ESTEREOQUÍMICA Y ACTIVIDAD
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ESTEREOQUÍMICA Y ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA. ISOMERÍA ÓPTICA ISOMERÍA GEOMÉTRICA ISOMERÍA CONFORMACIONAL. ISOMERÍA ÓPTICA. UN ELEMENTO DE ASIMETRÍA: Descriptores de estereoquímica: ROTACIÓN CONFIGURACIÓN + / - - R / S

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ESTEREOQUÍMICA Y ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA

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ESTEREOQUÍMICA Y ACTIVIDAD

FARMACOLÓGICA


  • ISOMERÍA ÓPTICA

  • ISOMERÍA GEOMÉTRICA

  • ISOMERÍA CONFORMACIONAL


ISOMERÍA ÓPTICA

  • UN ELEMENTO DE ASIMETRÍA:

  • Descriptores de estereoquímica:

  • ROTACIÓN CONFIGURACIÓN

  • + / - - R / S

  • d / l - D / L

  • - dextro / levo

ENANTIÓMEROS:

NO HAY RELACIÓN ENTRE ROTACIÓN

Y CONFIGURACIÓN (S-(+)-NAPROXENO)


  • Reconocimiento de la quiralidad:

  • C quiral S-(+)-naproxeno


  • N quiral


  • P quiral: R / S-ciclofosfamida (anticancerígeno, ahora en artritis)

  • S quiral: R / S-sulindac (antiinflamatorio no esteroide)


  • Complejos metálicos de coordinación

  • Rotación restringida a través de enlaces

  • simples: ATROPOISOMERISMO

  • R/S-metaqualone (sedativo, hipnótico)


B) Más de un elemento de asimetría:

El número de isómeros configuracionales

en un compuesto con n elementos de

asimetría es 2n. DIASTEREOISÓMEROS

B1) Dos centros asimétricos:

R,S// S,R// S,S //R,R// eritro-treo


Cloranfenicol

S

R

threo

erythro

R,S

S,R

S,S

R,R


  • Labetalol: racemato, antihipertensivo,

  • y b-bloqueante, (R,R)-Dilevalol: isómero

    activo


B2) Tres o más centros asimétricos:

Penicilina G

Eritromicina


  • Por estructuras conformacionales

  • semihelicoidales, helicoidales o alejadas de la planaridad


Benzodiazepinas: conformaciones P y M

(ojo! La configuración es la responsable

de la conformación adoptada)


Telenzepina: barrera energética

de 35 kcal/mol


ISÓMEROS CONFORMACIONALES:

Recordar que la rotación sobre enlaces simples da infinitos confórmeros, pero hay:

CONFORMACIÓN PREFERIDA: - repulsión estérica

- atracción electrónica

CONFORMACIÓN ACTIVA o FARMACÓFORA: la que se une al receptor

La restricción conformacional lleva a entender mejor la interacción fármaco-receptor y por lo tanto a desarrollar principios activos más efectivos.


Química Medicinal: se encarga del diseño

de nuevos fármacos, por lo tanto utiliza la

restricción conformacional a través de la

incorporación de un doble enlace (vinilogía)

o el cierre de un anillo.

Antiinflamatorios, aumenta 30 veces la potencia


clorpromacina

clorprotixeno

(E-isomer)

clorprotixeno

(Z-isomer)

cis neuroléptico mucho más potente que el trans y los

isómeros saturados


Antitusivos de aproximadamente igual potencia


ISOMERÍA GEOMÉTRICA: resultado de la

rotación restringida sobre doble enlaces

Diastereoisómeros: diferentes propiedades

fisicoquímicas y espaciales


ISOMERÍA GEOMÉTRICA

(diastereoisómeros)

Isómero trans 14 veces más activo


Isomería geométrica en ciclos


Isomería geométrica en ciclos

Acetilcolina: trans= muscarínico (dextrógiro)

cis = nicotínico ?


QUIRALIDAD Y ACCIÓNFARMACOLÓGICA

La quiralidad no es condición para que una

sustancia presente efecto farmacológico

Si una sustancia activa es quiral se debe

averiguar cuál es la orientación espacial

de los átomos responsable de la actividad.

Legislación para la venta de fármacos quirales


  • Mecanismo de acción de los fármacos:

  • Fármacos estructuralmente inespecíficos

  • (propiedades físicoquímicas)

  • Fármacos estructuralmente específicos

  • (interacción selectiva con biomolécula)


¿ Por qué la estructura 3-D es importante en

el diseño de fármacos y en la interacción receptor-fármaco?

