PERFIL DEL PACIENTE.

1. PERFIL DEL PACIENTE. Una estudiante activa de secundaria de 13 años se queja con sus padres de tener bastante sed, poliuria y fatiga que ha persistido por una semana. Al día siguiente, la adolescente y sus padres visitan al pediatra familiar. Durante la historia clínica el medico nota los síntomas arriba mencionados, así como una baja en el rendimiento escolar de la adolescente durante la semana anterior. Ella ingiere mas de 3 L. de líquido al día y orina aproximadamente ocho veces cada 24 horas; al menos una de esas veces requiere que se levante de la cama durante la noche. En el examen médico se le encuentra sin fiebre, con un pulso de 80 (lo que es ligeramente elevado para la paciente), una presión arterial normal. El pediatra observa que el peso de la niña ha bajado 2 kg desde la última visita hace tres meses. El resto del examen físico es normal. En el consultorio, el médico lleva a cabo un análisis de orina, que revela un examen microscópico normal; el examen de orina es negativo para sangre, leucocitos y bilirrubina, pero es 4 + positivo para glucosa y 1+ positivo para cetonas. El pediatra le comenta a los padres su preocupación de que la paciente pueda tener diabetes mellitus. Se solicitan biometría hemática completa y un análisis de química sanguínea a un laboratorio local, y el doctor concerta una cita para que en una hora, los padres vean a un endocrinólogo. En el consultorio del endocrinólogo los resultados de los exámenes sanguíneos confirman que la paciente tiene en la sangre una concentración de glucosa marcadamente elevada (565mg/dL) y una concentración de nitrógeno de urea ligeramente elevada (24mg/dL). Su bicarbonato en suero es normal. El endocrinólogo comenta acerca del diagnóstico de diabetes mellitus tipo I con la paciente y sus padres y les pide hablar con su asistente para que les informe sobre esta enfermedad, la autoadministración de insulina, el control dietético y también la vigilancia de glucosa.

2. Cuadro 7 – 1. Comparación de diabetes Tipo 1 Tipo 2 Sinónimo Edad de inicio Cetosis Peso corporal Secreción endógena de insulina Resistencia a la insulina Asociación con HLA* Gemelos idénticos Anticuerpos contra células de islotes Tratamiento con insulina Inicio de diabetes mellitas juvenil insulinodependiente Generalmente menos de 30 años Común No obeso Deficiencia grave Ocasional DR3, DR4 Menos de 50% de concordancia Frecuente Siempre necesaria Inicio de diabetes mellitas adulta no insulinodependiente Generalmente mas de 40 años No común Obeso (de 50 a 90% de los pacientes) Deficiencia moderada Casi siempre Ninguna Casi 100% de concordancia Ausente Por lo general no se requiere * HLA = Antígeno leucocitario humano En EUA, la prevalencia de diabetes mellitus se estima de 2 a 4 %. En México la prevalencia, según la encuesta Nacional de Salud (2000), es de casi el 11% (10.7%) entre las edades de los 20 a 69 años. Los dos tipos básicos de diabetes mellitus se comparan en el siguiente cuadro.

3. Un estudio clínico aleatorio controlado es un tratamiento que se compara de manera directa con otro para determinar cuál de las dos opciones ofrece el máximo beneficio. En la práctica médica moderna, un estudio clínico aleatorio controlado de una terapia contra otra es la “norma aceptada” mediante la cual se juzga la utilidad de un tratamiento. Para practicar la medicina moderna y seleccionar la terapéutica apropiada, es necesario comprender el diseño y conducción de los estudios clínicos. Este método importante de evaluación de tratamientos utiliza dos tipos de conocimientos, ambos mencionados por Hipócrates: razón y experiencia. La comparación directa de dos o más modalidades de tratamiento en grupos humanos se refiere como un “estudio clínico”. Se denomina MEDICINA BASADA EN EVIDENCIAS a la integración de los mejores juicios disponibles con la experiencia clínica, conocimiento fisiológico y preferencias del paciente para la toma de decisiones de cuidados de la salud.

