药物临床试验现场检查中的常见问题
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药物临床试验现场检查中的常见问题. 上海市食品药品监督管理局认证审评中心 王方敏. 2011 年 5 月 25 日. 提 纲. 一、概况 二、有关研究者职责的常见问题 三、其他常见问题. 一、概 况. 一、概 况. 1. 现场检查的类型 研制现场核查 资格认定检查 专项核查 有因核查 日常监督检查. 一、概 况. 2. 现场检查的主要依据与标准 《 药物临床试验质量管理规范 》 国食药监局令第 3 号 《 药物临床试验机构资格认定办法(试行) 》 国 食药监安 [2004]44 号

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药物临床试验现场检查中的常见问题

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药物临床试验现场检查中的常见问题

上海市食品药品监督管理局认证审评中心

王方敏

2011年5月25日


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提 纲

  • 一、概况

  • 二、有关研究者职责的常见问题

  • 三、其他常见问题


5724008

一、概 况


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一、概 况

1. 现场检查的类型

  • 研制现场核查

  • 资格认定检查

  • 专项核查

  • 有因核查

  • 日常监督检查


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一、概 况

2. 现场检查的主要依据与标准

《药物临床试验质量管理规范》国食药监局令第3号

《药物临床试验机构资格认定办法(试行)》 国食药监安[2004]44号

《药品注册现场核查管理规定》国食药监注[2008]255号

《关于发布药物临床试验机构资格认定复核检查标准的公告》国食药监局公告2009年第65号


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一、概 况

3. 药品注册研制现场核查

  • 针对试验项目(项目核查)

    • 试验条件(根据试验方案要求)

    • 试验记录(原始记录、CRF与总结报告)

    • 数据溯源(原始数据与图谱、仪器使用记录)

    • 逻辑关系(时间、试验过程、技术面、人员)

    • 全貌和细节并重

      真实、准确、完整


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一、概况

4. 本市药物临床试验项目核查情况

2008年至今,本市共进行临床试验核查 110次

  • 研制现场核查97 次 15 家医院

    其中,委托核查 63 次 12 家医院

  • 有因检查 6 次 6 家医院

  • 中药品种保护 7 次 7 家医院


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一、概况

5. 如何看待研制现场核查结论

  • 通过 / 不通过 ?

  • 现场核查标准正走向统一和国际化


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二、有关研究者职责的常见问题


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二、有关研究者职责的常见问题

1. 临床试验实施前

  • 试验机构和专业的资质和研究条件

    • 生物等效性试验的床位配备不足(18~24例)

    • 临床检测项目外包机构不具备必要条件*

  • 研究者的资质

    • 不具备资质的人员承担研究者职责

    • PI 缺乏足够时间和精力,形式签名

  • 伦理委员会批件

    • 过于依赖组长单位,缺乏本机构应有的伦理审查

    • 方案的修订未及时报送伦理审查或备案

  • SFDA备案及抄送试验机构当地药监部门*


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二、有关研究者职责的常见问题

  • 临床试验实施前

  • 试验方案和可操作性

    • 方案定稿后未见印发的正式版本

    • 方案正式版本无研究者和申办者等各方签字

    • 方案设计缺乏可操作性导致违背方案

  • 试验用药的生产条件和检验报告书

    • GMP证明或承诺文件;检验报告书的品名、批号

  • 相关SOP、对研究者的培训

    • 缺乏实施方案必要的SOP;培训人员、内容及记录

  • 可被研究者接受的合格的监查员

    • 对监查员缺乏资质的确认和档案记录


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二、有关研究者职责的常见问题

2. 临床试验的实施

  • 关于伦理和受试者保护

    • 在获得伦理委员会批件前就入组病人

    • 筛选早于知情同意书的签署

    • 知情同意书签名伪造

    • 知情同意书的签署不当(监护人、代理人、日期缺漏涂改)

    • 未告知研究者的联系方式和可能的不良反应

    • 未提供知情同意书副本给受试者

    • 知情同意书做修订后,未再次取得受试者同意


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二、有关研究者职责的常见问题

2. 临床试验的实施

  • 关于伦理和受试者保护

    • 知情同意书内容不当、不全或难以理解

    • 知情同意的场所不合适

    • 知情同意的过程不当(未向受试者详细解释必要的内容;不给受试者考虑的时间;采取胁迫或引诱的方式,如中途退出不予报销、不予赔偿等等)

    • SAE和AE的处置不当、报告不及时

    • 试验结束后未继续跟踪及处置必要的SAE和AE


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二、有关研究者职责的常见问题

2. 临床试验的实施

  • 研究人员

    • 研究人员具体履行职责与主要研究者的授权不一致

    • 研究者自行进行临床样本的检测而非送交实验室

    • 参加研究人员对试验方案和SOP的相关内容不熟悉

    • 缺少与该试验方案和SOP等相关的培训记录

    • 研究者简历未及时更新


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二、有关研究者职责的常见问题

2. 临床试验的实施

  • 试验方案的符合性

    • 未能按规定保持盲态

    • 违反方案规定的随机原则(分头入组、增补病例等)

