toxikologie organick ch l tek
Download
Skip this Video
Download Presentation
Toxikologie organických látek

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 27

Toxikologie organick ch l tek - PowerPoint PPT Presentation


  • 89 Views
  • Uploaded on

Toxikologie organických látek. Alifatické uhlovodíky. narkotický účinek vzrůstá se zvyšováním M a s počtem násobných vazeb narkotický účinek vzrůstá rozvětvením řetězce a s přítomností kruhů podráždění očí, sliznic a kůže - rozpouštění tuků při požití nevyvoláváme zvracení

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Toxikologie organick ch l tek' - sargent


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
alifatick uhlovod ky
Alifatické uhlovodíky
  • narkotický účinek vzrůstá se zvyšováním M a s počtem násobných vazeb
  • narkotický účinek vzrůstá rozvětvením řetězce a s přítomností kruhů
  • podráždění očí, sliznic a kůže - rozpouštění tuků
  • při požití nevyvoláváme zvracení

C1 - C4 - nasycené dusivý účinek, nenasycené narkotický účinek

C5 - C7 - poškození PNS - polyneuropatie, odmaštění pokožky - dermatitidy

C4 - C12 - nebezpečné hořlaviny, se vzduchem výbušné směsy

Parafínový olej - směs uhlovodíků  C16, Tv > 360°C - projímadlo

aromatick uhlovod ky
Aromatické uhlovodíky
  • rozpouštědla tuků, olejů a vosků
  • hepatotoxické a nefrotoxické účinky
  • účinek na kardiovaskulární systém a krvetvorbu
  • akutní i chronické účinky neurotoxické
  • dráždivé účinky na kůži
  • nesubstituované s vyšším počtem kruhů často významné karcinogeny

Benzen

Výroba a využití

  • surovina pro výrobu polymerů, pesticidů, léků, barviv, plastů. pryskyřic,výbušnin, fotografických materiálů, aditiv do potravin.....
  • rozpouštědlo vosků, pryskyřic, olejů a kaučuku....
  • aditivum do benzínů
benzen

Reaktivní metabolity benzenu atakující biomolekuly

Biotransformace benzenu

mukonaldehyd

benzenoxid

epoxid tranns - dihydrokatecholu

p - benzochinon

Benzen

Toxikokinetika

  • absorpce při inhalační expozici 80 %, GI expozici 95 % (zvířata) a transdermálně 22 - 36 %
  • depozice v játrech, ledvinách, břišním tuku, mozku, kostní dřeni, placenta
  • hlavní část metabolismu v játrech, také v kostní dřeni
  • indukce vlastního metabolismu
  • nemetabolizovaný benzen eliminován ve vydechovaném vzduchu (asi 17 %), metabolizovaný v moči

Toxické účinky

Kostní dřeň

  • poškození kmenových buněk v kostní dřeni - akutní i chronická intoxikace
  • leukopenie - nedostatek bílých krvinek - nebezpečí infekcí
  • trombocytopenie - nedostatek krevních destiček - špatná srážlivost krve
  • aplastická anemie - nedostatek červených krvinek - vliv na přenos kyslíku
benzen1

Toxické účinky benzenu v závislosti na dávce a době expozice

Benzen

Toxické účinky

CNS

  • spíše akutní účinky - podobnost s akutní otravou ethanolem (nejprve euforie, pak nejistá chůze, špatná artikulace, poruchy rovnováhy, následně nevolnost, ospalost a hluboká narkóza)

Imunitní systém

  • souvisí s poškozením kostní dřeně, spíše při chronické expozici

Kůže

  • odmaštění kůže následované infekcí - vznik dermatitid

Genotoxicita a karcinogenita

  • benzen způsobuje chromosomové aberace - klastogenický účinek
  • prokazatelně způsobuje leukémii - zhoubné bujení krevních buněk
slide6

Biotransformace toluenu

Teratogení účinky toluenu jsou podobné fetálnímu alkoholovému syndromu

Kataraktogenní účinek

60 - 80 %

1% <

Toluen

PAU
  • biotransformace na kyselinu benzoovou, nebo přímé vyloučení ve formě glukuronidů
  • akutní účinky na CNS silnější než benzen - deprese CNS, narkóza, halucinace
  • při akutní intoxikaci - ztráta sluchu (myši)
  • není karcinogenní
  • chronické účinky na CNS - trvalé závažné poškození mozku už po několikrát opakované expozici, dále poškození jater , ledvin,....
  • možné teratogení účinky - podobné fetálnímu alkoholovému syndromu

