Klínisk lyfjafræði Kynhormónar

1. Klínisk lyfjafræðiKynhormónar Bryndís Benediktsdóttir Dósent Læknadeild

2. Marlýsing • Þekkja aðalatriði í lífeðlisfræði kynhormóna. Leggja aðaláherslu á kvenhormón. Vita hvar þau eru framleidd. Hvað þau heita. Samspil og stjórnun. Á hvaða vefi/lífæri þau verka og hvernig áhrif þau hafa. • Kunna í hvaða tilgangi þessi lyf eru notuð í læknisfræði. Leggja aðaláherslu á að kunna vel hvernig þessi lyf eru notuð við einkennum breytingaskeiðs og við getnaðarvarnir. • Kannast við andvirk lyf kynhormóna og í hvaða tilgangi þau eru notuð.

3. Kynþroski • Ekki þekkt nákvæmlega hvað kemur honum af stað. Lífklukka? • Við kynþroska hefst framleiðsla kynhormóna • Kynhormónar hafa áhrif bæði á líkama og sál

4. Áhrif kynhormóna • Hárvöxtur breytist • Fitudreifing breytist • Hefur áhrif á beinmyndun,vöxt og vöðva • Innri kynfæri þroskast og taka að starfa • Áhrif á hegðun og hugsun

5. Áhrif kynhormóna á hegðun • Ef kynhormóna nýtur ekki við verður hegðun kvenleg • Hegðun verður karlmannleg ef gefin eru andrógen • Östrógen og andrógen auka kynferðislegan áhuga • Oxytocin er hormón sem framleiðist við fæðingu og eykur samdrátt í legi og mjólkurkirtlum. Hefur líka áhrif á hegðun og stuðlar að pörun og foreldrahegðun.

6. Kynhormónar og stýrihormónar • Kynhormónar koma fyrst og fremst frá kynkirtlum; Östrógen, prógesterón, andrógen eru steroidar • Stýrihormón frá hypothalamus; Gonadothropin releasing hormón (GnRH) eru peptide • Stýrihormón frá fremri hluta heiladinguls; Follicular stimulating hormón (FSH) Luteineising hormón (LH) Eru glycoprotein

7. Tíðarhringur • Tíðarhringurinn reiknast frá fyrsta degi blæðinga þar til næstu blæðingar hefjast • Oft 28 dagar, en getur verið styttri eða lengri • Egglos verður alltaf 14 dögum fyrir blæðingar

8. Tíðarhringur-hormónaframleiðsla • Í upphafi tíðarhrings framleiðist Gonadothropinreleasing hormon (GnRH) í hypothalamus

10. Gonadothropinreleasing hormon (GnRH) • Er peptide sem er framleitt af peptinergum taugafrumum í hypothalamus. • GnHR örvar fremri hluta heiladinguls að framleiða glycoproteinin Follicule-stimulating hormón (FSH) og Luteinising hormón (LH)

11. Follicule-stimulating hormón (FSH) og Luteinising hormón (LH) • FSH og LH eru glycoprótein framleidd í fremri hluta heiladinguls. • Hormónin eru seytt á taktfastan hátt út í blóðið og er takturinn mismunandi eftir því hvar konan er stödd í tíðarhringnum. • FSH og LH hafa áhrif á eggjastokka og valda því að nokkur eggbú fara að þroskast. • Eitt þeirra (Graafian follicule) nær að þroskast fyrr og betur og verður til þess að hin sem byrjuðu að þroskast visna

12. Þáttur Graafian follicule í hormónaframleiðslu • Eggbúið sem þroskast fyrst myndar Graafian follicule, sem er þakið thecal frumum, innar eru granulosa frumur, en innst er vökvafyllt holrum með eggfrumu. • Granulosa frumurnar framleiða östrógen undir stjórn FSH úr androgen mólikuli sem framleitt er af theca frumum undir stjórn LH

13. Áhrif östrogens á leg • Östrógen veldur því að frá 5-6 degi fram að miðju tíðarhrings þykknar slímhimnan innan í leginu (endimetrium) og verður blóðríkari (proliferative fase) • Slímið í leghálsinum verður protein og karbóhydrat ríkt, PH 8-9 sem gerir sæði auðvelt að komast í gegnum leghálsinn

