第十一章
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第十一章 核酸的降解和核苷酸代谢 核酸: DNA、RNA 核苷酸的生物功能 ①合成核酸 ②是多种生物合成的活性中间物 PowerPoint PPT Presentation


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第十一章 核酸的降解和核苷酸代谢 核酸: DNA、RNA 核苷酸的生物功能 ①合成核酸 ②是多种生物合成的活性中间物 糖原合成, UDP-Glc。 磷脂合成, CDP- 乙醇胺, CDP- 二脂酰甘油。 ③生物能量的载体 ATP、GTP ④ 腺苷酸是三种重要辅酶的组分 NAD、FAD、CoA ⑤ 信号分子 cAMP、cGMP. 核酸酶. 核苷酸酶. 核苷磷酸化酶. 核酸. 核苷酸. 核苷 + 磷酸. 碱基 + 戊糖-1-磷酸. 食物中的核酸,经肠道酶系降解成各种核苷酸,再在相关酶作用下,分解产生嘌呤、嘧啶、核糖、脱氧核糖和磷酸,然后被吸收。

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第十一章 核酸的降解和核苷酸代谢 核酸: DNA、RNA 核苷酸的生物功能 ①合成核酸 ②是多种生物合成的活性中间物

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Dna rna

第十一章核酸的降解和核苷酸代谢

核酸: DNA、RNA

核苷酸的生物功能

①合成核酸

②是多种生物合成的活性中间物

糖原合成,UDP-Glc。磷脂合成,CDP-乙醇胺,CDP-二脂酰甘油。

③生物能量的载体ATP、GTP

④腺苷酸是三种重要辅酶的组分

NAD、FAD、CoA

⑤信号分子cAMP、cGMP


Dna rna

核酸酶

核苷酸酶

核苷磷酸化酶

核酸

核苷酸

核苷 + 磷酸

碱基 + 戊糖-1-磷酸

食物中的核酸,经肠道酶系降解成各种核苷酸,再在相关酶作用下,分解产生嘌呤、嘧啶、核糖、脱氧核糖和磷酸,然后被吸收。

吸收到体内的嘌呤和嘧啶,大部分被分解,少部分可再利用,合成核苷酸。

人和动物所需的核酸无须直接依赖于食物,只要食物中有足够的磷酸盐,、糖和蛋白质,核酸就能在体内正常合成。

核酸的分解代谢:


Dna rna

第一节 核酸和核苷酸的分解代谢

一、核酸的酶促降解

核酸是核苷酸以3’、5’-磷酸二酯键连成的高聚物,核酸分解代谢的第一步就是分解为核苷酸,作用于磷酸二酯键的酶称核酸酶(实质是磷酸二脂酶)。

根据对底物的专一性可分为:核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、非特异性核酸酶。

根据酶的作用方式分:内切酶、外切酶。


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1、   核糖核酸酶

只水解RNA磷酸二酯键的酶(RNase),不同的RNase专一性不同。

牛胰核糖核酸酶(RNaseI),作用位点是嘧啶核苷-3’-磷酸与其它核苷酸间的连接键。

核糖核酸酶T1(RNaseT1),作用位点是3’ -鸟苷酸与其它核苷酸的5’-OH间的键。


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2、   脱氧核糖核酸酶

只能水解DNA磷酸二酯键的酶。DNase牛胰脱氧核糖核酸酶(DNaseI)可切割双链和单链DNA。产物是以5’-磷酸为末端的寡核苷酸。

牛胰脱氧核糖核酸酶(DNaseⅠ),降解产物为3’-磷酸为末端的寡核苷酸。

限制性核酸内切酶:细菌体内能识别并水解外源双源DNA的核酸内切酶,产生3ˊ-OH和5ˊ-P。

PstⅠ切割后,形成3ˊ-OH 单链粘性末端。

EcoRⅠ切割后,形成5ˊ-P单链粘性末端。


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3、   非特异性核酸酶

既可水解RNA,又可水解DNA磷酸二酯键的核酸酶。

小球菌核酸酶是内切酶,可作用于RNA或变性的DNA,产生3’-核苷酸或寡核苷酸。

蛇毒磷酸二酯酶和牛脾磷酸二脂酶属于外切酶。

蛇毒磷酸二酯酶能从RNA或DNA链的游离的3’-OH逐个水解,生成5’-核苷酸。

牛脾磷酸二脂酶从游离的5’-OH开始逐个水解,生成3’核苷酸。


Dna rna

核苷磷酸化酶

核苷 + 磷酸

碱基 + 戊糖-1-磷酸

二、核苷酸的降解

1、   核苷酸酶(磷酸单脂酶)

