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Les scoops du congrès (études de phase III)

Les scoops du congrès (études de phase III). Chapitre I. Étude PROFILE 1007 : crizotinib versus pémétrexed ou docétaxel chez des patients porteurs de CBNPC avancés ALK+ (1). Schéma de l 'étude. Critères d'inclusion ALK + FISH labo centralisé CBNPC de stade IIIB/IV

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  1. Les scoops du congrès(études de phase III) Chapitre I

  2. Étude PROFILE 1007 : crizotinib versus pémétrexed ou docétaxel chez des patients porteurs de CBNPC avancés ALK+ (1) Schéma de l'étude • Critères d'inclusion • ALK+ FISH labo centralisé • CBNPC de stade IIIB/IV • 1 seule ligne de chimiothérapie avec sel de platine • ECOG PS 0-2 • Maladie mesurable • Métastases cérébrales traitées autorisées • Objectif principal • SSP (RECIST 1.1) • Objectifs secondaires • RO (%), taux de contrôle • SG • Profil de tolérance • Qualité de vie (EORTC QLQ-C30, LC13) • Crizotinib 250 mg x 2/j • (n = 159) R • Pémétrexed 500 mg/m2 • ou • docétaxel 75 mg/m2 • i.v., J1, tous les 21 jours • (n = 159) (n = 318) Stratification • ECOG PS (0/1 versus 2) • Métastases cérébrales (présent/absent) • ITK de l'EGFR (oui/non) Crossover à progression Crizotinib PROFILE 1005 ESMO 2012 - D'après Shaw AT et al., Abstr. LBA1 actualisé

  3. Étude PROFILE 1007 : crizotinib versus pémétrexed ou docétaxel chez des patients porteurs de CBNPC avancés ALK+ (2) ESMO 2012 - D'après Shaw AT et al., Abstr. LBA1 actualisé

  4. Étude PROFILE 1007 : crizotinib versus pémétrexed ou docétaxel chez des patients porteurs de CBNPC avancé ALK+ (3) Survie sans progression (objectif principal) 100 80 60 SSP (%) 40 Pémétrexed 20 Crizotinib Docétaxel 0 0 5 10 15 20 25 Mois Patients à risque (n) Crizotinib Pémétrexed Docétaxel 172 99 72 93 36 13 38 12 3 11 3 1 2 1 0 0 0 ESMO 2012 - D'après Shaw AT et al., Abstr. LBA1 actualisé

  5. Étude PROFILE 1007 : crizotinib versus pémétrexed ou docétaxel chez des patients porteurs de CBNPC avancés ALK+ (4) Taux de réponse (revue indépendante) Ratio du taux de réponse : 3,4 ; IC95 : 2,5-4,7 ; p < 0,0001 Crizotinib (n = 173) Crizotinib (n = 172) Pémétrexed/docétaxel (n = 174) Pémétrexed (n = 99) 80 80 Docétaxel (n = 72) 65,7 65,3 60 60 29,3 40 40 ORR (%) ORR (%) 19,5 20 20 6,9 0 0 Traitement Traitement ESMO 2012 - D'après Shaw AT et al., Abstr. LBA1 actualisé

  6. Étude PROFILE 1007 : crizotinib versus pémétrexed ou docétaxel chez des patients porteurs de CBNPC avancés ALK+ (5) Effets secondaires communs observés chez au moins 15 % des patients ≥ 5 % différence entre groupes ESMO 2012 - D'après Shaw AT et al., Abstr. LBA1 actualisé

  7. Étude PROFILE 1007 : crizotinib versus pémétrexed ou docétaxel chez des patients porteurs de CBNPC avancés ALK+ (6) Effets secondaires de grade 3/4 observés chez plus de 3 % des patients ESMO 2012 - D'après Shaw AT et al., Abstr. LBA1 actualisé

  8. Étude PROFILE 1007 : crizotinib versus pémétrexed ou docétaxel chez des patients porteurs de CBNPC avancés ALK positif (7) Conclusion • Première étude randomisée de phase III chez les patients atteints de CBNPC ALK+ comparant crizotinib à une chimiothérapie standard • Démonstration d'une augmentation de la SSP • Pas encore de bénéfice de survie mais données encore préliminaires • Profil de toxicité acceptable ESMO 2012 - D'après Shaw AT et al., Abstr. LBA1 actualisé

