Toxikologie organick ch l tek
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 27

Toxikologie organických látek PowerPoint PPT Presentation


  • 49 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Toxikologie organických látek. Alifatické uhlovodíky. narkotický účinek vzrůstá se zvyšováním M a s počtem násobných vazeb narkotický účinek vzrůstá rozvětvením řetězce a s přítomností kruhů podráždění očí, sliznic a kůže - rozpouštění tuků při požití nevyvoláváme zvracení

Download Presentation

Toxikologie organických látek

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Toxikologie organick ch l tek

Toxikologie organických látek


Alifatick uhlovod ky

Alifatické uhlovodíky

  • narkotický účinek vzrůstá se zvyšováním M a s počtem násobných vazeb

  • narkotický účinek vzrůstá rozvětvením řetězce a s přítomností kruhů

  • podráždění očí, sliznic a kůže - rozpouštění tuků

  • při požití nevyvoláváme zvracení

    C1 - C4 - nasycené dusivý účinek, nenasycené narkotický účinek

    C5 - C7 - poškození PNS - polyneuropatie, odmaštění pokožky - dermatitidy

    C4 - C12 - nebezpečné hořlaviny, se vzduchem výbušné směsy

    Parafínový olej - směs uhlovodíků  C16, Tv > 360°C - projímadlo


Aromatick uhlovod ky

Aromatické uhlovodíky

  • rozpouštědla tuků, olejů a vosků

  • hepatotoxické a nefrotoxické účinky

  • účinek na kardiovaskulární systém a krvetvorbu

  • akutní i chronické účinky neurotoxické

  • dráždivé účinky na kůži

  • nesubstituované s vyšším počtem kruhů často významné karcinogeny

Benzen

Výroba a využití

  • surovina pro výrobu polymerů, pesticidů, léků, barviv, plastů. pryskyřic,výbušnin, fotografických materiálů, aditiv do potravin.....

  • rozpouštědlo vosků, pryskyřic, olejů a kaučuku....

  • aditivum do benzínů


Benzen

Reaktivní metabolity benzenu atakující biomolekuly

Biotransformace benzenu

mukonaldehyd

benzenoxid

epoxid tranns - dihydrokatecholu

p - benzochinon

Benzen

Toxikokinetika

  • absorpce při inhalační expozici 80 %, GI expozici 95 % (zvířata) a transdermálně 22 - 36 %

  • depozice v játrech, ledvinách, břišním tuku, mozku, kostní dřeni, placenta

  • hlavní část metabolismu v játrech, také v kostní dřeni

  • indukce vlastního metabolismu

  • nemetabolizovaný benzen eliminován ve vydechovaném vzduchu (asi 17 %), metabolizovaný v moči

Toxické účinky

Kostní dřeň

  • poškození kmenových buněk v kostní dřeni - akutní i chronická intoxikace

  • leukopenie - nedostatek bílých krvinek - nebezpečí infekcí

  • trombocytopenie - nedostatek krevních destiček - špatná srážlivost krve

  • aplastická anemie - nedostatek červených krvinek - vliv na přenos kyslíku


Benzen1

Toxické účinky benzenu v závislosti na dávce a době expozice

Benzen

Toxické účinky

CNS

  • spíše akutní účinky - podobnost s akutní otravou ethanolem (nejprve euforie, pak nejistá chůze, špatná artikulace, poruchy rovnováhy, následně nevolnost, ospalost a hluboká narkóza)

    Imunitní systém

  • souvisí s poškozením kostní dřeně, spíše při chronické expozici

    Kůže

  • odmaštění kůže následované infekcí - vznik dermatitid

    Genotoxicita a karcinogenita

  • benzen způsobuje chromosomové aberace - klastogenický účinek

  • prokazatelně způsobuje leukémii - zhoubné bujení krevních buněk


Toxikologie organick ch l tek

Biotransformace toluenu

Teratogení účinky toluenu jsou podobné fetálnímu alkoholovému syndromu

Kataraktogenní účinek

60 - 80 %

1% <

Toluen

PAU

  • biotransformace na kyselinu benzoovou, nebo přímé vyloučení ve formě glukuronidů

