El Beneficio Cl í nico como Objetivo Terap é utico.

1. El Beneficio Clínico como Objetivo Terapéutico. Francisco Javier Barón Duarte. Oncología Medica

2. REAL  ACADEMIA  ESPAÑOLA Beneficio(Del lat. beneficĭum). • 1. m. Bien que se hace o se recibe. • 2. m. utilidad ( provecho). clínico, ca (Del lat. clinĭcus, y este del gr. κλινικός, de κλίνη,). • 1. adj. Perteneciente o relativo al ejercicio práctico de la medicina basado en la observación directa de los pacientes y en su tratamiento. Signo, síntoma clínico. • 2. m. y f. Persona consagrada al ejercicio práctico de la medicina.

3. Defining Success in Oncology Drug Development Richard Pazdur, MD CDER, FDA The views expressed are the results of independent work and do not necessarily represent the views or findings of the United States Food and Drug Administration or the United States FDA Oncology : A Partner in Innovation Ramzi Dagher, MD DODP/CDER/FDA

4. Regular Approval • Demonstrate clinical benefit • Endpoints in oncology • survival • DFS in adjuvant setting • symptom benefit • durable remission in leukemias Johnson JR et al JCO 21:1404-1411, 2003 Williams G et al J Biopharm Statistics 14:5-21, 2004

5. Activity vs. Benefit • Biologic Activity--screening of a compound, phase II trial endpoint, an indication for further study • Clinical benefit--what is meaningful to a patient • The approval process is not a screening process for drug activity

6. Oncology Trial Concerns • Minimize bias • Blinding trials (few) • Endpoints that minimize bias • Internal consistency of subgroups, endpoints • Magnitude of change of endpoint • Clinical significance • Underpowered trials--guessing treatment effect • Isolating effect of drug

7. Traditional Endpoints: Survival • Drawbacks • Requires large sample size and long follow-up • Confounder--Cross-over therapy may “wash out” a survival effect

8. Traditional Endpoints: Survival • Non-inferior or improved survival constitutes “patient benefit” after consideration of toxicity and the magnitude of the benefit • Non-inferior outcome ensures that a survival advantage associated with an approved drug will not be lost with a new agent

9. Time to Progression--Advantages • Could use a smaller sample size and shorter follow-up than trials that require a survival endpoint • Differences will not be obscured by secondary therapy if cross-over effect exists • “Time to symptomatic progression” We have been interested in improving this endpoint by potentially correlating radiographic changes with a delay of new symptoms or of worsening of symptoms

10. TTP is Indirect measure of benefit TTP would be more persuasive benefit measure when: When symptoms frequently occur at or soon after progression time When TTP increment is large When treatment toxicity is low When benefit of available drugs is less 04/09/2014 10

11. Incorporate symptoms into TTP: “time to symptomatic progression” • Represents full clinical benefit • Potential bias in symptom data • Symptom data needed beyond tumor progression time

12. “compresión de los síntomas” • algunos autores lo han definido como “tiempo sin síntomas de la enfermedad o del tratamiento (TWIST)”. • “ balance dinámico entre los beneficios del tratamiento (la mejoría de los síntomas asociados al cáncer) y los efectos indeseables de la quimioterapia”

13. James F. Fries • Email:jff@stanford.eduProfile: http://med.stanford.edu/profiles/James_Fries/ • Medicine - Immunology & Rheumatology • Emeritus Faculty, Acad Council ====================================== Fries JF, Green LW, Levine S "Health promotion and the compression of morbidity." Lancet. 1989; 1: 8636: 481-3. Fries JF, "Measuring and monitoring success in compressing morbidity." Ann Intern Med. 2003; 139: 5 Pt 2: 455-9. Fries JF, "Frailty, heart disease, and stroke the compression of morbidity paradigm." Am J Prev Med. 2005; 29: 5 Suppl 1: 164-8. Chakravarty EF, Bjorner JB, Fries JF "Improving patient reported outcomes using item response theory and computerized adaptive testing." J Rheumatol. 2007; 34: 6: 1426-31.

14. Respuesta Objetiva • Beneficio Clínico (subjetivo) • Mejora de signos y síntomas, • tiempo libre de sintomas de enfermedad (TTP sintomática) • tpo libre de síntomas de toxicidad • mejora de la Calidad de vida Toxicidad: otros síntomas

15. BMJ. CNMP 1995 . Prolongación de supervivencia con QTP

16. tos, disnea, hemoptisis, dolor pleuritico nauseas (grado 1) y parestesias QUTPIA. + Cuidados

17. Complicated Picture of RR • Number of CRs vs PRs? • Duration of responses? • Location of responses (e.g., liver vs skin)? • Association with symptom improvement? • Extent or bulk of metastatic disease?

18. Respuesta sin mejoria clinica

19. Beneficio Clínico: beneficio ¿para quién?Clinical benefit: whom does it benefit? Oncología (Barc.) v.27 n.5  Madrid mayo 2004 EDITORIAL A. Duque-Amusco; L. de la Cruz Merino; A. Albero Tamarit Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario "Virgen Macarena". Sevilla

20. En Neoadyuvancia De Vita 2008 pag 338. • En Tto Neoadyuvante el ”beneficio clinico”se optimiza con la administracion concomitante de QT y RT …reduce el tamano del tumor favoreciendo la cirugia completa….o la preservacion de organos, laringe, vejiga , extremidades

21. En adyuvancia

24. En enfermedad avanzada De Vita 2008 pag 348 • En la Quimioterapia primaria de induccion en neoplasias avanzadas el nuevo farmaco que solo o en combinación con otros produce más de una respuesta completa ocasional , se ha probado invariablemente que proporciona un beneficio clinico significativo en la practica medica.