  9. Étude MISSION (1) • Objectif • Comparaison de sorafénib + meilleurs soins de support versus soins de support seuls chez des patients en progression ou réfractaires après 2 ou 3 lignes de traitement • Schéma • Étude randomisée de phase III, double aveugle versus placebo • 33 pays (Europe, Amérique du Sud et du Nord, Asie-Pacifique) • Objectif principal • SG • Objectifs secondaires • SSP • RR (%) • Taux de contrôle • Temps à progression • Analyses exploratoires • Biomarqueurs Sorafénib 400 mg x 2/j + meilleurs soins de support • CBNPC avancé • 2 à 3 lignes • PS 0-1 (n = 703) R 1:1 jusqu'à PD Placebo + meilleurs soins de support Stratification • Nombre de lignes • Métastases cérébrales • ITK de l'EGFR préalable • Région ESMO 2012 - D'après Paz-Ares L et al., Abstr. LBA33 actualisé

  10. Étude MISSION (2) Caractéristiques des patients inclus ESMO 2012 - D'après Paz-Ares L et al., Abstr. LBA33 actualisé

  11. Étude MISSION (3) Survie sans progression Survie globale 1,0 1,0 0,75 0,75 SorafénibMédiane : 84 jours (2,8 mois) SorafénibMédiane : 248 jours (8,2 mois) PlaceboMédiane : 43 jours (1,4 mois) PlaceboMédiane : 253 jours (8,3 mois) 0,5 0,5 HR = 0,6068 ;IC95 : 0,5139-0,7165 ; p < 0,0001 0,25 0,25 HR = 0,9934 ;IC95 : 0,8409-1,1735 ; p = 0,4687 0 0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 0 200 400 600 800 1 000 Jours Jours ESMO 2012 - D'après Paz-Ares L et al., Abstr. LBA33 actualisé

  12. Étude MISSION (4) Analyse des biomarqueurs 90 (13 %) échantillons tumoraux pour l'analyse de l'EGFR 107 (15 %) échantillons tumoraux pour l'analyse de mutations de EGFR ou de KRAS 71 (10 %) échantillons tumoraux pour l'analyse de KRAS 357 patients sur 703 (51 %) consentent à l'analyse de biomarqueurs 346 (49 %) échantillons de plasma pour l'analyse de l'EGFR 346 (49 %) échantillons de plasma pour l'analyse de mutations de EGFR ou de KRAS 346 (49 %) échantillons de plasma pour l'analyse de KRAS ESMO 2012 - D'après Mok TSK et al., Abstr. LBA9 actualisé

  13. Étude MISSION (5) Analyse des biomarqueurs : résultats ESMO 2012 - D'après Mok TSK et al., Abstr. LBA9 actualisé

  14. Étude MISSION (6) Analyse des biomarqueurs Survie sans progression chez les patients EGFR mutés Survie globalechez les patients EGFR mutés 1,0 1,0 p = 0,002 p < 0,001 Sorafénib Sorafénib 0,8 0,8 Placebo Placebo 0,6 0,6 Probabilité de survie Probabilité sans progression 0,4 0,4 0,2 0,2 0 0 0 100 200 300 400 0 200 400 600 800 Jours Jours ESMO 2012 - D'après Mok TSK et al., Abstr. LBA9 actualisé

  15. Étude MISSION (7) Analyse des biomarqueurs Amélioration de la survie sans progression et de la survie globale des patients traités par sorafénib chez les patients EGFR mutés ESMO 2012 - D'après Mok TSK et al., Abstr. LBA9 actualisé

  16. Étude MISSION (8) Analyse des biomarqueurs • Amélioration de la SSP mais pas de la SG des patients KRAS mutés traités par sorafénib Survie sans progression chez les patients KRAS mutés Survie globalechez les patients KRAS mutés 1,0 1,0 p = 0,007 p = 0,279 Sorafénib Sorafénib 0,8 0,8 Placebo Placebo 0,6 0,6 Probabilité de SG Probabilité de SSP 0,4 0,4 0,2 0,2 0 0 0 100 200 300 400 500 600 700 0 100 200 300 400 500 600 700 Jours Jours ESMO 2012 - D'après Mok TSK et al., Abstr. LBA9 actualisé