4. Modelo de Bradford Hill: : Fuerza de la asociación, medida con los índices estadísticos apropiados. Consistencia entre distintos observadores, en diferentes lugares, tiempos y circunstancias. Especificidad de las causas. Temporalidad Gradiente biológico en la relación dosis-respuesta. Plausibilidad biológica. Coherencia con otros conocimientos. Evidencia experimental Analogía con otras relaciones causales

5. El parámetro que se mide para contestar a la cuestión más importante (la hipótesis) del estudio clínico es el PUNTO FINAL PRIMARIO. Para valorar la eficacia de un tratamiento es posible medir más de un punto final. Cuadro 7 – 2. Tipos y ejemplos de puntos finales usados en estudios clínicos

6. Se presentan ejemplos de dos de estas cuestiones consideradas de manera simbólica como hipótesis. H0 Hipótesis nula p0 yp1son los porcentajes de personas en los grupos de tratamiento estándar e intensivo, respectivamente, que desarrollaron retinopatía diabética durante los cinco años siguientes a su ingreso al estudios m0ym1son las concentraciones medias de HgbA1C al año siguiente de entrar al estudio para personas en los grupos de tratamiento estándar o intensivo, respectivamente Nótese que estas hipótesis se han establecido de manera nula; es decir, no hay diferencia entre los grupos de tratamiento respecto al punto final especificado.

7. Si los datos encontrados no están de acuerdo con la hipótesis nula, entonces esta hipótesis (Ho) se rechaza a favor de la hipótesis alternativa (HA) como sigue: Dondep0 yp1de nuevo son los porcentajes respectivos de personas que desarrollaron retinopatía diabética durante los cinco años siguientes a su ingreso a los grupos de tratamiento estándar e intensivo. De manera similar, una hipótesis alternativa para el resultado de Hgb A1C podría establecerse como sigue Dondem0 ym1son nuevamente la HgbA1C promedio respectivo para los grupos de tratamiento estándar o intensivo, respectivamente.

8. “ V e r d a d “ Tratamientos distintos Tratamientos idénticos A Correcto (verdadero positivo) B Error tipo I (falso positivo) Tratamientos distintos Resultados del estudio C Error tipo II (falso negativo) D Correcto (verdadero negativo) Tratamientos idénticos Fig. 7 – 1. Comparación de los resultados del estudio y la “verdad” El número de sujetos que deberá reclutarse en un estudio clínico – esto es, el tamaño de la muestra – debe determinarse en relación con el punto final primario a investigar. La relación entre los resultados posibles de la prueba de tratamiento de diabetes y la “verdad” se muestran en la siguiente figura

9. Muestreo Aleatorio Representativo Elaborado por el alumno Mario Cesar Velderráin Díaz

10. Cuadro 7-3. Factores que afectan los requerimientos para el tamaño de la muestra Efecto sobre el tamaño requerido de la muestra Factor Error tipo I aceptable Error tipo II aceptable Variabilidad de las medidas resultantes Diferencias esperadas en el resultado y entre grupos

11. Asignación aleatoria. El dogma central del estudio clínico es que los pacientes deberán asignarse a los grupos de tratamiento por un método que maximice la probabilidad de que los dos grupos sean semejantes en las características básicas Para los estudios clínicos modernos, la asignación a tratamientos se hace mediante la aleatorización Con el sistema de selección aleatoria, la determinación de las asignaciones al grupo de tratamiento se basa en la probabilidad y no está influida por la preferencia del médico o del paciente.

12. Tratamiento intensivo con insulina. Tratamiento estándar con insulina. Tiempo Inicio del estudio Retinopatía Candidatos elegibles Sin retinopatía Asignación aleatoria Retinopatía Sin Retinopatía Dirección de la investigación Fig. 7 - 2. Diagrama del diseño de un estudio clínico aleatorio controlado que compara el tratamiento estándar de insulina con el intensivo para el tratamiento de diabetes mellitus. Las áreas en verde corresponden a los pacientes escogidos aleatoriamente para el tratamiento intensivo de insulina.

13. Comparación histórica Tratamiento experimental Retinopatía Retinopatía Sujetos de estudio Controles Sin Retinopatía Sin Retinopatía Inicio del estudio Tiempo Fig. 7 - 3. Diagrama de la comparación entre el tratamiento intensivo con insulina para diabetes mellitus y la experiencia histórica del tratamiento estándar con insulina para paciente previos con diabetes mellitus. Las áreas en verdes corresponden a los pacientes que reciben tratamiento intensivo de insulina.