  • akutní účinky na CNS silnější než benzen - deprese CNS, narkóza, halucinace

  • při akutní intoxikaci - ztráta sluchu (myši)

  • není karcinogenní

  • chronické účinky na CNS - trvalé závažné poškození mozku už po několikrát opakované expozici, dále poškození jater , ledvin,....

  • možné teratogení účinky - podobné fetálnímu alkoholovému syndromu

Naftalen

  • hemolýza s následným poškozením ledvin sraženou krví - vysoké dávky

  • způsobuje podráždění očí a šedý zákal - kataraktogenní účinek

  • odmaštění kůže

  • karcinogen třídy C (podle IARC) - možný karcinogen


Methanol ch 3 oh

Aspartam

Biotransformace methanolu

NADH

NADH

NAD-

NAD-

CH3OH

H2C=O

ALDH

ADH

HC=O

OH

Methanol

Formaldehyd

Kys. mravenčí

ADH - alkoholdehydrogenasa

ALDH - aldehyddehydrogenasa

H2O + CO2

Methanol (CH3OH)

Toxikokinetika

  • maximální koncentrace v krevní plazmě 30 - 60 min po požití

  • metabolizován zejména v játrech, ale i v ledvinách

  • v 1. kroku biotransfornace vzniká formaldehyd, katalýza ADH, afinita methanolu k ADH 10-krát menší než afinita Et-OH, tento krok limituje nástup symptomů

  • formaldehyd - vysoce reaktivní toxin, T1/2 = 1 - 2 min, nestihne poškodit orgány

  • kys. mravenčí - rychlost konverze na CO2 a H2O ovlivněna kys. listovou (vitamín B 11), po jejím vyčerpání dochází k hromadění kys. mravenčí v těle - hlavní toxický metabolit, nejvyšší koncentrace v plazmě za 2 - 3 dny !!!

  • 10 - 70 % nemetabolizovaného methanolu vylučováno plícemi, 2 - 5 % močí

  • metabolické uvolňování z umělých sladidel - Aspartam (NutraSweet)


Methanol ch 3 oh1

Methanol (CH3OH)

Mechanismus účinku

  • kyselina mravenčí způsobuje acidózu a blokádu oxidačního metabolismu zejména nervových buněk - vazba HCOOH na Fe3+ v enzymech ox. metabolismu, poškození očního nervu

    Akutní otrava

  • za 1 h po požití zmatenost, ataxie, velmi slabá opilost - účinky methanolu

  • za 6 - 30 h symptomy otravy kyselinou mravenčí

    • poškození zrakových nervů - pocit mlhy, sněhové vánice, dočasná nebo trvalá slepota

    • poškození CNS - parkinsonismus, atetóza, chorea

    • GI symptomy - vnitřní krvácení

Specifické antidotum

  • ethanol - blokuje ADH, zabraňuje přeměně methanolu na formaldehyd


Ethanol ch 3 ch 2 oh

Toxikokinetika ethanolu při jednorázové aplikaci

závislost na dávce

Absorpce

Maximální koncentrace v krevní plazmě

Eliminace

Konstantní metabolická rychlost

0,1g/kg/h (muži)

0,0855g/kg/h (ženy)

Ethanol (CH3CH2OH )

Toxikokinetika

  • úplná absorpce už v horních částech GI (ústa, jícen, žaludek)

  • polovina dávky se absorbuje během 15 min, vrchol v plazmě 30 - 60 min

  • vliv dávky a náplně žaludku na stupeň a rychlost absorpce

  • oxidace v játrech, malé množství (2- 10 %) v žaludku (muži)