  17. Étude MISSION (9) Conclusion • Étude négative sur son objectif principal • Par contre, amélioration significative de la SSP et du temps jusqu'à progression • Plus de traitement post-étude dans le groupe placebo (au moins 1 traitement : 56,1 versus 43,1 %) • Les mutations de l'EGFR pourraient être un marqueur prédictif de l'efficacité du sorafénib • Interaction positive pour la SSP et la SG • La SG est peut-être biaisée par l'utilisation des ITK après l'étude MISSION (sorafénib : 43 % ; placebo : 18 %) • Les mutations de KRAS n'influencent pas la réponse au sorafénib • Interaction négative pour la SSP et la SG • Le sorafénib donne une meilleure SSP chez les patients mutés et chez les non mutés • Limites de cette étude • Échantillons de prélèvements limité (47 % de la population globale) • Analyse des biomarqueurs rétrospective ESMO 2012 - D'après Paz-Ares L et al., Abstr. LBA33 ; Mok TSK et al., Abstr. LBA9 actualisés

  18. Chapitre II Ciblage de l'EGFR

  19. Étude EURTAC (1) • 1 227 patients stades IIIB/IV évalués pour les mutations de l'EGFR Jusqu'à PD Erlotinib150 mg/j • Patients naïfs de chimiothérapie • CBNPCstade IIIB/IV • Délétion de l'exon 19 de l'EGFR ou mutation L858R de l'exon 21 • ECOG PS 0-2 (n = 174) • Stratification • Type de mutation • ECOG PS (0 versus 1 versus 2) R Jusqu'à PD Doublet à base de platine toutes les 3 semaines x 4 cycles* • Critères principaux • SSP • Analyse intérimaire programmée à 88 événements • Critères secondaires • Taux de RO • SG • Localisation de la progression • Tolérance • Analyse des mutations de l'EGFR dans le sang • Qualité de vie * Cisplatine 75 mg/m2 à J1 + docétaxel 75 mg/m2 à J1 ; cisplatine 75 mg/m2 à J1+ gemcitabine 1 250 mg/m2 à J1 et J8 ; carboplatine ASC 6 à J1 + docétaxel 75 mg/m2 à J1 ; carboplatine ASC 5 à J1 + gemcitabine 1 000 mg/m2 à J1 et J8 ESMO 2012 - D'après Rosell R et al., Abstr. LBA31 actualisé

  20. Étude EURTAC (2) Survie sans progression actualisée 1,0 Log-rank p < 0,0001 HR erlotinib versus chimiothérapie = 0,3402 ; IC95 : 0,2341-0,4944 0,8 Erlotinib 0,6 Chimiothérapie Probabilité de SSP 0,4 0,2 5,1 10,4 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Mois Patients à risque (n) Erlotinib Chimiothérapie 86 87 69 52 62 21 43 8 33 5 25 3 19 2 14 1 8 0 7 0 6 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 0 Cut-off au 11 avril 2012 ESMO 2012 - D'après Rosell R et al., Abstr. LBA31 actualisé

  21. Étude EURTAC (3) Étude des biomarqueurs • Prélèvements tumoraux de 95 patients (sur 174 inclus) • Expression de BIM et taux de réponse • BIM est un facteur prédictif indépendant de • SSP (HR = 0,55 ; p = 0,03) • SG (HR = 0,47 ; p = 0,025) ESMO 2012 - D'après Rosell R et al., Abstr. LBA31 actualisé

  22. Étude EURTAC (4) Survie sans progression en fonction du traitementet du statut mutationnel T790M 1,0 Log-rank p = 0,0002 Erlotinib et mutation T790M 0,8 Erlotinib et pas de mutation T790M Chimiothérapie et mutation T790M 0,6 Chimiothérapie et pas de mutation T790M Probabilité de SSP SSP médiane > 12 moischez les patients avec mutation T790M(au début du traitement) 0,4 0,2 Mois 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Patients à risque (n) 18 32 18 27 13 25 13 12 13 23 6 6 11 15 2 2 9 11 0 1 5 10 0 1 3 8 0 1 2 5 0 0 0 3 0 0 0 2 0 0 0 2 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ESMO 2012 - D'après Rosell R et al., Abstr. LBA31 actualisé