25. En neoplasias muy quimiosensibles metas- taticas como el cáncer de mama se considera el beneficio clínico como la suma de las respuestas objetivas (completas y parciales) y las estabilizaciones cuando éstas duran al menos seis meses (24 semanas) . También se aplica este criterio con las dianas terapéuticas

26. dos estudios quecomparan anastrozol y tamoxifeno como primera línea de tratamiento hormonal paliativo ? Beneficio Clínico: beneficio ¿para quién?. A. Duque-Amusco y cols. Oncologia 2004

27. ??

28. Mas allá de la respuesta y de la supervivencia • Existen numerosas situaciones en las que un tratamiento nuevo puede no influir en la supervivencia, a pesar de producir beneficios clínicos claros como un mejor control de la enfermedad, un mejor control de los síntomas y/o una menor toxicidad asociada al tratamiento, o una mejor evolución médica global (Meyer RM, Kouroukis CT. Understanding outcome measures. Evidence-based Oncology 2001; 2: 172- 176.).

29. Journal of Clinical Oncology, 1997

30. MEDIDAS PRIMARIAS Dolor -Intensidad (EAV 0 a 100) -Consumo de Analgésicos (medido semanalmente en equivalentes a mg. de morfina) MEDIDA SECUNDARIA+ + Mejora  50% desde sit. Basal (de al menos 20) mantenida al menos 4 s. Disminución  50% des-de sit. Basal (minimo 10 mg) durante 4 s. _ Empeoramiento de cual-quier tipo de la situación basal durante  4 s. Empeoramiento de cual-quier tipo desde la si-tuación basal durante 4s No + Estable Cualquier otro resultado. Cualquier otra situación Peso Aumento (excepto terceros espacios) de al menos 7% del basal mantenido al menos 4 s. Otro valor PS (IK) (medida semanal) Mejora  20% durante un mínimo de 4s.(IK basal 50 a 70%) Empeoramiento de 20% durante mínimo de 4 s. Cualquier otro resultado Medida del Beneficio Clinico / Burris Existe B.C. si 1 medida prmaria es positiva y la otra estable o las dos son positivas. Uma medida primaria negativa supone No B.C. Si dos medidas primarias son estables el B.C. lo da la medida secundaria (ganancia de peso)

32. Nueva era • La agencia reguladora (FDA) autorizó por primera vez la utilización de un fármaco antineoplásico por el “beneficio clínico” que produce en el paciente (ganancia de peso, reducción de consumo de analgésicos y mejora del Performance Status) y no por el porcentaje de respuestas objetivas. • Este hecho nos introduce en una nueva era de la Oncología (Neil M. Ellison et. al . Principles and Practice of Palliative care & Supportive Oncology. Philadelphia. Lippicncott Williams & Wilkins. 2002; pp. 698-705)

34. Fig 1. Definition of clinical benefit response (CBR) Bernhard, J. et al. J Clin Oncol; 26:3695-3701 2008

35. End point primario> Beneficio clinico • Sintomas pulmonares : con cuestionario especifico de pulmon valorados con score o escala analogica (dolor toracio, disnea, tos , hemoptisis.) • P S • Peso Mismo sistema de medición que en trabajo de Burris

36. Cuestiona la adjudicación de la expresión BC, entre otras cosas, a una respuesta antitumoral porque: • La reducción de una masa tumoral mediante tratamiento puede no redundar en una mejoría de los síntomas. • La toxicidad de la quimioterapia puede enmascarar síntomas de mejoría. • La reducción tumoral puede no coincidir con la localización que provoca más síntomas. • Los síntomas pueden mejorar sin que se reduzca el tumor (puede haber incluso progresión). • La reducción tumoral puede tener un impacto emocional en el enfermo y en la familia que haga difícil la interpretación de los síntomas preexistentes. Es posible que hasta ese momento el paciente se encontrara peor.

37. El dia a dia Tras terminar litotricia . Ya tenia adenopatias retroperitoneales al inicio de la litotricia pero mantenia respuesta toracica y Beneficio Clinico

39. Reflections on Medical Oncology: 25 Years of Clinical Trials—Where Have We Come and Where Are We Going? Christopher M. Booth, Ian Tannock,,

40. Conclusiones • Beneficio y beneficencia tienen la misma raíz etimológica. El médico está obligado al principlo bioético de beneficencia (hacer el bien) cuando aspira a una ética de máximos, pero parece que olvidamos con frecuencia que el beneficio sólo lo es cuando el enfermo asi lo percibe. Todo intento de beneficiar que no consigue este fin, se queda en un mero ejercicio de la voluntad. Sin embargo, todo nuestro quehacer tendrá siempre una respuesta inequívoca a la pregunta que día a día formulamos: ¿cómo se encuentra? o ¿cómo está? A. Duque Oncologia 2004

41. Además • Hoy en día disponemos de instrumentos adecuados para valorar el beneficio clínico en la practica asistencial y en los ensayos clínicos • Debemos valorar y buscar el beneficio clínico de nuestros pacientes y familias

42. Moitas Grazas