水解核苷酸,产生核苷和磷酸。

非特异性磷酸单酯酶:不论磷酸基在戊糖的2’、3’、5’,都能水解下来。

特异性磷酸单酯酶: 只能水解3’核苷酸或5’核苷酸(3’核苷酸酶、5’核苷酸酶)

2、   核苷酶

①核苷磷酸化酶:广泛存在,反应可逆。


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核苷水解酶

核糖核苷+ H2O

碱基 + 核糖

② 核苷水解酶:主要存在于植物、微生物中,只水解核糖核苷,不可逆


Dna rna

三、嘌呤碱的分解

P301 图18-2嘌呤碱的分解

首先在各自的脱氨酶的作用下水解脱氨,脱氨反应可发生在嘌呤碱、核苷及核苷酸水平上。

P 299 反应式


Dna rna

不同种类的生物分解嘌呤碱的能力不同,因此,终产物也不同。

排尿酸动物:灵长类、鸟类、昆虫、排尿酸爬虫类

排尿囊素动物:哺乳动物(灵长类除外)、腹足类

排尿囊酸动物:硬骨鱼类

排尿素动物:大多数鱼类、两栖类

某些低等动物能将尿素进一步分解成NH3和CO2排出。

植物分解嘌呤的途径与动物相似,产生各种中间产物(尿囊素、尿囊酸、尿素、NH3)。

微生物分解嘌呤类物质,生成NH3、CO2及有机酸(甲酸、乙酸、乳酸、等)。


Dna rna

四、嘧啶碱的分解

P302 图18-3 嘧啶碱的分解

人和某些动物体内脱氨基过程有的发生在核苷或核苷酸上。脱下的NH3可进一步转化成尿素排出。


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第二节 嘌呤核苷酸的合成

一、从头合成

由5’-磷酸核糖-1’-焦磷酸(5’-PRPP)开始,先合成次黄嘌呤核苷酸,然后由次黄嘌呤核苷酸(IMP)转化为腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸。

嘌呤环合成的前体:CO2 、甲酸盐、Gln、Asp、Gly

P303 图18-4 嘌呤环的元素来源及掺入顺序

A. Gln提供-NH2:N 9

B. Gly:C4、C5、N7

C. 5.10-甲川FHFA:C8

D. Gln提供-NH2:N3

闭环

E CO2:C 6

F. Asp提供-NH2:N 1

G 10-甲酰THFA:C 2


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磷酸核糖焦磷酸激酶

5-磷酸核糖 + ATP

5`-PRPP + AMP

1、   次黄嘌呤核苷酸的合成(IMP) P306图18-5


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(1)、磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶(转氨)

5-磷酸核糖焦磷酸 + Gln → 5-磷酸核糖胺 + Glu + ppi

使原来α-构型的核糖转化成β构型

(2)、甘氨酰胺核苷酸合成酶

5-磷酸核糖胺+Gly+ATP → 甘氨酰胺核苷酸+ADP+Pi

(3)、甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶

甘氨酰胺核苷酸 + N 5 N 10-甲川FH4 + H2O → 甲酰甘氨酰胺核苷酸 + FH4

甲川基可由甲酸或氨基酸供给。


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(4)、甲酰甘氨脒核苷酸合成酶

甲酰甘氨酰胺核苷酸 + Gln + ATP + H2O → 甲酰甘氨脒核苷酸 + Glu + ADP + pi

此步反应受重氮丝氨酸和6-重氮-5-氧-正亮氨酸不可逆抑制,这两种抗菌素与Gln有类似结构。

P 304 结构式:重氮丝氨酸、6-重氮-5-氧-正亮氨酸

(5)、氨基咪唑核苷酸合成酶

甲酰甘氨脒核苷酸 + ATP → 5-氨基咪唑核苷酸 + ADP + Pi

(1)~(5)第一阶段,合成第一个环


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(6)、氨基咪唑核苷酸羧化酶

5-氨基咪唑核苷酸+CO2 → 5-氨基咪唑-4羧酸核苷酸

(7)、氨基咪唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶

5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸+Asp+ATP → 5-氨基咪唑4-(N-琥珀基)氨甲酰核苷酸

(8)、腺苷酸琥珀酸裂解酶

5-氨基咪唑-4-(N-琥珀基)氨甲酰核苷酸 → 5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+延胡索酸

(9)、氨基咪唑氨甲酰核苷酸转甲酰基酶

5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+N10-甲酰FH4 → 5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+FH4