  23. CBNPC avec mutations de l'EGFR traités par ITK : données poolées actualisées (1) • Revue de la littérature : études rétrospectives et prospectives ayant évalué l'erlotinib ou le géfitinib en monothérapie et la chimiothérapie dans le traitement de CBNPC avec mutation de l'EGFR • Critère étudié : SSP médiane • Analyse rétrospective des données poolées • Erlotinib : 27 études • Géfitinib : 54 études • Chimiothérapie : 20 études ESMO 2012 - D'après Paz-Ares L et al., Abstr. 1254 actualisé

  24. CBNPC avec mutations de l'EGFR traités par ITK : données poolées actualisées (2) Études« erlotinib » Études« gefitinib » Traitement Études« chimiothérapie » MPFS/TTP (mois) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 ESMO 2012 - D'après Paz-Ares L et al., Abstr. 1254 actualisé

  25. CBNPC avec mutations de l'EGFR traités par ITK : données poolées actualisées (3) Survie sans progression ESMO 2012 - D'après Paz-Ares L et al., Abstr. 1254 actualisé

  26. Inhibiteurs de tyrosine kinase et chimiothérapie en cas de mutation de l'EGFR : l'heure des méta-analyses... (1) • 6 études incluses, patients mutés et non mutés, évaluation de la SG • Bénéfice des ITK de l'EGFR par rapport à la chimiothérapie observé uniquement sur la SSP, sans avantage sur la SG, du fait du crossover systématique en faveur des ITK Survie globale Survie sans progression Inoue, 2011 0,79 (0,49-1,30) 0,36 (0,32-0,51) De Marinis, 2011 1,04 (0,65-1,67) 0,42 (0,27-0,65) Zhou, 2011 1,17 (0,59-2,32) 0,16 (0,10-0,26) Mitsudomi, 2010 1,64 (0,75-3,58) 0,49 (0,34-0,71) Lee, 2009 0,82 (0,35-1,92) 0,61 (0,31-1,21) Mok, 2009 1,00 (0,76-1,33) 0,48 (0,36-0,64) Global 1,00 (0,83-1,22) 0,39 (0,28-0,53) 0,1 1 10 0,1 1 10 HR HR En faveur de la CT En faveur des ITK En faveur des ITK En faveur de la CT ESMO 2012 - D'après des Guetz G et al., Abstr. 1265P actualisé

  27. Inhibiteurs de tyrosine kinase et chimiothérapie en cas de mutation de l'EGFR : l'heure des méta-analyses... (2) • La SSP est supérieure avec le traitement par ITK qu'avec la chimiothérapie, toutes lignes de traitement confondues • L'observation d'une supériorité de l'erlotinib par rapport au géfitinib engage à mettre en place une étude comparative directe entre les différents ITK de l'EGFR disponibles ESMO 2012 - D'après Paz-Ares L et al., Abstr. 1254P actualisé

  28. Inhibiteurs de tyrosine kinase et chimiothérapie en cas de mutation de l'EGFR : l'heure des méta-analyses... (3) Conclusion • En cas de mutation de l'EGFR • L1 : réduction de 58 % du risque de progression tumorale avec les ITK (HR = 0,42 ; IC95 : 0,37-0,48) • L2 : réduction de 66 % du risque de progression tumorale avec les ITK (HR = 0,34 ; IC95 : 0,20-0,60) • En l'absence de mutation de l'EGFR • L1 : pas de réduction du risque de progression tumorale avec les ITK (HR = 1,07; IC95 : 0,95-1,21) • L2 : augmentation de 23 % du risque de progression tumorale avec les ITK (HR = 1,23 ; IC95 : 1,05-1,46) ESMO 2012 - D'après Lee CK et al., Abstr. 1263P actualisé

  29. Étude de phase III de l'IFCT chez les patients âgés (1) L1 L2 Vinorelbine 30 mg/m² à J1-J8 (J1 = J22) ou gemcitabine 1 150 mg/m² à J1-J8 (J1-J22) • CBNPC • Stade III-IV • Âge 70-89 ans • PS 0-2 Erlotinib (150 mg/j) PD outoxicité R Carboplatine à J1 ASC6 (J1 = J29) + paclitaxel 90 mg/m² à J1, J8 et J15 • Centre • PS 0-1 versus 2 • Stade III versus IV • Âge ≤ 80 versus > 80 ans ESMO 2012 - D'après Quoix E et al., Abstr. 1276P actualisé

