Elevando os níveis cerebrais de Ach • Aumentando a atividade colinérgica cerebral • Vantagem: • Eficaz no tratamento de Alzheimer com demência leve a moderada • Desvantagem: • Efeito moderado nos déficits globais da cognição • Hepatotoxicidade

32. Memantina • Primeiro medicamento aprovado para a doença de Alzheimer de moderada a grave. • É um antagonista do receptor do glutamato (NMDA) • Vantagens: • Melhora a cognição • Reduz o tempo dasto dos cuidadores no manejo do paciente • Demonstram melhora quando associado ao donepezi, já em uso.

33. Memantina • Principais efeitos colaterais: • Tontura, confusão, cefaléia e alucinação. • Apresenta poucas interações medicamentosas • Como iniciar o tratamento? • Inicias com 5mg/dia, ir aumentando 5mg por semana até a dosagem-alvo de 20mg/dia (÷ 2 tomadas)

34. Obrigada!!