    • 受试者不符合入排标准,仍予入组

    • 方案规定的检查项目和时间点缺漏

    • 未遵循规定的访视时间窗

    • 疗效、AE等判断失当

    • 发错药物或用错剂量、未按方案规定的时间和剂量用药

    • 未记录合并用药、未禁用规定药物

    • 对违反方案的受试者未按规定退出或剔除

    • 出现方案偏离的情况,没有及时记录和说明


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二、有关研究者职责的常见问题

2. 临床试验的实施

  • 试验原始数据与CRF

    • 不能提供住院或研究病历(包括筛选后未入组)

    • 原始病历中无任何与临床试验有关的记录或记录不全、无用药处方及起止日期

    • 原始病历修改不规范,无修改者签名、日期和原因。

    • 受试者日记卡不全或丢失。

    • 原始病历、CRF和日记卡的时间、发药记录等不吻合

    • 缺原始报告单和检验通知单、机器改为手工检测

    • 检验报告、图谱缺基本信息(姓名、日期、裁掉等)


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二、有关研究者职责的常见问题

2. 临床试验的实施

  • 试验原始数据与CRF

    • 检验报告单不符、缺原始签章等,热敏纸未复印

    • 图谱和他人的雷同(心电图、影像资料等)

    • 指标值换算时,未记录原始数据的计算公式和计算过程

    • 是否异常值及有无临床意义判断明显错误

    • AE及合并用药在CRF中漏报

    • CRF数据录入与原始报告不一致

    • 电子数据无法溯源或不一致(设备或软件系统变更?)

    • 计算机系统的用户名和密码共享

    • 电子CRF未保留最终确认的纸质打印版

    • 试验资料和电子数据未按规定归档保存


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二、有关研究者职责的常见问题

2. 临床试验的实施

  • 试验药品的管理

    • 药品的包装难以维持盲态且无相应措施

    • 药物接收记录信息不全、批号不吻合

    • 药品分发、回收、销毁记录不准确、不完整、不及时

    • 研究中心遗失药品、药品分发错误

    • 受试者未向研究中心归还未用完的药品或用过的外包装

    • 研究中心未对所分发、使用及归还药物的数量进行计数及核对,数量不平衡

    • 药物储存条件不当,未按规定进行温湿度控制

    • 过期药物仍用于临床试验


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二、有关研究者职责的常见问题

2. 临床试验的实施

  • 分析实验室检测

    • 生物样本及处理过程中的编码缺乏唯一性,混淆

    • 样本的采集、前处理、转运和接收、储存缺乏必要的SOP、记录不完整(内部、外包)

    • 样本无专人保管、无保管记录,难以查找溯源

    • 仪器使用记录与项目实施过程不吻合

    • 对照品、参考品等缺乏来源证明、未建立登记管理制度、超过有效期使用

    • 检测方法的建立和方法验证的记录不完整

    • 重复测定及数据处理原则的SOP缺乏或合理


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三、其他常见问题


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三、其他常见问题

  • 质量控制和质量保证体系薄弱

  • 机构缺乏足够的资源开展质量监督检查

    • 办公条件

    • 人员(保证时间和精力,专职化)

  • 专业内部的质量控制

    • 计算机系统和数据管理缺乏制度

    • 专业质控缺乏落实

  • 相关记录

    • 自查、监查报告和反馈的书面记录不全

    • 无发现问题的改进措施、跟踪和确认记录

    • 未对研究中偏离方案的情况进行总结

  • 管理制度和SOP缺乏及时更新和改进


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三、其他常见问题

2. 伦理委员会及伦理审查

  • 伦理委员会批件未明确文件及版本

  • 对知情同意书及方案等的伦理审查流于形式

  • 伦理审查和备案的相关记录不完整

  • 没有进行跟踪审查

    • 会议审查意见为“作必要的修正后同意”,但方案/知情同意书修正后,申办者没有提交伦理委员会

    • 严重不良事件

    • 年度进展报告

  • SOP过于简陋、实际工作未按SOP执行

  • 缺乏必要的办公条件、人员职责不明确、缺乏培训


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三、其他常见问题

3. 需要关注的问题

  • 试验用品及文件资料的交接记录及内容不完整

  • 研究病历、患者日记、CRF的设计不当

    • 以CRF代替研究病历,致使原始记录不完整

    • CRF未设计填报必要的数据

    • 患者日记的可操作性差,数据失真,与研究者记录不吻合

  • 缺乏必要的原病史的门诊病历复印件


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三、其他常见问题

3. 需要关注的问题

  • 偶发 / 多见 ?

  • 未暴露问题 ≠ 质量风险可控

  • 理念


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谢 谢 !

Thank you for your attention!

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