14. Áhrif östrógens á egglos • Hækkandi östrógen í blóði hefur negative feedback á fremri hluta heiladinguls og dregur þannig úr framleiðslu gonadothropina, en.. • Hið háa östrogen rétt fyrir miðjan tíðarhring gerir frumur í fremri heiladingli sem framleiða LH næmari fyrir áhrifum GnRH sem veldur snöggri aukningu í framleiðslu LH sem veldur því að eggbúið bólgnar út og springur og egg losnar úr því (egglos)

15. Önnur áhrif östrógens • Östrógen stuðla að myndun prógesterón viðtaka • Östrógen valda aukningu á salti og vatni í líkamanum

16. Myndun gulbús • Um miðjan tíðarhringinn er LH hátt og hefur áhrif á sprungið eggbúið og breytir því í gulbú (corpus luteum) sem fer að framleiða prógesterón sem hefur áhrif á viðtaka sem östrógenið undirbjó fyrir það.

17. Áhrif prógesteróns á leg • Prógesterón verkar á viðtaka í legslímhúð sem östrógen undirbjó. Slímhimnan verður kirtilrík og hentugt er fyrir frjóvgað egg að búa um sig í henni (secretory fase) • Slímið í leghálsi verður þykkt og seigt, ekki eins basiskt sem torveldar sæði að komast gegnum leghálsinn.

18. Áhrif prógesteróns • Prógesterón hefur negativt feedback á hypothalamus og fremri hluta heiladinguls og dregur þannig úr framleiðslu LH • Prógesterón hækkar líkamshita um ca 0.5°C . Hitahækkun byrjar við egglos og er út tíðarhringinn. • Ef frjóvgun á sér ekki stað hættir framleiðsla prógesteróns nokkuð skyndilega og er það ein aðalorsök fyrir því að blæðingar byrja

19. Hormónaframleiðsla við frjóvgun • Ef egg frjóvgast heldur gulbúið áfram að framleiða prógesterón sem aftur hefur áhrif á hypothalamus og heiladingul og kemur þannig í veg fyrir að ný eggbú taki að þroskast. • Fylgjan (placenta) framleiðir östrógen, prógesterón og gonadothropin þegar líður á þungun.

20. Hormónaáhrif á brjóst og mjólkurmyndun • Prógesterón stuðlar að þroska secretory alveoli í brjóstum á meðgöngu , en östró- gen á lactiferous ducts. • Eftir fæðingu stjórnar östrógen ásamt prólaktini mjólkurmyndun í brjóstum.

23. Tíðarhringur hefst á blæðingum GnRH frá hypothalamus örvar framleiðslu FSH og LH frá fremri hluta heiladinguls sem örvar framleiðslu östrógens og prógesteróns frá eggjastokkum FSH örvar östrógen framleiðslu aðalega. LH veldur egglosi og örvar framleiðslu prógesteróns. Östrógen stjórnar proliverations fasa á endometrium og hefur neg. feedback á heiladingul. Progesteron stjórnar secretory fasa á endometrium og hefur neg. feedback bæði á hypothalamus og heiladingul. Samantekt á stjórnun og samspili kynhormóna

24. Östrógen • Östrógen er aðalega framleitt í eggjastokkum en líka í fylgju. Smávegis framleiðsit í testis karla og í nýrnahettum beggja kynja. • Sumir vefir eins og lifur, fituvefur, vöðvar og hársekkir geta umbreytt forstigs steroidum yfir í östrógen. • Östrógen er framleitt úr kólesteról. Næstu forstig östrógens eru andrógenin androstenodione og testosterón.

25. Östradiol Östrone Östriol Eru helstu nátturulegu östrógen líkamans Östradiol er virkast og er aðal östrógenið sem framleitt er í eggjastokkum Östradiol er umbreytt í lifur í östrone og þessi tvö form umbreytast hvort í annað auðveldlega Östrone getur umbreyst í östriol í lifur sem er stutt verkandi Östrógen

27. Verka með því að bindast östrógen viðtökum í kjarna og hafa þannig áhrif á; Gena transcription (DNA –stjórnuð myndun RNA og próteina) Gena repression (hamla transcription) Östreógenviðtakar eru margir í; Kynfærum (legi, leggöngum og brjóstum) og fremri hluta heiladinguls og thalamus En finnast líka í mun minna magni í lifur, nýrum, nýrnahettum og eggjastokkum. Verkunarmáti östrógena

28. Samspil östrógena og prógesteróna • Ein aðalverkun östrógens gegnum viðtaka í kjarna er að örva myndun viðtaka fyrir prógesterón í legi, leggöngum, heiladingli og thalamus • Prógesterón minnkar áhrif östrógens með því að koma í veg fyrir nýmyndun östrógen viðtaka • Prolaktín eykur fjölda östrógenviðtaka í brjóstavef og lifur, en ekki í legi.