  • při oxidaci alkoholu se uvolňuje velké množství energie

    • tělo nevyužívá jiné zdroje - „faty liver“ a cirhóza jater

Akutní účinky

  • atak CNS - interakce s celou řadou neurotransmiterů, nejprve excitace, poté útlum, potlačení termoregulace, vliv na žlázy s vnitřní sekrecí

  • vasodilatace - efekt při prevenci infarktu (1 alk. jednotka)

  • vliv na sekreci žaludečních šťáv - aperitiv, alkoholická anorexie

  • inhibice produkce antidiuretického hormonu - ztráty vody a minerálů

  • acidóza, hypoglykémie

  • farmakodinamická tolerance - adaptace neuronů, nástup akutních účinků při vyšší koncentraci alkoholu v krvi


Ethanol ch 3 ch 2 oh1

Alkoholismus způsobuje cirhosu jater

a poškození mozku

Látky blokující aldehyd-dehydrogenázu se dají použít k léčení alkoholizmu

Disulfiram

Hnojník nebo Hník inkoustový (Coprinus atramentarius)

Ethanol (CH3CH2OH )

Chronické účinky

  • „Fatty liver“, cirhóza jater, hepatitická encefalopatie

  • chronické poškození CNS

    • nekróza neuronů - zhoršené vstřebávání vitamínu B1 (Thiamin), oxidativní stres (peroxidace lipidů)

    • delirium tremens

  • tolerance - farmakokinetická (indukce monooxigenázového systému)

  • psychická závislost

  • zvýšené riziko vzniku nádoru - indukce CYP 450

Teratogenní účinky

  • fetální alkoholový syndrom - mentální i fyzická retardace dítěte

  • hlavní riziko v počátečním stadiu těhotenství


Toxikologie organick ch l tek

Fetální alkoholový syndrom

Mozek 6 - ti týdenního dítěte: vlevo: normální; vpravo: FAS

Fetální alkoholický syndrom

Malý obvod hlavy

Záhyby kůže v

očních koutcích

“Přivřené oči”

Mělký kořen nosu

¨Tenký horní ret

Krátký nos

Nerozeznatelná drážka

mezi nosem a horním rtem


Alkoholy

Alkoholy

Fenol

  • výrazně leptavé účinky - nekrosa buněk na sliznicích

  • smrtelná orální dávka pro člověka 5 - 12g

  • po požití nejprve poleptání trávícího traktu a atak CNS, později poškození ledvin, myokardu, jater, pankreasu a sleziny

  • usmrcuje mikroorganismy, výrazné cytotoxické účinky


Alkoholy1

Biotransformace ethylenglykolu

Alkoholy

Ethylenglykol

  • součást nemrznoucích směsí, brzdových a hydraulických kapalin

  • smrtelná dávka asi 100 ml pro dospělého člověka

  • vznik toxických metabolitů - kyseliny glykolové a šťavelové

3 stádia akutní otravy

CNS stadium (po 30 min - 12h) - podobné otravě ethanolem - euforie, pak útlum a nevolnost

Kardiopulmonární stádium (po12-24h) - hyperventilace, tachykardie

Renální stádium (po 24 - 72h) - poškození ledvin krystalky octanu vápenátého


Ethery

Ethery

  • vysoce hořlavé kapaliny se širokým rozsahem mezí výbušnosti

  • po dlouhé době stání zejména ve skleněných nádobách - výbušné peroxidy - exploze při otevření zábrusové nádoby

    Diethylether (C2H5-O-C2H5)

  • akutní orální i inhalační otrava - narkóza, ochrnutí dýchacího systému, smrt

  • chronické otravy - mírná omámenost, únava, ospalost

  • dlouhodobý kontakt vede k návyku - euforické stavy

    Halogenethery (1,1´- dichlordimethylether- ClCH2-O-CH2Cl)