Naftalen

  • hemolýza s následným poškozením ledvin sraženou krví - vysoké dávky
  • způsobuje podráždění očí a šedý zákal - kataraktogenní účinek
  • odmaštění kůže
  • karcinogen třídy C (podle IARC) - možný karcinogen
methanol ch 3 oh

Aspartam

Biotransformace methanolu

NADH

NADH

NAD-

NAD-

CH3OH

H2C=O

ALDH

ADH

HC=O

OH

Methanol

Formaldehyd

Kys. mravenčí

ADH - alkoholdehydrogenasa

ALDH - aldehyddehydrogenasa

H2O + CO2

Methanol (CH3OH)

Toxikokinetika

  • maximální koncentrace v krevní plazmě 30 - 60 min po požití
  • metabolizován zejména v játrech, ale i v ledvinách
  • v 1. kroku biotransfornace vzniká formaldehyd, katalýza ADH, afinita methanolu k ADH 10-krát menší než afinita Et-OH, tento krok limituje nástup symptomů
  • formaldehyd - vysoce reaktivní toxin, T1/2 = 1 - 2 min, nestihne poškodit orgány
  • kys. mravenčí - rychlost konverze na CO2 a H2O ovlivněna kys. listovou (vitamín B 11), po jejím vyčerpání dochází k hromadění kys. mravenčí v těle - hlavní toxický metabolit, nejvyšší koncentrace v plazmě za 2 - 3 dny !!!
  • 10 - 70 % nemetabolizovaného methanolu vylučováno plícemi, 2 - 5 % močí
  • metabolické uvolňování z umělých sladidel - Aspartam (NutraSweet)
methanol ch 3 oh1
Methanol (CH3OH)

Mechanismus účinku

  • kyselina mravenčí způsobuje acidózu a blokádu oxidačního metabolismu zejména nervových buněk - vazba HCOOH na Fe3+ v enzymech ox. metabolismu, poškození očního nervu

Akutní otrava

  • za 1 h po požití zmatenost, ataxie, velmi slabá opilost - účinky methanolu
  • za 6 - 30 h symptomy otravy kyselinou mravenčí
    • poškození zrakových nervů - pocit mlhy, sněhové vánice, dočasná nebo trvalá slepota
    • poškození CNS - parkinsonismus, atetóza, chorea
    • GI symptomy - vnitřní krvácení

Specifické antidotum

  • ethanol - blokuje ADH, zabraňuje přeměně methanolu na formaldehyd
ethanol ch 3 ch 2 oh

Toxikokinetika ethanolu při jednorázové aplikaci

závislost na dávce

Absorpce

Maximální koncentrace v krevní plazmě

Eliminace

Konstantní metabolická rychlost

0,1 g/kg/h (muži)

0,0855 g/kg/h (ženy)

Ethanol (CH3CH2OH )

Toxikokinetika

  • úplná absorpce už v horních částech GI (ústa, jícen, žaludek)
  • polovina dávky se absorbuje během 15 min, vrchol v plazmě 30 - 60 min
  • vliv dávky a náplně žaludku na stupeň a rychlost absorpce
  • oxidace v játrech, malé množství (2- 10 %) v žaludku (muži)
  • při oxidaci alkoholu se uvolňuje velké množství energie
    • tělo nevyužívá jiné zdroje - „faty liver“ a cirhóza jater

Akutní účinky

  • atak CNS - interakce s celou řadou neurotransmiterů, nejprve excitace, poté útlum, potlačení termoregulace, vliv na žlázy s vnitřní sekrecí
  • vasodilatace - efekt při prevenci infarktu (1 alk. jednotka)
  • vliv na sekreci žaludečních šťáv - aperitiv, alkoholická anorexie
  • inhibice produkce antidiuretického hormonu - ztráty vody a minerálů
  • acidóza, hypoglykémie
  • farmakodinamická tolerance - adaptace neuronů, nástup akutních účinků při vyšší koncentraci alkoholu v krvi
ethanol ch 3 ch 2 oh1

Alkoholismus způsobuje cirhosu jater

a poškození mozku

Látky blokující aldehyd-dehydrogenázu se dají použít k léčení alkoholizmu

Disulfiram

Hnojník nebo Hník inkoustový (Coprinus atramentarius)

Ethanol (CH3CH2OH )

Chronické účinky

  • „Fatty liver“, cirhóza jater, hepatitická encefalopatie
  • chronické poškození CNS
    • nekróza neuronů - zhoršené vstřebávání vitamínu B1 (Thiamin), oxidativní stres (peroxidace lipidů)
    • delirium tremens
  • tolerance - farmakokinetická (indukce monooxigenázového systému)
  • psychická závislost
  • zvýšené riziko vzniku nádoru - indukce CYP 450