  30. Étude de phase III de l'IFCT chez les patients âgés (2) Survie globale 1,0 HR = 0,82 ; IC95 : 0,65-1,03 ; p = 0,093 SG médiane avec l’erlotinib (mois) Doublet : 6,8 (IC95 : 5,0-8,3) Monothérapie : 4,0 (IC95 : 3,2-6,7) 0,8 0,6 0,4 SG (%) Doublet (139 décès) 0,2 Monothérapie (139 décès) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Mois ESMO 2012 - D'après Quoix E et al., Abstr. 1276P actualisé

  31. Étude de phase III de l'IFCT chez les patients âgés (3) Résultats • Supériorité en SG de carboplatine-paclitaxel hebdomadaire sur la monochimiothérapie chez les sujets âgés atteints de CBNPC avancés • L2 fixée : erlotinib (150 mg/j p.o.) • Accès équivalent à la L2 dans les 2 bras (2 patients sur 3) • Taux de réponse : 9 % • Toxicité de grade 3-4 : 21 %  Option thérapeutique en L2 chez les sujets âgés ESMO 2012 - D'après Quoix E et al., Abstr. 1276P actualisé

  32. Étude FASTACT 2 (1) Gemcitabine 1 250 mg/m² à J1 et J8 + carboplatine ASC5ou cisplatine 75 mg/m² à J1 + erlotinib 150 mg à J15-J28 6 cycles (n = 226) PD Erlotinib 150 mg/j • CBNPC stade IIIB/IV • Non prétraité • PS 0-1 1:1 R Gemcitabine 1 250 mg/m² à J1 et J8 + carboplatine ASC5ou cisplatine 75 mg/m² à J1 + placebo àJ15-J28 6 cycles (n = 225) (n = 451) Placebo PD • Stratification • Stade • Histologie • Tabagisme • Type de chimiothérapie Erlotinib 150 mg/j • Objectif principal • SSP • Objectifs secondaires • SG • RR (%) • Temps à progression • Tolérance • Qualité de vie • Analyses de sous-groupes ESMO 2012 - D'après Mok TSK et al., Abstr.1226O actualisé

  33. Étude FASTACT 2 (2) Survie sans progressionchez les patients EGFR mutés Survie globalechez les patients EGFR mutés 1,0 1,0 GC-erlotinib GC-erlotinib GC--placebo GC-placebo 0,8 0,8 HR = 0,48 (0,27-0,84)p = 0,0092 HR = 0,25 (0,16-0,39)p < 0,0001 0,6 0,6 Probabilité de SG Probabilité de SSP 0,4 0,4 0,2 0,2 6,9 16,8 20,6 31,4 0 0 0 8 16 24 32 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Mois Mois Patients à risque (n) Erlotinib Placebo 49 48 42 16 25 4 11 2 0 0 49 48 48 48 46 43 45 36 41 26 33 24 24 14 15 6 3 0 0 0 ESMO 2012 - D'après Mok TSK et al., Abstr. 1226O actualisé

  34. Quelle stratégie d'administration du géfitinib après progression tumorale ? (1) • Série japonaise de 335 patients long répondeurs au géfitinib • La stratégie d'arrêt puis de réintroduction du géfitinib (n = 65) était associée à un bénéfice en SG (HR = 0,517 ; IC95 : 0,364-0,734 ; p = 0,0002) 100 80 p < 0,001 % 60 40 Oui 20 Non 0 0 200 400 600 800 1 000 1 200 1 400 Jours ESMO 2012 - D'après Namba Y et al., Abstr. 1253P actualisé

  35. Quelle stratégie d'administration du géfitinib après progression tumorale ? (2) • Série japonaise de 335 patients long répondeurs au géfitinib • La stratégie de poursuite du géfitinib (n = 93), n'était pas associée à un bénéfice de SG(HR = 0,808 ; IC95 : 0,589-1,110 ; p = 0,189) 100 80 p = 0,035 60 % 40 Oui 20 Non 0 0 200 400 600 800 1 000 1 200 1 400 Jours ESMO 2012 - D'après Namba Y et al., Abstr. 1253P actualisé