14. Cuadro 7-4. Distribución de las características basales de pacientes integrados al estudio sobe tratamiento para la diabetes. * Las cifras más/menos son medias + de la desviación estándar. ** Diabetes mellitus tipo 1

15. Puede observarse en el cuadro, que los dos grupos de tratamiento son sumamente similares respecto a la edad, sexo, duración de la enfermedad, dosis de insulina, hemoglobina glucosilada, promedio de glucosa en sangre, etc. El propósito de la distribución aleatoria en bloques de pacientes es respaldar el estudio ante un desequilibrio en la asignación a los tratamiento (debido a la “falta de empate”) respecto a subgrupos de pacientes importantes en cuanto al pronóstico

16. Cuadro 7 – 5. Resumen de varios tipos de cegamiento para asignación a tratamientos en los estudios clínicos Cegamiento Conocimiento del tratamiento asignado Paciente Investigador Ninguno Si Si Sencillo No Si Doble No No

17. Aceptado el método de estudio deben decidirse la manera de practicarlo de manera ética. Lineamientos: Deberá saberse que ninguna de las opciones de tratamiento incluidas en un estudio clínico aleatorio es peor a otra, y si existe un régimen estándar. 2. El estudio deberá ocuparse de un tema de importancia clínica y buscar respuesta a la duda en una forma que sea útil a pacientes futuros. 3. Se explicará a los pacientes que están tomando parte de un experimento clínico y se les informará en un lenguaje comprensible acerca de todas las opciones de tratamiento, los riesgos y beneficios de la participación y la naturaleza de la distribución aleatoria. Si el paciente está de acuerdo en participar se dice que ha dado su consentimiento informado, lo cual implica que el paciente elige libremente ser incluido en el estudio. 4. Al iniciar el estudio, los investigadores deberán tener la capacidad para reclutar el número de pacientes necesario para cubrir el tamaño de prueba requerido oportunamente.

18. PRINCIPIOS BASICOS 1. La investigación biomédica en seres humanos debe atenerse a principios científicos generalmente aceptados y debe basarse tanto en experimentos de laboratorio y con animales, realizados en forma adecuada, como en un conocimiento profundo de la literatura científica pertinente. 2. El diseño y la ejecución de cada procedimiento experimental en seres humanos deben formularse claramente en un protocolo experimental que debe enviarse a un comité independiente debidamente designado para su consideración, observaciones y consejos. Dicho comité debe ajustarse a las leyes y regulaciones del país en que se lleva a cabo la investigación. 3. La investigación biomédica en seres humanos debe ser realizada sólo por personas científicamente calificadas y bajo la supervisión de un profesional médico competente en los aspectos clínicos. La responsabilidad por el ser humano debe siempre recaer sobre una persona medicamente calificada, nunca sobre el individuo sujeto a la investigación, aunque él haya otorgado su consentimiento. 4. La investigación biomédica en seres humanos no puede realizarse legítimamente a menos que la importancia del objetivo guarde proporción con el riesgo inherente para la persona que toma parte en ella. 5. Todo proyecto de investigación biomédica en seres humanos debe ir precedido de una minuciosa evaluación de los riesgos predecibles en comparación con los beneficios previsibles para el participante o para otros. La preocupación por el interés del individuo debe siempre prevalecer sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad. 6. Siempre debe respetarse el derecho del participante en la investigación a proteger su integridad. Deben tomarse todas las precauciones del caso para respetar la vida privada del participante y para reducir al mínimo el impacto del estudio en la integridad física y mental del participante y en su personalidad.