  • silně dráždivé účinky při inhalaci, potřísnění kůže i vniknutí do oka

  • účinek podobný fosgenu - edém plic

  • některé halogenethery jsou zařazeny mezi karcinogeny

    Ethylenoxid

  • plyn páchnoucí po schnilých jablkách

  • dráždí oči a sliznice (jako amoniak), plicní edém, podezřelý karcinogen


Aldehydy a ketony

Aldehydy a ketony

  • účinek hepatoxický a nefrotoxický, často alergeny, některé patří ke karcinogenům, toxičtější než alkoholy a ethery

  • hořlaviny I. třídy

    Formaldehyd (HCHO)

  • bezbarvý plyn štiplavého zápachu, k dezinfekci 25 - 40% vodný roztok

  • součást močovino- a melamino- pryskyřic - dřevotřískové desky, okály

  • silně dráždivá látka s výrazně redukčními vlastnostmi - koagulace bílkovin

  • mutagenní a karcinogenní účinky


Aldehydy a ketony1

Aldehydy a ketony

Halogenketony

  • slzotvorné látky ve výzbroji armád a policií

  • silně dráždí sliznice a zejména oční spojivky

  • bromované a iodované deriváty mají silnější slzotvorný účinek než chlorované

  • při styku s pokožkou způsobují dermatitidy a popáleniny

    Chloraceton (CH3-CO-CH2Cl)

  • koncentrace 2,3 mg/l (605 ppm) je smrtelná během 10 min

  • koncentraci 0,1 mg/l (26 ppm) nelze tolerovat déle než 1 min


Organofosf ty

Organofosfáty - ireversibilní vazba na acetylcholinesterázu

Nervově paralytické látky

Dithiofosfáty (Malathion)

Fosfáty (Paraoxon)

Thiofosfáty (Parathion)

R1-O S

R2-O

R1-O O

R2-O

R1-O S

R2-O

=

=

=

P — O — R3

P — S — R3

P — O — R3

Organofosfáty

  • estery odvozené od kyseliny fosforečné používané jako insekticidy a BOL

Mechanismus akutního toxického účinku

  • tvoří ireverzibilní vazbu s enzymem acetylcholinesterázou

  • následkem inaktivace enzymu dochází k hromadění acetylcholinu v synapsích nervových zakončení

  • nadměrná stimulace M a N - receptorů a porušení přenosu nervových impulzů


Organofosf ty1

Organofosfáty

Nadměrné dráždění muskarinových receptorů

  • Plíce - nadměrná produkce hlenu

  • Srdce - potlačení srdeční aktivity, pokles krevního tlaku

  • GI - zvýšená činnost žláz s vnitřní sekrecí (nadměrné slinění), kontrakce hladkého svalstva a povolení svěračů (průjem, zvracení)

  • Oči - mióza (zúžení zorniček)

    Nadměrné dráždění nikotinových receptorů

  • CNS - hyperaktivita, tremor (třesavka)

  • Nervosvalové spojení - křeče svalstva, smrt obvykle v důsledku ochrnutí dýchacích svalů

    Antidota

  • Atropin - blokuje příslušné receptory

  • Pralidoxim - reaktivace enzymu acetylcholinesterázy


Halogenovan uhlovod ky

Halogenované uhlovodíky

Alifatické

  • působí jako narkotika - účinek se zvyšuje s počtem halogenů

  • hepatotoxicita, nefrotoxicita - účinek se zvyšuje s počtem halogenů

  • často dráždivé účinky na dýchací cesty, často karcinogeny

Chlormethan (CH3Cl)

  • nervový jed s vysokým narkotickým účinkem

  • pravděpodobné karcinogenní účinky - nedostatek dat

Dichlormethan (CH2Cl2)

  • jedna z metabolických cest - vznik CO a CO2

  • narkotikum, poškozuje játra

  • pravděpodobný lidský karcinogen - prokázáno na zvířatech


Halogenovan uhlovod ky1

Chloroform - objeven 1831, poprvé k narkóze 1847 (Edinburg)