Las matrices biológicas (proteínas, ácidos

nucleicos y biomembramas) tienen estructuras tri-

dimensionales complejas que determinan cuales

moléculas son potenciales candidatos para “ocupar o

unirse a tales bioestructuras”

Hipótesis de Easson-Stedman: la adaptación del centro

estereogénico al receptor se requiere al menos la interacción

por tres puntos y sólo uno de los enantiómeros podría establecerlas


COMPLEMENTARIEDAD en la INTERACCIÓN

de la MICROMOLÉCULA (principio activo) con

la BIOMACROMOLÉCULA (receptor) es esencial

para el efecto farmacológico.

FARMACODINAMIA: estudia la interacción

fármaco-receptor

FARMACOCINÉTICA: estudia el “camino”

recorrido por un fármaco en el organismo

para llegar desde la forma farmacéutica en

que fue administrado hasta el receptor.


La quiralidad es una poderosa

herramienta en el diseño de fármacos

(objetivo de la Química Medicinal)

Los fármacos útiles en terapéutica actualmente

actúan sobre cerca de 70 enzimas y 25 receptores, fundamentalmente como inhibidores enzimáticos o antagonistas. Un número menor actúa como agonistas de receptores o inhibidores de canales iónicos.


¿ Por qué los enantiómeros tienen el

potencial de exhibir propiedades

farmacocinéticas y farmacodinámicas

diferentes?

La vida se desarrolla en un medio

“asimétrico”.

El cuerpo humano es un sistema

quiral y como tal es capaz de

diferenciar entre enantiómeros


Significancia FARMACODINÁMICA de la ESTEREOISOMERÍA

Lo complejos “fármaco quiral-receptor”

resultan diastereotópicos y por lo tanto

la actividad farmacológica será diferente

cuali y cuatitativamente para ambos.

Regla de Pfeiffer (1956): una mayor diferencia de

potencia entre enantiómeros se asocia a compuestos

de elevado índice terapéutico y una pequeña diferencia

de actividad entre enantiómeros se asocia a compuestos

de bajo índice terapéutico


Principios activos ópticamente puros

se van usando cada vez con mayor

frecuencia, dado que incluyen ventajas

respecto del uso de mezclas:

  • - disminuyen la dosis ( hasta la mitad de

  • lo establecido para la mezcla racémica)

  • - reducen los efectos laterales

  • mejoran la actividad farmacológica


Medida de la potencia relativa de un enantiómero

respecto del otro:

COEFICIENTE EUDÍSMICO= actividad eutómero

actividad distómero

Eutómero: enantiómero más activo

Distómero: enantiómero menos activo

(R)-(-)-adrenalina: 5800 (eutómero)

(S)-(+)-adrenalina: 130 (distómero)

R/S= 45

Potencia

broncodilatadora

respecto de

(-)-noradrenalina

(R)-(-)-noradrenalina: 100 (eutómero)

(S)-(+)-adrenalina: 1.40 (distómero)

R/S= 71


La actividad farmacológica es, o parece deberse

a uno de los estereoisómeros

Un isómero activo y el otro inactivo

(-)-Metildopa

(Aldomet)

antihipertensivo

(S)-Ibuprofeno

(Ibupirac)

antiinflamatorio


Ambos isómeros tienen similar actividad

cuali y cuantitativa

R/S-Flecainida

(Tambocor)

antiarrítmico


Ambos isómeros tienen similar actividad

cuali y pero diferente potencia

R/S-propranolol

(Propanolol) S 100

veces más activo

en bloquear los

receptores

b-adrenérgicos

que R


R /S-warfarina: S 8

veces más activo que R

anticoagulante,

antitrombótico

R /S-verapamilo:

(-) 5-18 veces

más activo que

(+)bloqueante

AV, antiarrít-

mico


La actividad farmacológica difiere cuali y cuantitativamente entre losestereoisómeros

Un isómero tiene la actividad deseada,

pero el otro es tóxico!!!

Talidomida


Cada isómero tiene una actividad diferente

Dextro y levopropoxifeno


Se desarrolla el racemato aún con

propiedades indeseables en un isómero

S / R-ketamina

anestésico vs.

alucinógeno


La combinación de isómeros tiene

ventajas terapéuticas

rac-labetalol: se comercializa como una mezcla de

cuatro diastereoisómeros en partes iguales y actúa como

a y b-bloqueantes.