19. PRINCIPIOS BASICOS continuacion… 7. Los médicos deben abstenerse de emprender proyectos de investigación en seres humanos a menos que tengan la certeza de que los peligros que entrañan se consideran previsibles. Los médicos deben interrumpir toda investigación si se determina que los peligros sobrepasan los posibles beneficios. 8. Al publicar los resultados de su investigación, el médico está obligado a mantener la exactitud de los resultados. Los informes sobre investigaciones que no se ciñan a los principios descritos en esta Declaración no deben ser aceptados para su publicación. 9. En toda investigación en seres humanos, se debe dar a cada posible participante suficiente información sobre los objetivos, métodos, beneficios previstos y posibles peligros del estudio y las molestias que puede acarrear. Se le debe informar que es libre de abstenerse de participar en el estudio y que es libre de revocar en cualquier momento el consentimiento que ha otorgado para participar. 10. Al obtener el consentimiento informado para el proyecto de investigación, el médico debe ser especialmente cuidadoso para darse cuenta si en el participante se ha formado una condición de dependencia con él o si consiente bajo coacción. En ese caso el consentimiento informado debe obtenerlo un médico que no tome parte en la investigación y que tenga completa independencia de esa relación oficial. 11. En el caso de incapacidad legal, el consentimiento informado debe obtenerse del tutor legal de conformidad con la legislación nacional. Cuando la incapacidad física o mental hacen imposible obtener un consentimiento informado, o cuando el participante es menor de edad, un permiso otorgado por un pariente responsable reemplaza al del participante de conformidad con la legislación nacional.
Cuando el menor de edad está de hecho capacitado para otorgar su consentimiento, debe obtenerse además del consentimiento por parte del menor, el consentimiento otorgado por su tutor legal. 12. El protocolo de investigación debe siempre contener una declaración de las consideraciones éticas que van aparejadas y debe indicar que se cumple con los principios enunciados en la presente Declaración.

20. Cuadro 7 – 6. Lista de verificación para valorar estudios clínicos (1ra. Parte)

21. Cuadro 7 – 6. Lista de verificación para valorar estudios clínicos (2da. Parte)

22. Cuadro 7 - 7. Resumen de los criterios de enrolamiento de pacientes en el grupo de prevención primaria durante el estudio que muestra el tratamiento para la diabetes.

23. Cuadro 7- 8. Razones posibles para la falta de apego al tratamiento en un estudio clínico aleatorio. Comprensión deficiente de las instrucciones Inconformidad para participar Efectos secundarios del tratamiento Costo de la participación Falta de memoria Decepción por los resultados Preferencias por otro tratamiento

24. Cuadro 7- 9. Estrategias para incrementar el apego al tratamiento asignado en estudios clínicos aleatorios Selección de personas motivadas Examen previo para ver la capacidad y predisposición favorables de los participantes para cumplir Proporcionar instrucciones simples y lúcidas a los sujetos Ofrecer incentivos para cumplir (p. Ej., que no les cueste la intervención terapéutica ni los exámenes relacionados Proporcionar estímulos positivos a los sujetos por su apego al régimen de tratamiento Conservar un contacto frecuente con los participantes y recordarles la importancia de apegarse al régimen Apego medido a través del conteo de la píldoras o muestreo de especimenes biológicos Duración limitada a la intervención

25. Tratamiento intensivo con insulina. Tratamiento estándar con insulina. Tiempo Inicio del estudio Sin recibir otro tratamiento Retinopatía Candidatos elegibles Sin retinopatía Recibiendo otro tratamiento Asignación aleatoria Sin recibir otro tratamiento Retinopatía Recibiendo otro tratamiento Sin Retinopatía Dirección de la investigación Fig. 7 - 4. Diagrama del diseño de un estudio clínico aleatorio controlado que compara el tratamiento estándar de insulina con el intensivo para el tratamiento de diabetes mellitus con análisis por intención a tratar. Las áreas en verde corresponden a los pacientes escogidos aleatoriamente para el tratamiento intensivo de insulina.

26. Retinopatía Tratamiento Total Estándar Intensivo Si No 91 287 23 325 114 612 Total 378 348 726 Cuadro 7 – 10. Resultados de los estudios que muestran el tratamiento para la diabetes relacionados con el riesgo para desarrollar retinopatía TI de retinopatía en el grupo de tratamiento estándar fue de 4.7 por 100 pacientes-año de seguimiento y de 1.2 por 100 en el grupo de tratamiento intensivo. Hay varias maneras de comparar estas dos tasas.

27. Método 1 Una de ellas es calcular el porcentaje de incidencia de retinopatía que se evitaría si el tratamiento intensivo se usara en lugar del tratamiento estándar. El valor 74% se conoce como una estimación puntual porque es el valor único a lo largo de la escala de 0 a 100% que está más de acuerdo con los resultados del estudio.