Tetrachlormethan

P450

l

O

CCl

CC

CCl

O

4

3

3

Peroxidace mastných

kyselin

Halogenované uhlovodíky

Trichlormethan (CHCl3) - chloroform

  • dříve používán jako anestetikum - v koncentracích způsobujících narkózu se projevují toxické účinky

  • jedna z metabolických cest vede na COCl2 (fosgen) - poškození jater

  • také při stání na světle vzniká fosgen - poškození dýchacích cest

  • pravděpodobný lidský karcinogen - B2 (podle EPA)

Tetrachlormethan (CCl4)

  • příjemně voní, těžší než vzduch

  • narkotický a nefrotoxický účinek

  • silně hepatotoxický - vznik volných radikálů, peroxidace lipidů jaterních buněk, horší při konzumaci tuků a alkoholu

  • při vysokých teplotách (požáry) - vzniká fosgen (dříve v hasicích přístrojích)

  • pravděpodobné teratogenní i karcinogenní účinky


Halogenovan uhlovod ky2

Halogenované uhlovodíky

  • syntetické halogenované uhlovodíky vyráběné od roku 1929

  • nereagují s kyselinami ani se zásadami, jsou termostabilní - dielektrická náplň transformátorů a kondenzátorů

  • další využití - plastifikátory, barvy, pesticidy (rozpouštědlo)

  • vzniká nedokonalým spalováním halogenovaných uhlovodíků (PVC), při nedokonalém spalování PCB vznikají dibenzofurany a dibenzodioxiny

    Toxikokinetika

  • snadno se absorbují, ukládají se zejména v tukové tkáni (játra), procházejí placentou, akumulují se v mateřském mléce

  • při oxidaci vznikají reaktivní meziprodukty - epoxidy, čím více Cl, tím se hůře metabolizuje a více se ukládá

  • akumulace v potravním řetězci - největší příjem z potravy s vysokým obsahem tuků

Polychlorované bifenyly (PCB)


Halogenovan uhlovod ky3

Halogenované uhlovodíky

Polychlorované bifenyly (PCB)

  • akutní účinky PCB nevýznamné

  • akutní otrava směsí PCB a dioxinů - syndrom „Yusho“

    Reprodukční a vývojová toxicita

  • nepříznivý vliv na pohyblivost spermií, menší porodní váha a obvod hlavy novorozenců, předčasné porody, nižší IQ, zhoršená pozornost dětí

    Karcinogenní účinky

  • zvýšené riziko vzniku nádorů v GI - zejména játra, málo konzistentní data

  • induktor CYP450 - metabolická aktivace dalších karcinogenů

    Imunotoxicita

  • vliv na počet a poměrové zastoupení bílých krvinek - imunosupresivní účinek

    Další účinky

  • hepatotoxicita, vliv na pigmentaci kůže

  • vliv na na žlázy s vnitřní sekrecí - snižuje počet vajec u ptáků, mění poměr pohlaví


Halogenovan uhlovod ky4

Halogenované uhlovodíky

Dibenzodioxiny a dibenzofurany

Dibenzodioxiny a dibenzofurany

  • skupina 210 syntetických sloučenin

  • nežádoucí meziprodukt při spalování (PVC, PCB, Luxol, ale i tabák) a chemických výrobách (zpracování Al)

  • nejvýraznějším plošným zdrojem domácí topeniště!!!!