R,R-dilevalol: b-bloqueante, efectos hepatotóxicos

mayores que la mezcla y no se comercializó.


Indacrinona: ambos enantiómeros son uricosúricos, pero

el (-) es más potente natriurético. Colocando en la forma

farmacéutica una relación 4:1 (+:-) se optimizan ambos

efectos respecto del uso de la mezcla racémica o de un

enantiómero puro


Significancia FARMACOCINÉTICA de la ESTEREOISOMERÍA

A) ABSORCIÓN: principios activos quirales son

absorbidos por difusión pasiva o por transporte activo

( L-DOPA), aunque casi no hay difusión pasiva

estereoselectiva.

TRANSPORTE ACTIVO ESTEREOSELECTIVO

F rel = (-)-D-metotrexate = 0.025 (vía oral)

(+)-L- metotrexate


C) METABOLISMO: xenobióticos enantioméricos pueden

unirse con diferente afinidad a las enzimas “metabolizantes”

con las que forman complejos diastereoméricos

C1) Estereoselectividad respecto al sustrato

Principio activo Clearance Relación

(hepático) (+) (-) (+/-)

propranolol: oral 2.78 1.96 1.41

intravenosa1.21 1.03 1.17

verapamilo: oral (rac)1.72 7.46 4.30

intravenosa 0.80 1.40 1.75

warfarina: oral0.23 0.33 1.42


C2) Estereoselectividad respecto al producto:

El sistema enzimático es capaz de diferenciar entre los dos

grupos químicamente equivalentes de un centro proquiral


C3) Estereoselectividad respecto al sustrato y al

producto:

Uno de los enantiómeros de la mezcla racémica conduce a un

metabolito en el que se forma un nuevo centro estereogénico

de forma diastereoselectiva


C) METABOLISMO:

Ejemplos interesantes relacionados con la quiralidad:

* (S)-warfarina (activa) es metabolizada por el C-P450IIC9

* (R)-warfarina es metabolizada por el C-P450IIIA4

- cimetidina inhibe al C-P450, pero no a la isoenzima P450IIC9

- metronidazol inhibe al P450IIC9 lo que causa gran efecto sobre la warfarina racémica

RACEMIZACIONES / INVERSIÓN DE CONFIGURACIÓN:

(R)-ibuprofeno es convertido en (S)-ibuprofeno

dado como racemato todo resulta farmacoló-

gicamente activo


D) EXCRECIÓN: la excreción renal y hepática pueden

ser estereoselectivas y afectar la cantidad de fármaco

enantiopuro remanente

Principio activo Clearance renal Relación

(+) (-)

tocainida 55 55 1.0

terbutalina 2.7 1.5 1.8

pindolol 453 (R) 534 (S) 1.34

Clearance estereoselectivo del pindolol, cuando es inhibido por

cimetidina la relación cae al 1.26, por bloqueo del clearence.


D) INTERACCIÓN ENTRE FÁRMACOS

E) POLIMORFISMO


Las diferencias farmacocinéticas entre

enantiómeros son terapéuticamente

relevantes cuando hay diferencias

farmacodinámicas importantes entre

ambos.

La comparación del efecto farmacológico de

dos enantiómeros permite sacar conclusiones

a cerca del requerimiento estereoquímico del

receptor, si tal efecto es independiente de la

farmacocinética de ambos.


FDA: Food and Drug Administration

Década del ‘90 comenzó a dar pautas para desarrollar

entidades terapéuticas que exhiben estereoisomerismo

A) La identidad del producto racémico , la calidad, potencia y pureza deben ser aseguradas desde un punto de vista estereoquímico

B) El perfil farmacocinético y la potencial interconversión entre enantiómeros debe establecerse en animales y humanos.

C) Si la farmacocinética de ambos enantiómeros es diferente debe estudiarse completa para cada uno.

D) La actividad farmacológica de cada uno debe establecerse en relación al máximo efecto observado

E) Generalmente, respecto de toxicidad los datos del racémico son suficientes


¿ Por qué la quiralidad de los fármacos

es un conocimiento importante para los

futuros farmacéuticos?

La tendencia actual en la comercialización

de fármacos presenta un rápido incremento

en la venta de principios activos ópticamente

puros a expensas de aquirales.


En el año 2000 los fármacos quirales, ya sea comercializadas como mezclas racémicas o enantioméricamente puros dominan el mercado farmacéutico.

IMPORTANTE: entender cómo la quiralidad

afecta a la interacción fármaco-receptor.


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