28. Porcentaje de reducción de tasa 100 50 0 1.2 X ( TIstd – TIint ) 100 PORCENTAJE DE REDUCCIÓN DE TASA ( TIstd ) X 100 4.7 – 1.2 PORCENTAJE DE REDUCCIÓN DE TASA PORCENTAJE DE REDUCCIÓN DE TASA 6 4.7 5 X 4.7 3.5 100 4 Tasa de Incidencia (TI) de Retinopatía 4.7 3 3.5 2 74% 1 Tx std Tx int Lamina elaborada por la alumna Pamela Kañez Meza

29. Beneficio para la terapéutica estándar con insulina a Beneficio para la terapéutica intensiva con insulina Intervalo de confianza del 95% Estimación puntual -100% - 75% - 50% - 25% 0% 25% 50% 75% 100% Porcentaje de tasa de reducción 60% 74% 83% Fig. 7 – 5. Estimación puntual e intervalo de confianza aproximado del 95% correspondiente para el porcentaje de reducción en el estudio de tratamiento para la diabetes

30. Método 1 Otro método para comparar dos tasas es precisamente formando una razón de las tasas (RT) La RT es un método simple de fácil compresión para evaluar los resultado de estudios clínicos.

31. ljfsfjasljñfljfjafñlafjjñljjñljlñlñfjlfjdfjffjadlfjfjffffñlfflfjfffjfjfjfjfjffñlfffffjfñlfjfjñdslkfjlj a jasñlkfjañljflsjfsdfjfasdjfjfljfjsjfjfjfljfjdfjfflflfñldfsdflsf flf jjljffjff Beneficio para la terapéutica intensiva con insulina Beneficio para la terapéutica estándar con insulina Intervalo de confianza del 95% Estimación puntual Tasa de riesgo 0 0.17 0.2 0.26 0.4 0.6 0.8 1 1.5 Fig. 7 – 6. Estimación puntual y el correspondiente intervalo de confianza aproximado del 95% para la proporción de tasa de retinopatía en el estudio que muestra el tratamiento para la diabetes

32. 100 90 80 70 60 50 40 En el tratamiento para la diabetes, el riesgo acumulado de retinopatía se graficó considerando el factor tiempo Sobrevivientes con retinopatía (porcentaje) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Año de estudio Fig. 7 – 7. Supervivencia acumulada sin retinopatía en pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente que recibieron tratamiento intensivo o estándar de insulina.

33. 94 85 6 15

34. Las curvas de supervivencia podrían usarse para estimar el riesgo relativo de ser diagnosticado con retinopatía en cualquier momento determinado. Este riesgo relativo indica que los pacientes con tratamiento intensivo tienen cerca de 60% menos riesgo que los pacientes de tratamiento estándar de desarrollar retinopatía en cinco años. Alternativamente, la media del tiempo hasta el desarrollo de la retinopatía para los dos grupos puede estimarse y compararse.

35. Otra comparación frecuente usada en los estudios clínicos es la comparación de medias. Podría compararse la media de glucosa en sangre. La hipótesis nula y alternativa para esta comparción podrían establecerse como sigue: Para probar la igualdad de estas dos medias puede efectuarse una prueba de t como sigue: Una t estadística de 22.8 para este tamaño de muestra corresponde a un valor de p < 0.0005. En otras palabras, hay menos de un 0.05% de posibilidades de que una diferencia de medias tan grande como la observada con estos tamaños de muestra pudiera ocurrir por variabilidad en el muestreo.

36. Cuadro 7 – 11. Ventajas y desventajas de los estudios clínicos controlados con asignación aleatoria

37. El proceso de un metaanálisis La realización de un metaanálisis implica una serie de pasos secuénciales ( Stewart y Clarke, 1995; Denis et al., 1995; Sutton et al., 2000; Egger et al., 2001) que usualmente terminan con la presentación de un informe detallado en el cual se dan a conocer los diversos aspectos de la revisión.

38. Pasos que se siguen en el proceso de metaanalisis Definición del Problema y de los objetivos Definición de criterios Búsqueda de estudios Evaluación cualitativa Estudios descartados Estudios aceptados Análisis estadísticos Conclusiones y recomendaciones

39. Definición del problema y de los objetivos Se debe definir claramente el objetivo de la revisión, v.gr., si se trata de conocer la eficiencia de un tratamiento, o el efecto de un factor de riesgo o el impacto de un programa de prevención para una condición definida.

