LES REACTIONS SPECIFIQUES D’HYPERSENSIBILITE
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LES REACTIONS SPECIFIQUES D’HYPERSENSIBILITE. Réponse immune adaptative composante essentielle de la défense contre l ’ infection Dans certains cas : réponse contre des antigènes non associés à un agent infectieux Seule différence : la nature de l ’ANTIGENE

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Les reactions specifiques d hypersensibilite

LES REACTIONS SPECIFIQUES D’HYPERSENSIBILITE

Réponse immune adaptativecomposante essentielle de la

défense contre l ’infection

Dans certains cas : réponse contre des antigènes non associés

à un agent infectieux

Seule différence : la nature de l ’ANTIGENE

Substances étrangères Antigène du Soi Antigènes allo

inoffensives

Allergie Auto-immunité Rejet de greffe


Les reactions specifiques d hypersensibilite

REACTIONS D ’HYPERSENSIBILITE

REACTIONS IMMUNO-PATHOLOGIQUES

Immunologiquessensiblisation / antigène effecteur

Inhabituelles(ou non souhaitées)

certains individus - antigènes

nature : type d ’anticorps

intensité :niveau de réponse

Pathologiqueslésions - destructions tissulaires

symptômes cliniques aigus / chroniques

Secondairesexposition(s) ultérieure(s) - répétée(s)

ou persistante(s)

Classificationselon le mécanisme en cause : 4 types

(Gell et Coombs)


Les reactions specifiques d hypersensibilite

LES REACTIONS D ’HYPERSENSIBILITE

Définition R I exagérée, inappropriée lésions tissulaires

CLASSIFICATION DE GEL ET COOMBS (1963)

Type IAllergie

(IgE fixées sur basophiles et mastocytes)

HS immédiate

Type IICytotoxicité déclenchée par la fixation

d ’un AC sur une cible cellulaire :

- action du C

- action des cellules K

Type IIIInduction par des immuns-complexes

En excès ne peuvent être éliminés par

le système RE

Phénomène d ’ARTHUS

Type IVSecondaire à l ’interaction des LyT

Réactions retardées ( > 12 h)

H.S. retardée


Definition

DEFINITION

Atopie:

- Aptitude génétiquement déterminée à fabriquer des

anticorps IgE,

Principales manifestations de l’atopie : asthme, rhinite

allergique, choc anaphylactique, l’allergie alimentaire ,

dermatite atopique

Antigène :

- Substance capable d ’induire une réaction immunologique

Allergène:

- Antigène responsable d’allergie, principalement des

protéines.

Haptène:

- Substance de bas poids moléculaire qui nécessitera un

couplage avec une protéine porteuse pour devenir allergène


Sensibilisation et allergie

SENSIBILISATION ET ALLERGIE

Sensibilisation :

- Aptitude à produire des IgE lors d’exposition à des

quantités suffisantes d’allergènes, sans histoire

clinique.

Allergie :

- Expression clinique d’une sensibilisation

L’allergie n ’est pas un phénomène obligatoire :

10% à 20 % des sujets sensibilisés n’ont pas de

manifestation clinique.


Epidemiologie des allergies

EPIDEMIOLOGIE DES ALLERGIES

La prévalence des maladies allergiques a doublé

au cours des 15 dernières années

Pour l ’OMS les maladies allergiques sont au 4ème rang

des maladies chroniques.

Une personne sur quatre est allergique

Prévalence de la rhinite : 7 % chez les enfants,

15 % chez les adolescents, 15 à 25 % chez l ’adulte.

Coût médico-social important :

coût de la rhinite allergique en France : 67 millions €


Causes

CAUSES

Mode de vie occidentalisé = facteur de risque de maladie atopique

Réduction des infections par une meilleure hygiène qui favorise le

développement d ’une réponse immunitaire de type Th 2 (allergie)

vis à vis des allergènes d’environnement et diminue la stimulation

de la voie Th 1 (impliquée dans la lutte contre les agents infectieux)

Modification des habitudes alimentaires

Exposition plus importante aux allergènes domestiques

et à de nouveaux allergènes (confinement, climatisation)

Rôle du tabagisme passif chez l ’enfant (favorise la synthèse des IgE)

Pollution, en particulier automobile (particules de diesel)


Les reactions specifiques d hypersensibilite

MECANISME DE L ’INFLAMMATION ALLERGIQUE

Effets pharmacologiques divers

Allergène (1)

Allergène (2)