29. Blóðfiturnar triglyceridar og high density lipoprotein (HDL) hækka, en low density lipoprotein (LDL) lækka. => Áhrif á æðakölkun? Minnka niðurbrot beinavefs og hafa væg anabol áhrif => áhrif á beingisnun Halda vatni og söltum í líkamanum=> bjúgur Geta skert sykurþol Auka storknunargetu blóðs =>hætta á blóðtappa Önnur áhrif östrógens

30. Östrógen eru notuð sem lyf • Uppbótarmeðferð vegna vanstarfsemi eggjastokka • Uppbótarmeðferð við tíðarhvörf • Getnaðarvörn • Vaginitis • Blöðruhálskrabbamein

31. Östradiol: Nátturúlegt östrógen . Venjulega gefið i.m. Langvirk preparöt til . Notað í transdermal meðferð með plástrum. Östradiol valerat virkt í töfluformi Östriol: nátturulegt östrogen sem hægt er gefa í töfluformi og topicalt Östrone gefið í töfluformi sem piperazone östrone sulpate. Östrone sulphat er í aðalega í conjugeruðum östrógenum Etinyl östradiól Semi synthetiskt. Áhrifaríkt og ódýrt. Gefið í töfluformi og er mikið notað í getnaðarvarnapillur. Dienoöstról notað topicalt í vagina. Östrógen sem lyf

32. Farmakokinetik östrógena • Östrógen bæði hin nátturulegu og syntetisku absorberast í meltingavegi. • Flest östrógen absorberast gegnum húð og slímhúð og má nota í plástursformi • Östrógen má nota topicalt sem skeiðarkrem og á leghálshringi

33. Farmakokínetík östrógena • Nátturúleg östrógen eru fljótt brotin niður í lifur, en en þau syntetisku brotna hægar niður. Mismikil enterohepatísk circulation • Östrógen eru bundin við albumin og sex-binding globulin í plasma. • Náttúruleg östrógen eru skilin út í þvagi sem glucuronides og sulföt.

34. Brjóstaspenna Ógleði Uppköst Lystarleysi Bjúgur Karlar verða kvenlegir Breytingar á kynfærum barna mæðra sem fá östrógen á meðgöngu. Blóðtappi Ofvöxtur á legslímhúð Blæðingaóregla Legbols krabbamein Aukaverkanir östrógens

35. Tamoxifen: er non-steroidal efni sem hefur anti-östrógen áhrif á brjóstavef, en östrógen verkun á bein, blóðfitur og legslímhúð. Hefur sömu aukaverkanir og östrógen en minni. Tamoxifen binst við östrógen viðtaka, en líklega annan stað. Binst fast við viðtaka Hefur áhrif á growth factor-B og hægir á æxlisvexti og hefur áhrif á jafnvægi beinmyndunar og niðurbrots (raloxifene). Antiöstrógen

36. Antiöstrógen við ófrjósemi • Clomiphene hindrar östrógen að bindast viðtökum í heiladingli og kemur í veg fyrir negatívt feedbacks þess. • Þetta leiðir til aukningar á framleiðslu á GnRH, FSH og LH sem verka kröftulega á eggjastokka sem keppast við að framleiða östrógen. • Valda þannig egglosi. • Er notað við ófrjósemi og getur valdið fjölburaþungun.

37. Östrógen og anti-östrógenSamantekt • Náttúrulegu östrógenin eru östradiól (virkast) östrone og östriol. Fjöldi syntetiskra og semi syntetiskra östrógena til (t.d. etinyl östradiól) • Verka á viðtaka í kjarna frumna og hafa áhrif á gena transcription og repression . • Notað sem lyf m.a. við vanstarfsemi á östrógenframleiðslu og til getnaðarvarna • Antiöstrógen eru notuð í meðferð östrógen næmra brjóstakrabba, við beinþynningu og ófrjósemi

38. Prógesterón • Helsta nátturulega gestagenið er prógesterón • Er framleitt í gulbúi seinni part tíðarhrings, en í litlu magni einnig í eistum karla og nýrnahettum beggja kynja. • Framleitt í miklu magni af fylgju við þungun