40. Definición de criterios De manera explicita se deben dar a conocer los criterios de inclusión y exclusión de los artículos que se han de revisar, de los atributos que se han de evaluar y de la descripción de las estrategias propuestas para la clasificación codificación y ponderación de los resultados. Con este paso se busca delimitar el tema del estudio y definir los criterios de la evaluación, de tal forma que las conclusiones que se obtengan tengan una clara interpretación.

41. Búsqueda de los artículos. • Este paso se refiere a la definición de las fuentes que se han de utilizar en la pesquisa de información entre las cuales sobresalen las siguientes: •  Índice bibliográficos y base de datos computarizadas, v.gr., Medline,excerpta Médica. •  Revisión manual de los índices publicados y de resúmenes de artículos. •  Revisión manual de referencias citadas en los artículos originales y en libros de texto relacionados con el tema. •  Consulta con centros de investigación, con expertos y con grupos de investigadores relacionados con el tema, especialmente para la identificación de los estudios no publicados. •  Elaboración de una lista en la cual se den a conocer las fuentes que finalmente se incluyeron y las que se excluyeron y las razones de tal proceder.

42. Evaluación cualitativa. • Una vez seleccionados los artículos que se han de evaluar, se deben pasar a varios revisores para su análisis según los criterios que previamente se han definido. • Los revisores deben ignorar los nombres de los autores, el sitio de origen y la revista o la procedencia. • La revisión debe de hacerse en forma sistemática , uniforme y completa. • Al final debe producirse un listado con los artículos aceptados, los rechazados, y una ordenación o puntuación de aquéllos. • Si el concepto de la evaluación de un estudio difiere entre evaluadores, se debe someter a una nueva revisión con el fin de lograr un consenso. • Los artículos aceptados deben pasar para una evaluación cuantitativa.

43. Análisis estadísticos. Consiste en la ponderación cuantitativa de los diferentes resultados observados en los estudios incluidos, de acuerdo con un método estadístico definido explícitamente. También este paso se debe acompañar de las pruebas de homogeneidad de los resultados incluidos en la revisión, y de análisis de sensibilidad que muestren cambios en las medidas obtenidas de acuerdo con criterios importantes como la fuente de información, el diseño, el tamaño de la muestra, la evaluación de la exposición, etcétera.

44. Resultados y conclusiones Que deben dar a conocer el producto final de análisis realizado.

45. Tan tan

46. Metaanálisis. Es imposible determinar con base en el estudio si esos resultados serían aplicables a pacientes de mayor edad, más enfermos o de grupos minoritarios. Un enfoque para considerar los resultados de varios estudios es el llamado metaanálisis. Este término se refiere a un análisis estadístico en que se combinan o integran los resultados de varios estudios clínicos independientes. Un enfoque para considerar los resultados de varios estudios es el llamado metaanálisis. Este término se refiere a un análisis estadístico en que se combinan o integran los resultados de varios estudios clínicos independientes.

48. La separación de los participantes en grupo es una técnica conocida como estratificación. Al estratificar se aseguró de que se ha asignado de modo aleatorio dentro de cada uno de los dos importantes grupos (ausencia o presencia de retinopatía).

49. El ejercicio de la medicina basada en evidencias se fundamenta en varios supuestos clave. En primer lugar, se reconoce que muchos aspectos de la medicina clínica no pueden someterse a pruebas formales mediante estudios clínicos. Por ende, la experiencia personal del clínico es útil y necesaria para completar la información proveniente de la literatura médica. En segundo término, aunque los conocimientos de las anormalidades patológicas subyacentes son valiosos para formular planes de diagnóstico y tratamiento, no bastan y pueden llevar a estrategias ineficaces de atención de enfermedades. En tercer lugar, la evaluación crítica de las evidencias requiere la apreciación de los métodos usados en el diseño, recolocación y análisis de los estudios clínicos. En cuarto termino, el enfoque sistemático de recopilación de la información clínica habitual facilita tomar decisiones clínicas mas congruentes y objetivas Un prerrequisito para el ejercicio de este tipo de medicina es la capacidad para evaluar críticamente los estudios clínicos.