Chimioattractants

Infiltration leucocytaire

Stimulus activateur

Neutro Eosino Lympho

CPAg

MEDIATEURS

- Produit de

dégranulation

- Chimiokines

- Interleukines

IL-13 / IL-4

Inflammatoires

- Vasodilatation et

de la perméabilité

vasculaire

- Œdème

- Micro-thrombus

Dégradation et

présentation de l ’AG

Mastocytes

Production d ’IgE

Spasmogènes

- Contraction des

muscles lisses

- Sécrétion de mucus

Libération de médiateurs

Ly TH

Ly B

plasmocyte

IL-4

IL-13

Coopération TH-B

IL-4

(IL-13)

Ly TH2


Les reactions specifiques d hypersensibilite

LES ANTICORPS

IgE

IgE ou « réagines »

- de Prausnits-Kutzner (1921)

- support de la réaction

allergique

- Chaine lourde 

5 domaines CH

- MM 188 000 Dq

- sucres : 12 %

- demi-vie serique : 2-3 J

Production normale en réponse aux parasites

contrôlée par les LyT : TH2

+ IL-4 switch

CD40L

- IFN  TH1

ISHISAKA - 1967


Les reactions specifiques d hypersensibilite

RISQUE D ’ALLERGIE ET TAUX D ’IgE

Sujets avec

atopie (%)

% de la population avec les taux d ’IgE indiqués

67 20 9 3

100

80

60

40

20

< 6060-200 200-450 > 450

IgE sérique

(Ul/ml)


Les reactions specifiques d hypersensibilite

CONSEQUENCES FONCTIONNELLES DE L’ACTIVATION

DES Fc IgE R

Pontage de 2 IgE par l ’antigènemodifications membranaires

PENETRATION INTRA C. DU CALCIUM

Dégranulation de la C.Activation des P lipides Mb

Libération de médiateurs chimiques dépendant :

- de la membrane (néoformés)

- du granule (préformés)

- de cytokines

3 actions : vaso activechimiotactiquecytotoxique


Les reactions specifiques d hypersensibilite

MEDIATEURS PREFORMES DES MASTOCYTES ET BASOPHILES

Contenus dans des granules metachromatiques (40 % du vol. cellulaire)

1 - L’histamine

- Médiateur majeur de l’allergie, synthétisé par décarboxylation

de l’histidine

- 1/2 vie < 10 min. : catabolisé par méthylation (70 %)

et oxydation (30 %)

. perméabilité vasculaire

. contraction des muscles lisses

. modulation des cytokines inflammatoires : IL-1, IL-6, TNF

2 - Les protéoglycanes

- Principal constituant : héparine liée à l’histamine

3 - Enzymes

- Tryptase : sérine protéase couplée à l’héparine (stabilisation)

- 1/2 vie : 1 à 2 heures

- 50 % des protéines mastocytaires

4 - Facteurs chimiotactiques

- Pour l’éosinophile (ECP) A ou le PN


Les reactions specifiques d hypersensibilite

LES MEDIATEURS NEOFORMES

. Synthèse retardée / histamine

. Dérivant tous des phospholipides membranaires (action PLA2)

. Produits par d ’autres types cellulaires :

- macrophages, éosinophiles, neutrophiles, plaquettes

 endothélium vasculaire

NATURE DES MEDIATEURS NEO FORMES

. PAF-acether (Platelet Activatif Fctor)

. Métabolites de l ’acide arachidonique (eïcosanoïdes)

. Cytokines


Les reactions specifiques d hypersensibilite

LES METABOLITES DE L ’ACIDE ARACHIDONIQUE

. Acide arachidonique dérivé des phospholipides membranaires :action des

phospholipase A2 ou C

lipo oxygenase.

Oxydation selon deux voies

cyclo oxygenase

. Cyclo oxygénase prostaglandines (PGD2 +++ mastocytes, basophiles) . contraction des muscles lisses

. perméabilité capillaire

thromboxane A2

. Broncho constricteur

. Activation des plaquettes

. Lypo oxygénase leucotriènes (LT)

LTB4 (hydrolase)

LTA4

LTC4, D4, E4 (synthétase) + glutathion :

peptido leucotriènes (SRS-A)

chimiotactisme, perméabilité,

contraction ML


Les reactions specifiques d hypersensibilite

LES MEDIATEURS NEOFORMES : LE PAF-ACETHER

LYSOPHOSPHATIDYL- CHOLINE

. Dégranulation des plaquettes et libération de sérotonine

. Activation de la production des dérivés de l ’acide arachidonique

(macrophages et PNN)

. Construction des muscles lisses

. Chimiotactisme des PNN et adhérence

Action brève : catalysé en lyso PAF (inactif)

Liaison à un récepteur Mb associé à des protéines G :

. Ca++ intra C.

