Ruolo degli effetti sistemici dei tumori
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Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica. possono rappresentare il primo segno della insorgenza di un tumore in una fase di sviluppo preclinico possono essere utilizzati come marcatori tumorali o come indici di una recidiva

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Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

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Presentation Transcript


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Ruolo degli effetti sistemici dei tumori

nella storia naturale della malattia neoplastica

  • possono rappresentare il primo segno della insorgenza di un tumore in una fase di sviluppo preclinico

  • possono essere utilizzati come marcatori tumorali

  • o come indici di una recidiva

  • 3. possono rappresentare l’effetto più invalidante del tumore

  • 4.possono essere confusi con una condizione di metastatizzazione diffusa


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Effetti sistemici dei tumori:

attivazione dell’emostasi nel portatore di tumore


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Secrezione del fattore tissutale da parte delle cellule tumorali e/o dagli endoteli vascolari stimolati da citochine infiammatorie

Secrezione di un “fattore procoagulante tumorale” ad azione diretta sul fattore X

Aumento della reattività piastrinica secondaria alla interazione con le cellule tumorali

Espressione di recettori per il fattore V sulla superficie delle cellule tumorali

Attività procoagulante delle catene pesanti degli antigeni di istocompatibilità di II classe espressi da cellule tumorali e macrofagi

la fibrina


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

“tumorale”,

macrofagico,

endoteliale

Fattore pro-

coagulante

tumorale


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Regulation of coagulation and metastasis by genes induced by hypoxia


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Clinical studies correlating elevated

hypoxia-induced factors to

increased metastasis

a SuPAR, soluble uPAR.


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

La febbre nel portatore di tumore

  • Leucemie (50% dei pazienti)

  • Linfoma di Hodgkin (26% dei pazienti)

  • Linfomi non-Hodgkin

  • Ipernefroma

  • Sarcoma osteogenico

  • Carcinomi metastatici (specialemente nel fegato) del polmone, del rene, del pancreas e del tratto gastro-intestinale


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

FEBBRE

Ipotalamo

Centro Vasomotore

Incremento del punto di riferimento

C-AMP monoamine, calcio

Prostaglandina E2

endotelio

Organi circumventricolari

circolazione

circolazione

Tumori che rilasciano citochine pirogeniche: IL-1, TNF, IFN, IL-6

Citochine pirogeniche: IL-1, TNF, IFN, IL-6

Monociti, neutrofili, linfociti, endotelio, cellule gliali, mesangio, cellule del mesenchima

Tumori che causano infiammazione locale o distruzione dei tessuti

Infezioni, tossine, lesioni, infiammazioni e reazioni immunologiche


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Effetti sistemici dei tumori:

l’anemia nel portatore di tumore


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

CAUSE DI ANEMIA NEL PORTATORE DI TUMORE

  • Anemie per effetti sistemici dei tumori

  • Anemia delle “malattie croniche” per effetti di citochine secrete dal tumore sulla eritropoiesi

  • Anemie emolitiche da autoanticorpi prodotti in corso di neoplasie linfoproliferative

  • Emolisi da microangiopatia conseguente a Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID)

  • Anemie per effetti locali dei tumori

  • Anemia sideropenica per deplezione di ferro conseguente a perdite ematiche occulte

  • Anemia aplastica per sostituzione del tessuto mieloide con cellule tumorali (cellule metastatiche, cellule leucemiche, mieloma)

  • Anemie emolitiche per ipersplenismo in corso di neoplasie linfoproliferative che interessano la milza


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Chronic

diseases

Frequenza relativa dei vari tipi di anemia


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Sequence of marrow cell generation and maturation


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

In sity hybridization of murine kidney using a probe specific for murine EPO-mRNA. EPO-producing cells are found in the interstitium, covered heavily with grains.


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

The feedback relationship between hypoxaemia and erythropoietin production.


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Proliferazione*

Eritropoietina

Maturazione**

Sangue

fl: 110

Tempo di

transito: 4.6 gg

Sensore

renale

di O2

Precursori eritroidi

BFU-E → CFU-E →Pro-E

EB

fl: 85-91

Cellule

staminali

Progenitori

eritroidi

fl: 900

fl: 450

Eritrociti

maturi

EB

Estrusione

dei nuclei

Midollo osseo

EP

EO

reticolociti

Eritropoiesi

Inefficace (~10%)

fl: 225

fl: 200

fl: 120

emocateresi

Tensione di O2 tissutale ridotta

Massa dei globuli rossi

Transito nel sangue: 120 gg

**Maturazione: consegue alla: a) sintesi dell’emoglobina (globina ed eme); b) espressione di un adeguato corredo enzimatico (glicolisi, shunt HMP, ecc.); c) organizzazione dei componenti lipidi e proteici della membrana (proteine del citoscheletro e transmembranarie).

*Proliferazione: richiede la disponibilità di fattori nutrizionali (Vit B12, Acido Folico, Ferro, ecc.) e l’attività di enzimi essenziali per la sintesi del DNA.