  • součást emisí z papíren, hutí, závodů na výrobu plastů, pesticidů

  • agrochemikálie s obsahem halogenovaných fenoxyoctových kyselin

    Agent Orange

  • herbicid, používaný za války ve Vietnamu - kontaminován dioxiny

    Veteráni

    - prokazatelně: vznik chlorakné, sarkom měkkých tkání

    - pravděpodobně: vznik diabetu 2 typu, myelomu a neuropatie, vznik leukémie

    a rozštěpu páteře u potomků veteránů


Dibenzodioxiny a dibenozofurany

Příčiny úmrtí - Yusho

Dibenzodioxiny a dibenozofurany

  • všechny CDD, CDF a PCB podobný mechanismus účinku

  • TEQ - toxický ekvivalent - množství čistého 2,3,7,8 TCDD, které má stejné toxické účinky jako hodnocená směs

Toxikokinetika

  • nejlépe se vstřebávají CDD a CDF se čtyřmi Cl

  • akumulace v tucích a měkkých tkáních (játra) ,T1/2 = 5 - 15 let

  • induktory CYP 450, porucha syntézy celé řady proteinů

Toxické účinky

  • 2,3,7,8 TCDD - velmi vysoká akutní toxicita (narozdíl od PCB) - pokusná zvířata hynou během 1- 6 týdnů - ztráta váhy, celková sešlost

  • expozice vysokým dávkám - chlorakné (syndrom „Yusho“)

  • následky subakutní a chronické expozice - zvýšené riziko vzniku rakoviny ?

  • možné mechanismy karcinogenního účinku

    • přímý genotoxický účinek

    • indukce enzymů - zvýšená aktivace jiných karcinogenů (kokarcinogen)

    • porušení mezibuněčné komunikace


Dibenzodioxiny a dibenozofurany1

Viktor Juščenko - 2004

Dibenzodioxiny a dibenozofurany

Toxické účinky

  • omezená data ukazují na možnost, že dioxiny způsobují poškození jater, imunitního systému, dráždí dýchací cesty a poškozují kardiovaskulární systém

Analýza CDD a CDF

  • nutné použit GC - HRMS (plynová chromatografie - vysokorozlišovací hmotová spektrometrie (pořizovací cena zařízení cca 20 mil Kč, cena jedné analýzy cca 20 000 Kč)

  • emisní limit - 0,1 ng TEQ/ m3

Velké průmyslové havárie spojené s únikem CDD a CDF

  • 1962 - 1970 - Vietnamská válka - Agent Orange

  • 1976 - Seveso (Itálie) - únik plynů z výroby pesticidů - chlorakné, na celém zasaženém území zkoumány možné teratogenní účinky - 0

  • 1968 - Yusho - chlorakné, „Black baby syndrom“

  • 1971 - Missoury - postřik nezpevněných cest olejem s TCDD - efekt 0


Toxikologie organick ch l tek

Nitro- a aminosloučeniny

  • skupina látek s podobnými účinky na lidský organizmus

  • při biotransformaci dochází k redukci nitroskupiny na aminoskupinu a naopak k oxidaci aminoskupiny na nitroskupinu

  • do organizmu snadno pronikají i přes neporušenou pokožku

  • charakteristickou známkou otravy je výrazná cyanóza (zmodrání) - hlavně rty (důsledek methemoglobinémie)

  • některé sloučeniny mají i karcinogenní účinky

Nitrobenzen

  • akutní expozice - methemoglobinémie, při vysoké koncentraci bolesti hlavy, únava, bezvědomí, křeče, smrt v důsledku zástavy dechu

  • TDL0 člověk 200 mg/kg

  • na zvířatech zjištěno také poškození jater, ledvin, sleziny a CNS

  • chronická expozice vede u člověka také ke vzniku methemoglobinémie, jsou některé důkazy o hepatotoxicitě


Toxikologie organick ch l tek

Nitro- a aminosloučeniny

Aminobenzen- anilin

  • meziprodukt při výrobě azo- a trifenylmethanových barviv

  • nepříjemný zásaditý zápach

  • do organizmu vniká plícemi, zažívacím traktem i přes neporušenou pokožku

  • akutní intoxikace se projevuje únavou, poruchami jater a ledvin

  • při chronické otravě navíc anémie (poškození červených krvinek)


  • Login