  36. Étude GFPC 08-03 : radiochimiothérapie concomitante + cétuximab (1) Bras A Radiothérapie 66 Gy total,2 Gy/fraction, 1 fraction/jde J29 à J73 sauf week-ends +cisplatine 80 mg/m²à J29 et J50 Vinorelbine 15 mg/m²à J29, J36, J50 et J57 Cétuximab 250 mg/m²à J29, J36, J43, J50, J57, J64 et J71 Cétuximab400 mg/m²à J22 Cisplatine75 mg/m² à J1 +docétaxel75 mg/m² à J1(1 cycle) Évaluation dosmiétrique Randomisation Inclusion Évaluation 1 - Critère principal Évaluation 2 - Critères secondaires Bras B Radiothérapie 66 Gy total,2 Gy/fraction, 1 fraction/jde J29 à J73 sauf week-ends +cisplatine 50 mg/m²à J29, J36, J57 et J64 Étoposide 50 mg/m²de J29 à J33 et de J57 et à J61 Cétuximab 250 mg/m²à J22, J36, J43, J50, J57, J64 et J71 Cétuximab400 mg/m²à J22 Si V20 > 35 %ou V30 > 20 %ou DMP > 20 Gy Fin TTT (J71)- Toxicité- Faisabilité Fin TTT + 6 sem.- Toxicité- Réponse Sortied'étude J1 J22 J29 J73 J113 ESMO 2012 - D'après Greillier L et al., Abstr. 1199 actualisé

  37. Étude GFPC 08-03 : radiochimiothérapie concomitante + cétuximab (2) Faisabilité * Hors toxicités hématologiques et hors nausées et vomissements. ** Grade 5. ESMO 2012 - D'après Greillier L et al., Abstr. 1199 actualisé

  38. Étude GFPC 08-03 : radiochimiothérapie concomitante + cétuximab (3) Efficacité ESMO 2012 - D'après Greillier L et al., Abstr. 1199 actualisé

  39. Chapitre III Approche antiangiogénique

  40. Étude observationnelle SAiL : impact d'un traitement de maintenance par bevacizumab en termes de survie globale ‒ résultats préliminaires • 1 625 patients éligibles • Poursuite du bévacizumab après le traitement d'induction : 1 268 patients (81,8 %) • Pas de poursuite du bévacizumab après traitement d'induction : 281 patients • Amélioration de la SGchez les patients ayant reçu du bévacizumab après traitement d'induction Sous-groupes HR n Hommes 0,674 937 Femmes 0,590 688 1,0 ECOG > 1 0,667 982 ECOG = 0 0,569 643 0,8 Âge < 65 ans 0,646 1 150 Âge > 65 ans 0,596 475 0,6 Non fumeurs 0,670 520 Proportion de SG Fumeurs occasionnels 0,639 1 105 0,4 Adénocarcinome 0,683 1 343 Pas d’adécarcinome 0,479 282 0,2 Blancs 0,632 1 274 HR = 0,66 ;IC95 : 0,55-0,78 Non blancs 0,702 351 0 Stade IIIb 0,522 329 Stade IV 0,681 1 299 0 5 10 15 20 25 Total 0,646 1 625 Mois 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 ESMO 2012 - D'après Thatcher N et al., Abstr. 1278P actualisé

  41. Étude observationnelle ARIES : bévacizumab après progression ‒ résultats sur la survie globale • 1 474 patients en progression après traitement de L1 (bévacizumab + chimiothérapie) • Poursuite du bévacizumab au-delà de la progression : 351 patients • Pas de bévacizumab : 1 007 patients • SG (médiane) à partir de la progression : 7,1 mois • Poursuite du bévacizumab au-delà de la progression • Médiane : 5 cycles • Amélioration de la SG dans ce groupe (versus pas de bévacizumab au-delà de la progression) HR n TTP < 6 0,815 704 TTP > 6 0,779 770 Avec EI 0,768 205 1,0 Sans EI 0,762 1 269 Avec bévacizumab Hommes 0,894 760 0,8 Sans bévacizumab Femmes 0,663 714 ECOG PS < 2 0,769 1 274 HR = 0,75 ; IC95 : 0,65-0,86 PBV* médiane = 9,4 Pas de PBV médiane = 6,5 0,6 Proportion de SG ECOG PS > 2 0,790 200 0,4 Perte de poids < 5 % 0,808 1 069 Perte de poids > 5 % 0,734 405 0,2 Âge < 65 ans 0,744 746 Âge > 65 ans 0,863 728 0 Non fumeurs 0,712 191 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Fumeurs occasionnels 0,764 1 283 Mois (après PD) Adénocarcinome 0,780 1 030 351 1 007 241 566 140 318 86 214 59 131 42 80 26 40 16 16 9 8 4 2 Pas d’adénocarcinome 0,741 444 Total 0,785 1 474 * PBV : poursuite du bévacizumab. * EI : événements indésirables. 0,6 0,8 1 1,2 ESMO 2012 - D'après Lynch TJ et al., Abstr. 1279P actualisé