Fisiologia dell’eritrone


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Fegato

Microorganisms, emergence of malignant cells, or autoimmune dysregulation

LPS

Epcidina

Epcidina

Immune effector mechanisms

Monocyte

Stomaco

Fe2+

IL-6

CD3 + T cell

Duodeno

IL-1

IL-10

Ferro legato

alla transferrina

TNF-a

Interferon-g

Riduzione dell’assorbimento

del Fe2+

Ferritina aumentata

MACROFAGO

Meccanismi patogenetici dell’anemia delle malattie croniche:

1. attivazione del sistema immunitario


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Fegato

LPS

Epcidina

Epcidina

Monocyte

Stomaco

Fe2+

IL-6

IL-6

Duodeno

IL-1

IL-1

IL-10

IL-10

Ferro legato

alla transferrina

Ferro legato

alla transferrina

TNF-a

Interferon-g

Riduzione dell’assorbimento

del Fe2+

Aumento

della ferritina

Aumento

della ferritina

Recettore della

transferrina

Recettore della

transferrina

Aumento

delFe2+

Aumento

delFe2+

Macrophage

Macrophage

Degradazione e fagocitosi

di eritrociti senescenti

Trasportatore di

metalli divalenti

Trasportatore di

metalli divalenti

Ferroportina 1

Ferroportina 1

Epcidina

Riduzione del rilascio del Fe

Meccanismi patogenetici

dell’anemia delle malattie croniche:

2. sequestro del ferro nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Proposed steps in hepcidin regulation of iron homeostasis. (1) Increased hepatocellular uptake of transferrin-bound iron by TfR2 (or exposure to lipopolysaccharide) leads to (2) increased production and secretion of hepcidin, which (3) interacts with the β2M-HFE-TfR1 complex and increases iron uptake or retention by RE macrophage duodenal crypt cells. (4) Crypt cells differentiate into daughter enterocytes programmed to have decreased expression of iron transport proteins, leading to (5) decreased dietary iron absorption.


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Sensore

renale

di O2

Meccanismi patogenetici

dell’anemia delle malattie croniche:

3. riduzione della sintesi della eritropoietina (EPO)

nelle cellule peritubulari del rene

Soppressione della espressione dell’HIF operata da fattori di trascrizione negativi (NFkb) stimolati da citochine infiammatorie

Fattore inducibile dalla ipossia (HIF, Hypoxia-inducible factor)

EPO

Aumentata degradazione ubiquitino-dipendente dell’HIF idrossilato in seguito all’accumulo intracellulare del ferro (↑ epcidina)


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Meccanismi patogenetici

dell’anemia delle malattie croniche:

4. riduzione dei progenitori eritroidi responsivi alla eritropoietina


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

CACHESSIA (cacos = cattivo; exis = costituzione)

  • Sindrome biologico-clinica caratterizzata da:

    • anemia

    • anoressia

    • astenia

    • dimagrimento (riduzione della bio-massa lipidica e muscolare)

    • modificazione della composizione dei liquidi corporei

  • che si osserva nel corso di alcune condizioni morbose croniche quali:

    • malattia neoplastica

    • suppurazioni croniche

    • scompenso cardiaco

    • nefrite cronica

    • malnutrizione

    • malattie endocrine

    • età senile

    • AIDS

    • tubercolosi

    • lebbra

    • leishmaniosi

    • morbo di Crohn

    • malattia polmonare cronica ostruttiva

    • fibrosi cistica

    • ustioni estese


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Pathophysiological Mechanisms Underlying Anemia of Chronic Disease.


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Alcuni effetti sistemici dei tumori:

l’ipercalcemia nel portatore di tumore


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Alcuni effetti sistemici dei tumori:

alterazioni del sistema nervoso centrale periferico

nel portatore di tumore


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Alcuni effetti sistemici dei tumori:

la produzione ectopica di ormoni

nel portatore di tumore


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Alcuni effetti sistemici dei tumori:

alterazioni dermatologiche nel portatore di tumore


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Alcuni effetti sistemici dei tumori:

alterazioni dell’omeostasi metabolica

nel portatore di tumore


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

Alcuni effetti sistemici dei tumori:

alterazioni della competenza immunitaria

nel portatore di tumore


Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica

MARCATORI TUMORALI

Si tratta di prodotti tumorali derivati da un’alterazione dell’espressione genica, sia quantitativa che qualitativa,

la determinazione dei quali può essere utile per la diagnosi di tumore e per il monitoraggio della progressione tumorale.

Attualmente si identificano le seguenti categorie molecolari:

1. Proteina di Bence-Jones;

2. Ormoni (ACTH, ADH, ecc);

3. Enzimi (fosfatasi acida);

4. Glicoproteine (antigene prostatico specifico);

5. Antigeni tumorali (a-fetoproteina, CEA, ecc.).


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