Teratogenní účinky

  • fetální alkoholový syndrom - mentální i fyzická retardace dítěte
  • hlavní riziko v počátečním stadiu těhotenství
slide11

Fetální alkoholový syndrom

Mozek 6 - ti týdenního dítěte: vlevo: normální; vpravo: FAS

Fetální alkoholický syndrom

Malý obvod hlavy

Záhyby kůže v

očních koutcích

“Přivřené oči”

Mělký kořen nosu

¨Tenký horní ret

Krátký nos

Nerozeznatelná drážka

mezi nosem a horním rtem

alkoholy
Alkoholy

Fenol

  • výrazně leptavé účinky - nekrosa buněk na sliznicích
  • smrtelná orální dávka pro člověka 5 - 12g
  • po požití nejprve poleptání trávícího traktu a atak CNS, později poškození ledvin, myokardu, jater, pankreasu a sleziny
  • usmrcuje mikroorganismy, výrazné cytotoxické účinky
alkoholy1

Biotransformace ethylenglykolu

Alkoholy

Ethylenglykol

  • součást nemrznoucích směsí, brzdových a hydraulických kapalin
  • smrtelná dávka asi 100 ml pro dospělého člověka
  • vznik toxických metabolitů - kyseliny glykolové a šťavelové

3 stádia akutní otravy

CNS stadium (po 30 min - 12h) - podobné otravě ethanolem - euforie, pak útlum a nevolnost

Kardiopulmonární stádium (po12-24h) - hyperventilace, tachykardie

Renální stádium (po 24 - 72h) - poškození ledvin krystalky octanu vápenátého

ethery
Ethery
  • vysoce hořlavé kapaliny se širokým rozsahem mezí výbušnosti
  • po dlouhé době stání zejména ve skleněných nádobách - výbušné peroxidy - exploze při otevření zábrusové nádoby

Diethylether (C2H5-O-C2H5)

  • akutní orální i inhalační otrava - narkóza, ochrnutí dýchacího systému, smrt
  • chronické otravy - mírná omámenost, únava, ospalost
  • dlouhodobý kontakt vede k návyku - euforické stavy

Halogenethery (1,1´- dichlordimethylether- ClCH2-O-CH2Cl)

  • silně dráždivé účinky při inhalaci, potřísnění kůže i vniknutí do oka
  • účinek podobný fosgenu - edém plic
  • některé halogenethery jsou zařazeny mezi karcinogeny

Ethylenoxid

  • plyn páchnoucí po schnilých jablkách
  • dráždí oči a sliznice (jako amoniak), plicní edém, podezřelý karcinogen
aldehydy a ketony
Aldehydy a ketony
  • účinek hepatoxický a nefrotoxický, často alergeny, některé patří ke karcinogenům, toxičtější než alkoholy a ethery
  • hořlaviny I. třídy

Formaldehyd (HCHO)

  • bezbarvý plyn štiplavého zápachu, k dezinfekci 25 - 40% vodný roztok
  • součást močovino- a melamino- pryskyřic - dřevotřískové desky, okály
  • silně dráždivá látka s výrazně redukčními vlastnostmi - koagulace bílkovin
  • mutagenní a karcinogenní účinky
aldehydy a ketony1
Aldehydy a ketony

Halogenketony

  • slzotvorné látky ve výzbroji armád a policií
  • silně dráždí sliznice a zejména oční spojivky
  • bromované a iodované deriváty mají silnější slzotvorný účinek než chlorované
  • při styku s pokožkou způsobují dermatitidy a popáleniny

Chloraceton (CH3-CO-CH2Cl)

  • koncentrace 2,3 mg/l (605 ppm) je smrtelná během 10 min
  • koncentraci 0,1 mg/l (26 ppm) nelze tolerovat déle než 1 min
organofosf ty

Organofosfáty - ireversibilní vazba na acetylcholinesterázu

Nervově paralytické látky

Dithiofosfáty (Malathion)

Fosfáty (Paraoxon)

Thiofosfáty (Parathion)

R1-O S

R2-O

R1-O O

R2-O

R1-O S

R2-O

=

=

=

P — O — R3

P — S — R3

P — O — R3

Organofosfáty
  • estery odvozené od kyseliny fosforečné používané jako insekticidy a BOL

Mechanismus akutního toxického účinku

  • tvoří ireverzibilní vazbu s enzymem acetylcholinesterázou
  • následkem inaktivace enzymu dochází k hromadění acetylcholinu v synapsích nervových zakončení
  • nadměrná stimulace M a N - receptorů a porušení přenosu nervových impulzů
organofosf ty1
Organofosfáty