  42. Étude BRAIN (1) • Patients présentant des métastases cérébrales • Objectif principal • SSP à 6 mois • Objectifs secondaires • SG • RO (%) • Tolérance • Hémorragies cérébrales • CBNPC de stade IV • Métastases cérébrales • L1 Paclitaxel 200 mg/m² à J1 + carboplatine ASC6 + bévacizumab 15 mg/kg 6 cycles (n = 67) Erlotinib 150 mg/j + bévacizumab 15 mg/kg 6 cycles • CBNPC de stade IV • Métastases cérébrales • L2 (n = 24) ESMO 2012 - D'après Besse B et al., Abstr. 1299P actualisé

  43. Étude BRAIN (2) 1,0 Première ligne Résultats sur la survie sans progression 0,8 • Atteinte de l'objectif principal d'une SSP à 6 mois en L1 et L2 • Taux de réponse comparables sur les métastases cérébrales et la tumeur primitive • Très faible taux d'hémorragies cérébrales (1,5 et 0 %) 0,6 Probabilité de SSP 0,4 0,2 0 0 10 20 30 Mois 1,0 Seconde ligne 0,8 0,6 Probabilité de SSP 0,4 0,2 0 0 10 20 30 Mois ESMO 2012 - D'après Besse B et al., Abstr. 1299P actualisé

  44. Étude BRAIN (3) Résultats préliminaires sur la survie globale Bévacizumab + CPen L1 Bévacizumab + erlotiniben L2 1,0 1,0 0,8 0,8 0,6 0,6 Probabilité de SG Probabilité de SG 0,4 0,4 0,2 0,2 0 0 0 10 20 30 0 10 20 30 Mois Mois ESMO 2012 - D'après Twelves C et al., Abstr. 1246P actualisé

  45. Étude BRAIN (4) Tolérance EI : événements indésirables* Erlotinib : pas d’EI de grade > 3. ESMO 2012 - D'après Twelves C et al., Abstr. 1246P actualisé

  46. Antiangiogéniques Résultats sur la survie sans progression (objectif principal) • SG médiane : 10,6 mois dans le bras axitinib versus 13,3 mois dans le bras bévacizumab (HR = 1,117 ; IC95 : 0,739-1,689 ; p = 0,699) 1,0 0,8 0,6 HR = 1,093 ; IC95 : 0,679-1,761 ; p = 0,639 Probabilité de SSP 0,4 0,2 0 0 4 8 12 16 20 24 28 Mois ESMO 2012 - D'après Twelves C et al., Abstr. 1246P actualisé

  47. Chapitre IV Nouveaux traitements

  48. Cétuximab + afatinib chez des patients en progression après géfitinib ou erlotinib (1) • Situation de résistance acquise • Patients avec mutation de l'EGFR • Patients en RP ou RC sous erlotinib/géfitinib • Patients avec maladie stable de plus de 6 mois sous erlotinib/géfitinib • Patients en progression • L'association cétuximab + afatinib induit des réponses subtotales dans des modèles animaux • Afatinib 40 mg/j + cétuximab 500 mg/m² tous les 15 jours établie dans une étude de phase Ib d'escalade de dose • 100 patients inclus • Délétion de l'exon 19 : 63 % des cas • Mutation L858R : 31 % des cas • Mutation EGFR T790M : 53 % des cas • Durée médiane du traitement par géfitinib/erlotinib : 19 mois ESMO 2012 - D'après Janjigian Y et al., Abstr. 1227O actualisé

  49. Cétuximab + afatinib chez des patients en progression après géfitinib ou erlotinib (2) ESMO 2012 - D'après Janjigian Y et al., Abstr. 1227O actualisé

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