. activation de la PCK


Les reactions specifiques d hypersensibilite

PHOSPHOLIPIDIQUES MEMBRANAIRES

PLA2

PLA2

PLA2 ou PLC+DGA-L

Lyso PAF

Lipomoduline

(glucocorticoides)

Acyl

Transferase

Inhibiteurs

de 5-LO

Acide arachinodique

Aspirine

AINS

5-CO

5-LO

PAF

PAF-AN

LTA4 5-HETE

TxA2 PGG2 PGI2

Lyso PAF

LTA4 hydrolase LTC4 synthétase

TxB2 PGH2 6 keto-PGE1

Acyl Analogue

PGD2

PGE2

PGF2

LTB4

LTC4

 GT

LTD4

Dp

LTE4


Les reactions specifiques d hypersensibilite

LES CYTOKINES

Synthèse retardée (> 1h)

Rôle essentiel dans la phase tardive de l ’hypersensibilité IgE

IL-3, GM-CSF, IL-4, IL-5, IL-6, TNF 

IL-3 et IL-4facteurs de croissance autocrine du mastocyte

IL-5stimulation des éosinophiles

TNFactivation des PNN et des monocytes, adhérence


Les reactions specifiques d hypersensibilite

LES DEUX PHASES DE LA REACTION

Activation des mastocytes / basophiles 2 types de médiateurs :

. Les médiateurs vaso actifs : responsables des phénomènes

immédiats (V mn)

. Les médiateurs chimiotactiques : responsable du recrutement

des éosinophiles, macrophages, plaquettes, PNN réactions

tardives (2 à 4 h) et se poursuit plusieurs heures

mastocytes et basophiles : rôle initiateur

autres cellules (PNE) : pérennisation

de nombreuses cellules participent à la réaction allergique


Les reactions specifiques d hypersensibilite

CELLULES DE LA PHASE TARDIVE

LES POLYNUCLEAIRES EOSINOPHILES

Recrutement via PAF-acether, LTB4 et cytokines produites

par les mastocytes et les Ly T (IL-3, IL-5, GM CSF)

Activation par les IgE fixées à leurs récepteurs RFc  I et

RFc  II

Libération des médiateurs cytotoxiques :

. MBP : protéine basique majeur

. EGP : protéine cationique

. EPO : péroxydase

. EDN : neurotoxine


Les reactions specifiques d hypersensibilite

PROTEINES GRANULAIRES DE L ’EOSINOPHILE

CONTENU DU GRANULE :

. MBP : corps du granule

. autres protéines : ECP, EPO, EDN

ROLE +++ MBP et ECP : médiateurs de l ’allergie

. ciliotoxicité pour l ’épithélium bronchique

. destruction cellulaire

. activation non spécifique des mastocytes

Rôle +++ : asthme + eczema atopique


Les reactions specifiques d hypersensibilite

EXPLORATION BIOLOGIQUE D’UNE ALLERGIE

Dosage des IgE totales

Recherche des IgE spécifiques :

- technique immuno-fluorométrique

- immunoblots

Tests de provocation in vitro :

- recherche d’une induction par l’allergène

de l’activation des basophiles

. expression gp53 (CD63)

. dosage d’histamino-libération

. dosage des leucotriènes


Les reactions specifiques d hypersensibilite

DOSAGE DES IgE TOTALES

LIMITES

Toutes les allergies n’entraînent pas IgE totales

IgE totales augmentées dans d’autres pathologies:

- infections virales

- infections parasitaires (aspergillus, helminthes)

- certaines maladies auto-immunes

- syndrome de Wiskott-Aldrich

- myélome à IgE

- syndrome d’hyper IgE

Tabagie IgE


Les reactions specifiques d hypersensibilite

DOSAGE DES IgE TOTALES

INTERPRETATION

Expression en UI (1 UI = 2,4 ng d ’IgE)