Nadměrné dráždění muskarinových receptorů

  • Plíce - nadměrná produkce hlenu
  • Srdce - potlačení srdeční aktivity, pokles krevního tlaku
  • GI - zvýšená činnost žláz s vnitřní sekrecí (nadměrné slinění), kontrakce hladkého svalstva a povolení svěračů (průjem, zvracení)
  • Oči - mióza (zúžení zorniček)

Nadměrné dráždění nikotinových receptorů

  • CNS - hyperaktivita, tremor (třesavka)
  • Nervosvalové spojení - křeče svalstva, smrt obvykle v důsledku ochrnutí dýchacích svalů

Antidota

  • Atropin - blokuje příslušné receptory
  • Pralidoxim - reaktivace enzymu acetylcholinesterázy
halogenovan uhlovod ky
Halogenované uhlovodíky

Alifatické

  • působí jako narkotika - účinek se zvyšuje s počtem halogenů
  • hepatotoxicita, nefrotoxicita - účinek se zvyšuje s počtem halogenů
  • často dráždivé účinky na dýchací cesty, často karcinogeny

Chlormethan (CH3Cl)

  • nervový jed s vysokým narkotickým účinkem
  • pravděpodobné karcinogenní účinky - nedostatek dat

Dichlormethan (CH2Cl2)

  • jedna z metabolických cest - vznik CO a CO2
  • narkotikum, poškozuje játra
  • pravděpodobný lidský karcinogen - prokázáno na zvířatech
halogenovan uhlovod ky1

Chloroform - objeven 1831, poprvé k narkóze 1847 (Edinburg)

Tetrachlormethan

P450

l

O

CCl

CC

CCl

O

4

3

3

Peroxidace mastných

kyselin

Halogenované uhlovodíky

Trichlormethan (CHCl3) - chloroform

  • dříve používán jako anestetikum - v koncentracích způsobujících narkózu se projevují toxické účinky
  • jedna z metabolických cest vede na COCl2 (fosgen) - poškození jater
  • také při stání na světle vzniká fosgen - poškození dýchacích cest
  • pravděpodobný lidský karcinogen - B2 (podle EPA)

Tetrachlormethan (CCl4)

  • příjemně voní, těžší než vzduch
  • narkotický a nefrotoxický účinek
  • silně hepatotoxický - vznik volných radikálů, peroxidace lipidů jaterních buněk, horší při konzumaci tuků a alkoholu
  • při vysokých teplotách (požáry) - vzniká fosgen (dříve v hasicích přístrojích)
  • pravděpodobné teratogenní i karcinogenní účinky
halogenovan uhlovod ky2
Halogenované uhlovodíky
  • syntetické halogenované uhlovodíky vyráběné od roku 1929
  • nereagují s kyselinami ani se zásadami, jsou termostabilní - dielektrická náplň transformátorů a kondenzátorů
  • další využití - plastifikátory, barvy, pesticidy (rozpouštědlo)
  • vzniká nedokonalým spalováním halogenovaných uhlovodíků (PVC), při nedokonalém spalování PCB vznikají dibenzofurany a dibenzodioxiny

Toxikokinetika

  • snadno se absorbují, ukládají se zejména v tukové tkáni (játra), procházejí placentou, akumulují se v mateřském mléce
  • při oxidaci vznikají reaktivní meziprodukty - epoxidy, čím více Cl, tím se hůře metabolizuje a více se ukládá
  • akumulace v potravním řetězci - největší příjem z potravy s vysokým obsahem tuků

Polychlorované bifenyly (PCB)

halogenovan uhlovod ky3
Halogenované uhlovodíky

Polychlorované bifenyly (PCB)

  • akutní účinky PCB nevýznamné
  • akutní otrava směsí PCB a dioxinů - syndrom „Yusho“

Reprodukční a vývojová toxicita

  • nepříznivý vliv na pohyblivost spermií, menší porodní váha a obvod hlavy novorozenců, předčasné porody, nižší IQ, zhoršená pozornost dětí

Karcinogenní účinky

  • zvýšené riziko vzniku nádorů v GI - zejména játra, málo konzistentní data
  • induktor CYP450 - metabolická aktivace dalších karcinogenů

Imunotoxicita

  • vliv na počet a poměrové zastoupení bílých krvinek - imunosupresivní účinek

Další účinky

  • hepatotoxicita, vliv na pigmentaci kůže
  • vliv na na žlázy s vnitřní sekrecí - snižuje počet vajec u ptáků, mění poměr pohlaví
halogenovan uhlovod ky4
Halogenované uhlovodíky