39. Nátturulegt prógesterón Er óvirt per os því það brotnar um leið niður í lifur Hægt að gefa í sprautum og topicalt í vagina og rectum Testósteron afleiður Norethisterone, norgestrel og etynodiol hafa prógesterón lík áhrif. Hægt að gefa per os. Fyrstu tvo hafa hafa aðeins andrógen áhrif en brotna niður í östrógen . Nýrri afleiður (19- norsteroidar); desogestrel, gestodene Tveir aðal flokkar prógesteróna

40. Verkunarmáti gestagena • Bindast albumin í plasma og sex-binding glóbulin. Birgðir í fituvef • Verka á viðtaka í kjarna á sama hátt og östrógen og aðrir steroidar • Fjöldi prógesterón viðtaka er háður verkun östrógena. • Brotna niður í lifur í pregnolone og pregnanediol • Skilið út í þvagi, conjugerað við glucuronic sýru

41. Aukaverkanir gestagena • Blæðingaóregla • Tíðarteppa • Skapbreytingar • Bólur, útbrot • Höfuðverkur • Ógleði

42. Antiprógesterón • Mifeprestone: Hefur væga prógesteron verkun en hindrar prógesterón að verka. • Gerir leg næmt fyrir prostaglandin áhrifum og er notað við fóstueyðingar • Getur hindarð egglos ef gefið seint í follicular fasa tíðarhrings. Gæti þá nýst sem neyðargetnaðarvörn • Í stórum skömmtum er það glucocorticoid antagonsiti.

43. Gestagen-samantekt- • Nátturulega efnið er prógesterón. Afleiður testosteróns (t.d. Noretihisterone) og nýrri afleiður (desógestrel, gestóden) mest notaðar. • Helsta notkun er til getnaðarvarna og í samsettri uppbótarmeðferð við tíðarhvörf

44. Karlkynshormón(andrógen) • Testósterón er aðal náttúrulega karlkynshormónið. • Testósterón er framleitt af interstitial frumum í eistum karla, en einnig í litlu magni í eggjastokkum kvenna og í nýrnahettum beggja kynja

45. Karlkynshormónar-stjórnun- • GnRH frá hypothalamus stjórna losun gonadothorpina frá fremri hluta heiladinguls hjá körlum. Framleiðslan er ekki cyklisk eins og hjá konum, en kemur í taktföstum toppum. • FSH hefur áhrif á myndun og viðhald sæðisganga í eistum (seminiferous tubuli) • Eftir kynþroska hefur FSH áhrif á Sertoli frumur í eistum sem sjá um að næra vaxandi sæðisfrumur og er því mikilvægt í þroska sæðisfrumna.

46. Stjórnun framleiðslu andrógena • LH er líka kallað ICSH (interstitial cell stimulating hormon) þar sem það örvar interstitciel cells (Leyding cells) í eistum til að frameiða androgen sem er aðalega testosterón. • Þó svo að ICSH stjórni aðalega testosterón framleiðslunni kemur FSH líka að stjórnun með því að örva Sertoli frumurnar að framleiðsla faktor sem hefur svipaða verkun og GnRH • Prolactin getur haft áhrif á testosteron framleiðslu með því að auka viðtaka fyrir ICSH

48. Verkunarmáti andrógena • Brotanr fljótt niður í lifur ef gefið oralt, en seinna ef gefið rectalt eða gegnum slímhúð • Binst sex-binding globulin í blóði • Testosteron er umbreytt í dihydrotestosterone í flestum markfrumum sínum af 5-alfa-reductasa • Testósterón og dihydrotestosteron verka á viðtaka í kjarna á sama hátt og aðrir steroidar • Umbreytt í lifur yfir í androstenedione, sem hefur veika andrógen verkun. Skilst út í þvagi • Syntetisk andrógen umbrotna mun hægar í lifur og sum skiljast óbreytt út í þvagi

49. Ef strákar nálægt kynþroska fá andrógen; Þroskast kynfæri Vöðvar styrkjast Beinvöxtur og hæð eykst Starfsemi fitukirtla eykst=> bólur Skegg og hárvöxtur eykst Mútur->dimm rödd Vellíðan, libido eykst, ?aggrssivitet Ef yngri strákar fá andrógen verða þeir kynþroska en lágvaxnir, þar sem vaxtarlínur beina lokast. Ef konur fá andrógen verða þær karlmannlegar Áhrif andrógena

50. Aukaverkanir andrógena • Ófrjósemi vegna minnkunar á framleiðslu sæðisfrumna • Brjóstastækkun • Bjúgur • Langvarandi stinning • Krabbamein í lifur