Le taux d’IgE évolue avec l’âge

Tx d ’IgE plus important chez sujets polysensibilisés/mono

Taux d ’IgE Proportion de sujets

atopiques

200 - 450 UI/ml 40 %

> 450 UI/ml 90 %


Les reactions specifiques d hypersensibilite

VALEURS DE REFERENCE DU DOSAGE

DES IgE TOTALES SERIQUES EN FONCTION DE L’AGE

Tranches IgE totales Tranches IgE totales

naissance < 1 2 – 4 ans < 45

1 – 6 mois < 15 4 – 6 ans < 60

6 mois – 1 an < 20 6 – 8 ans < 100

1 – 2 ans < 30 Adultes < 150


Les reactions specifiques d hypersensibilite

RECHERCHE DES IgE SPECIFIQUES (test ELISA)

TESTS UNITAIRES AVEC MELANGE D ’ALLERGENES

- Spécifique des aéro-allergènes

- Spécifique des allergènes alimentaires

. orientation vers des tests spécifiques

. confirmation du caractère allergique

- Tests spécifiques et sensibles avec une bonne valeur prédictive

- Valeur prédictive négative + faible : ne pas éliminer une allergie

si test négatif

Moment du test important : à réaliser qq semaines après

les manifestations cliniques (IgE fixées sur les tissus),

(discordance possible test cutané / test biologique)


Les reactions specifiques d hypersensibilite

RECHERCHE DES IgE SPECIFIQUES (test ELISA)

EXPRESSION DES RESULTATS

Dosage semi-quantitatif exprimé en classe (4 à 6)

- Résultat  classe 2 : en faveur de l ’allergène

- Pour les allergies alimentaires, la valeur prédictive

de la classe variable avec les allergènes

- Intérêt d ’effectuer le suivi dans un seul labo +++

Prouver le mécanisme IgE dépendant avant les tests

spécifiques. Certains médicaments ou aliments

histamino-libérateur


Les reactions specifiques d hypersensibilite

EXPRESSION DES RESULTATS DE RECHERCHE

DES IgE SPECIFIQUES DANS LE SERUM

Ul / ml Classe Interprétation

< 0.35 0 IgE spéc. indétectables

0.35 - 0.70 1 Taux très faibles

0.70 - 3.50 2 Taux faibles

3.50 - 17.50 3 Taux modérés

17.50 - 50 4 Taux élevés

50 - 100 5 Taux très élevés

> 100 6 Taux maximaux


Les reactions specifiques d hypersensibilite

TESTS DE PROVOCATION IN VITRO (1)

- Uniquement réalisés dans laboratoires spécialisés

- Allergènes non conventionnels ou discordance / clinique

- Exploration de l’activation des basophiles

Etude par cytométrie en flux :

Mesure de l’expression membranaire de la glycoprotéine gp53 (CD63)

Principe : double marquage

. Ac anti-IgE (IgE fixées sur Fc  RI)

. Ac anti-CD63 (témoin de l’activation)

Interprétation : positif si

- % de basophiles activés > 10 % présence allergène /

absence allergène

- % de basophiles activés en l’absence d ’allergène < 10 %

bonne sensibilité et spécificité


Les reactions specifiques d hypersensibilite

TESTS DE PROVOCATION IN VITRO (2)

Test d’histamino-libération :

Principe :

. Dosage de l’histamine après activation du basophile par allergène

. Technique : compétition radio-immunologique

Expression des résultats

. L’histamine libérée après activation rapportée à la quantité

totale d ’histamine contenue dans la cellule (lyse)

Positif si :

. Histamine libérée > 10 % histamine totale

. Libération spontanée de l’histamine < 5 %

Inconvénients

. Résultats variables / équipes

. Utilisation de radio-éléments


Les reactions specifiques d hypersensibilite

DIAGNOSTIC DU CHOC ANAPHYLACTIQUE

Dosage de l’histamine plasmatique :

Pic dans les 5 premières minutes : 1/2 vie (10 à 20 min.)

prélèvement dans la 1/2 h sur EDTA et centrifugé dans les 20 min. à 4°C

avant congélation ou dosage

Valeurs normales : < 10 nM 1µM

Dosage de la méthylhistamine urinaire :

. Métabolite de l’histamine : reflet de l’histamino-sécrétion

. Prélèvement des urines dans les 2 h suivant le choc

. Dosage radio-immunologique

Dosage de la tryptase :

20 % du contenu protéïque des mastocyces

Intérêt : cinétique + lente que l’histamine

. Prélèvements + tardifs que l’histamine possible

pic : 15 min 2 h (1/2 vie 2h)

. Pas de conditionnement particulier

. Dosage immunofluorométrie

Valeur normale : < 11 µg / l à 200 µg / l


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