Dibenzodioxiny a dibenzofurany

Dibenzodioxiny a dibenzofurany

  • skupina 210 syntetických sloučenin
  • nežádoucí meziprodukt při spalování (PVC, PCB, Luxol, ale i tabák) a chemických výrobách (zpracování Al)
  • nejvýraznějším plošným zdrojem domácí topeniště!!!!
  • součást emisí z papíren, hutí, závodů na výrobu plastů, pesticidů
  • agrochemikálie s obsahem halogenovaných fenoxyoctových kyselin

Agent Orange

  • herbicid, používaný za války ve Vietnamu - kontaminován dioxiny

Veteráni

- prokazatelně: vznik chlorakné, sarkom měkkých tkání

- pravděpodobně: vznik diabetu 2 typu, myelomu a neuropatie, vznik leukémie

a rozštěpu páteře u potomků veteránů

dibenzodioxiny a dibenozofurany

Příčiny úmrtí - Yusho

Dibenzodioxiny a dibenozofurany
  • všechny CDD, CDF a PCB podobný mechanismus účinku
  • TEQ - toxický ekvivalent - množství čistého 2,3,7,8 TCDD, které má stejné toxické účinky jako hodnocená směs

Toxikokinetika

  • nejlépe se vstřebávají CDD a CDF se čtyřmi Cl
  • akumulace v tucích a měkkých tkáních (játra) ,T1/2 = 5 - 15 let
  • induktory CYP 450, porucha syntézy celé řady proteinů

Toxické účinky

  • 2,3,7,8 TCDD - velmi vysoká akutní toxicita (narozdíl od PCB) - pokusná zvířata hynou během 1- 6 týdnů - ztráta váhy, celková sešlost
  • expozice vysokým dávkám - chlorakné (syndrom „Yusho“)
  • následky subakutní a chronické expozice - zvýšené riziko vzniku rakoviny ?
  • možné mechanismy karcinogenního účinku
    • přímý genotoxický účinek
    • indukce enzymů - zvýšená aktivace jiných karcinogenů (kokarcinogen)
    • porušení mezibuněčné komunikace
dibenzodioxiny a dibenozofurany1

Viktor Juščenko - 2004

Dibenzodioxiny a dibenozofurany

Toxické účinky

  • omezená data ukazují na možnost, že dioxiny způsobují poškození jater, imunitního systému, dráždí dýchací cesty a poškozují kardiovaskulární systém

Analýza CDD a CDF

  • nutné použit GC - HRMS (plynová chromatografie - vysokorozlišovací hmotová spektrometrie (pořizovací cena zařízení cca 20 mil Kč, cena jedné analýzy cca 20 000 Kč)
  • emisní limit - 0,1 ng TEQ/ m3

Velké průmyslové havárie spojené s únikem CDD a CDF

  • 1962 - 1970 - Vietnamská válka - Agent Orange
  • 1976 - Seveso (Itálie) - únik plynů z výroby pesticidů - chlorakné, na celém zasaženém území zkoumány možné teratogenní účinky - 0
  • 1968 - Yusho - chlorakné, „Black baby syndrom“
  • 1971 - Missoury - postřik nezpevněných cest olejem s TCDD - efekt 0
slide26

Nitro- a aminosloučeniny

  • skupina látek s podobnými účinky na lidský organizmus
  • při biotransformaci dochází k redukci nitroskupiny na aminoskupinu a naopak k oxidaci aminoskupiny na nitroskupinu
  • do organizmu snadno pronikají i přes neporušenou pokožku
  • charakteristickou známkou otravy je výrazná cyanóza (zmodrání) - hlavně rty (důsledek methemoglobinémie)
  • některé sloučeniny mají i karcinogenní účinky

Nitrobenzen

  • akutní expozice - methemoglobinémie, při vysoké koncentraci bolesti hlavy, únava, bezvědomí, křeče, smrt v důsledku zástavy dechu
  • TDL0 člověk 200 mg/kg
  • na zvířatech zjištěno také poškození jater, ledvin, sleziny a CNS
  • chronická expozice vede u člověka také ke vzniku methemoglobinémie, jsou některé důkazy o hepatotoxicitě
slide27

Nitro- a aminosloučeniny

Aminobenzen- anilin

  • meziprodukt při výrobě azo- a trifenylmethanových barviv
  • nepříjemný zásaditý zápach
  • do organizmu vniká plícemi, zažívacím traktem i přes neporušenou pokožku
  • akutní intoxikace se projevuje únavou, poruchami jater a ledvin
  • při chronické otravě navíc anémie (poškození červených krvinek)
ad