ゲノム解析の立場から、皮膚のフェノタイプについて考える
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ゲノム解析の立場から、皮膚のフェノタイプについて考える. 2011/11/17 金沢 大学病院皮膚科セミナー 京都大学大学院医学研究科 附属ゲノム医学センター  統計遺伝学分野 山田 亮. 関節リウマチ・膠原病 ( 内科 ). 京大病院 免疫・膠原病内科 入院 SLE 88 RA 72 PM/DM 36 血管炎 症候群 29 SSc 25 MCTD 21 BD 18 その他 …. 京大病院皮膚科 外来 膠原病 2% 弱. 内科症状 皮膚科症状 内科外症状 皮膚科外症状. どれも、みな、症状 「多彩」である証拠. 多彩な症状をどう扱うか.

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ゲノム解析の立場から、皮膚のフェノタイプについて考える

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Presentation Transcript


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ゲノム解析の立場から、皮膚のフェノタイプについて考える

2011/11/17

金沢大学病院皮膚科セミナー

京都大学大学院医学研究科

附属ゲノム医学センター 統計遺伝学分野

山田 亮


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関節リウマチ・膠原病(内科)

  • 京大病院免疫・膠原病内科 入院

    • SLE 88

    • RA 72

    • PM/DM 36

    • 血管炎症候群 29

    • SSc 25

    • MCTD 21

    • BD 18

    • その他…

  • 京大病院皮膚科 外来

    • 膠原病 2% 弱


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内科症状皮膚科症状内科外症状皮膚科外症状

  • どれも、みな、症状

  • 「多彩」である証拠


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多彩な症状をどう扱うか


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関節リウマチの

GWAS

GARNET (東京女子医科大学・理化学研究所・京都大学)


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RA 関連遺伝子解析のフェノタイプ

  • ケース(診断された)

  • コントロール(診断されていない・一般集団)

  • 気になるそれ以外のこと(共変量)

    • 性別

    • 年齢

    • 生活習慣

    • 疾患の亜分類(自己抗体の保有状態)


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現在の解析モデル

  • 「ふつうのGWAS」ではどういうモデル?

    • あるSNP(A / G)

      • AA, AG, GG

    • Aを持つ本数

      • 2, 1, 0

    • モデル

      • Aの本数とRAになる確率に相関がある/ない


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どうしてモデル化する?モデル化してどうする?

  • モデル化しないと、解析のしようがないから

  • 比較的少ない変数を用いて、フェノタイプを説明するモデルを作る

  • 遺伝因子が(環境因子でもよいが)変数の値に影響を与えるか、与えないか、について、検討する


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1つのやり方

  • 0か1かだけでなく、段階を考慮する

  • 多項目からなる「診断・分類基準」からスコアを算出する

  • 「1次元値」で「確定」診断

  • 関節リウマチの場合→こちらへジャンプ


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別のやり方

  • 疾患をパーツ化する

    • パーツの有無で疾患を分類する

Phenotypic and Genotypic Analyses of Genetic Skin Disease through the Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) Database Journal of Investigative Dermatology (2009) 129, 2628–2636; doi:10.1038/jid.2009.108; published online 18 June 2009


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皮膚病変でパーツ化する(さらに、各項目を細分化)

  • Cornification

  • Pigmentation

  • Vascular

  • Connective tissue

  • Neoplasms

  • Blistering diseases

  • Erosions/ulcerations

  • Photosensitivity/porphyrin disorders

  • Premature aging

  • Immune mediated

  • Hiar/Nails

  • Metabolic mediated

  • Sweat disorders

  • Acne

  • Mucosal

  • Aberrant landmark/structural topography

  • Urticaria


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皮膚病変パーツ

1つだけの疾患もたくさんあるが、

2、3,4個のパーツにまたがる疾患も少なくない


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皮膚外臓器・系でパーツ化する

  • Auditory

  • Biochemical/metabolic

  • Cardiovascular

  • Developmental

  • Endocrine

  • Gastrointestinal

  • Hematological

  • Immune system

  • Lymphatic


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パーツ化するとは・・・

  • SLE

    • 蝶形紅斑

    • 円板状紅斑

    • 漿膜炎

    • 口腔内アフタ

    • 関節炎

    • 光線過敏症

    • 血液学的異常

    • 腎病変

    • ANA

    • 免疫学的異常

    • 神経学的異常


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パーツ化するとは・・・

  • SLE

    • 蝶形紅斑

    • 円板状紅斑

    • 漿膜炎

    • 口腔内アフタ

    • 関節炎

    • 光線過敏症

    • 血液学的異常

    • 腎病変

    • ANA

    • 免疫学的異常

    • 神経学的異常

  • これもパーツ化

  • 遺伝因子解析では、診断基準項目というパーツも、解析ルーチンにはなっていない


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パーツ化と「1段下げて考える」こと


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オミックス解析とフェノタイプ分解

  • トランスクリプトーム解析・プロテオーム解析が、「診断に有用な」「状態説明に有用な」バイオマーカーをたくさんもたらすかもしれない

  • 診断・分類基準が精緻になる(複雑になる)


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皮膚病変でパーツ化する(さらに、各項目を細分化)

  • Cornification

  • Pigmentation

  • Vascular

  • Connective tissue

  • Neoplasms

  • Blistering diseases

  • Erosions/ulcerations

  • Photosensitivity/porphyrin disorders

  • Premature aging

  • Immune mediated

  • Hiar/Nails

  • Metabolic mediated

  • Sweat disorders

  • Acne

  • Mucosal

  • Aberrant landmark/structural topography

  • Urticaria


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皮膚病変でパーツ化する(さらに、各項目を細分化)

  • Cornification

  • Pigmentation

  • Vascular

  • Connective tissue

  • Neoplasms

  • Blistering diseases

  • Erosions/ulcerations

  • Photosensitivity/porphyrin disorders

  • Premature aging

  • Immune mediated

  • Hiar/Nails

  • Metabolic mediated

  • Sweat disorders

  • Acne

  • Mucosal

  • Aberrant landmark/structural topography

  • Urticaria

こういうパーツ化でよいのか・・・


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皮膚病変でパーツ化する(さらに、各項目を細分化)

  • Cornification

  • Pigmentation

  • Vascular

  • Connective tissue

  • Neoplasms

  • Blistering diseases

  • Erosions/ulcerations

  • Photosensitivity/porphyrin disorders

  • Premature aging

  • Immune mediated

  • Hiar/Nails

  • Metabolic mediated

  • Sweat disorders

  • Acne

  • Mucosal

  • Aberrant landmark/structural topography

  • Urticaria

こういうパーツ化でよいのか・・・

パーツ化=カテゴリ変数化


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カテゴリ分類と量的分類

  • どうせ変数化するなら、カテゴリ化より、量的変数化が「解析の力」が強い


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持ち込みにくい対象も変数化したい

くりっと丸い

ひらひら びらびら

ひらべったい


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持ち込みにくい対象も変数化したい

くりっと丸い

ひらひら びらびら

ひらべったい

負の曲率

ゼロの曲率

正の曲率


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これも、(頑張れば)2,3個のパラメタに落とせる


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まとめ

  • 遺伝因子解析はフェノタイプを数値化したい

  • 診断の「あり・なし」→「程度の強弱」

  • 診断のパーツ化

    • 分類・バイオマーカー・オミックス研究

  • 数値化になじまないフェノタイプも数値化したい

    • 形・パターン


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