(10)、次黄嘌呤核苷酸环水解酶

5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸 → 次黄嘌呤核苷酸+H2O


Dna rna

总反应式:

5-磷酸核糖 + CO2 + 甲川THFA + 甲酰THFA + 2Gln + Gly + Asp + 5ATP →

IMP + 2THFA + 2Glu + 延胡索酸 + 4ADP + 1AMP + 4Pi + PPi


Dna rna

IMP + Asp + GTP

腺苷酸琥珀酸合成酶

腺苷酸琥珀酸 +GDP + Pi

腺苷酸琥珀酸裂解酶

AMP + 延胡索酸

2、 腺嘌呤核苷酸的合成(AMP) P306图18-5


Dna rna

从头合成:CO2 、2个甲酸盐、2个Gln、1个Gly、(1+1)个Asp、(6+1)个ATP,产生2个Glu、(1+1)个延胡索酸。

Asp的结构类似物羽田杀菌素,可强烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性,阻止AMP生成。

羽田杀菌素: N-羟基-N-甲酰-Gly (P307)


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IMP脱氢酶

GMP合成酶

IMP + NAD + +H2O

黄嘌呤核苷酸 + NADH + H+

黄嘌呤核苷酸 + Gln(或NH4+) + ATP + H2O

GMP + Glu + AMP + PPi

3、   IMP + NAD + +H2O

IMP脱氢酶

黄嘌呤核苷酸 + NADH + H+

鸟嘌呤核苷酸的合成(P307结构式)


Dna rna

4、   AMP、GMP生物合成的调节P309图18-6

5-磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶是关键酶,可被终产物AMP、GMP反馈抑制。

AMP过量可反馈抑制自身的合成。

GMP过量可反馈抑制自身的合成。


Dna rna

5、   药物对嘌呤核苷酸合成的影响

筛选抗肿瘤药物,肿瘤细胞核酸合成速度快,药物能抑制。

①羽田杀菌素

与Asp竞争腺苷酸琥珀酸合成酶,阻止次黄嘌呤核苷酸转化成AMP。

②重氮乙酰丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸,是Gln的结构类似物,抑制Gln参与的反应。

③氨基蝶呤、氨甲蝶呤

结构P314

叶酸的结构类似物,能与二氢叶酸还原酶发生不可逆结合,阻止FH4的生成,从而抑制FH4参与的各种一碳单位转移反应。


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核苷磷酸化酶

嘌呤核苷 + 磷酸

嘌呤碱 + 戊糖-1-磷酸

腺嘌呤磷酸核糖转移酶

腺嘌呤 + 5-PRPP

AMP + PPi

次黄嘌呤:鸟嘌呤磷酸核糖转移酶

次黄嘌呤(鸟嘌呤) + 5-PRPP

IMP(GMP) + PPi

二、补救途径

利用已有的碱基和核苷合成核苷酸

1、   磷酸核糖转移酶途径(重要途径)

嘌呤碱和5-PRPP在特异的磷酸核糖转移酶的作用下生成嘌呤核苷酸


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核苷磷酸化酶

碱基 + 核糖-1-磷酸

核苷 + Pi

腺苷激酶

腺苷 + ATP

腺苷酸 + ADP

2、 核苷激酶途径(但在生物体内只发现有腺苷激酶)

腺嘌呤在核苷磷酸化酶作用下转化为腺嘌呤核苷,后者在核苷磷酸激酶的作用下与ATP反应,生成腺嘌呤核苷酸。

嘌呤核苷酸的从头合成与补救途径之间存在平衡。Lesch-Nyan综合症就是由于次黄嘌呤:鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷,AMP合成增加,大量积累尿酸,肾结石和痛风。


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第三节嘧啶核苷酸的合成

一、从头合成

与嘌呤核苷酸合成不同,在合成嘧啶核苷酸时,首先合成嘧啶环,再与磷酸核糖结合,生成尿嘧啶核苷酸,最后由尿嘧啶核苷酸转化为胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶脱氧核苷酸。

合成前体:氨甲酰磷酸、Asp

(P309图18-7嘧啶环的元素来源)


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1、   尿嘧啶核苷酸的合成P310 图18-8


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氨甲酰磷酸合成酶

Gln + HCO3 - + 2ATP

氨甲酰磷酸 +Glu + 2ADP + Pi

氨甲酰磷酸的合成:


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天冬氨酸转氨甲酰酶

氨甲酰磷酸 + Asp

氨甲酰天冬氨酸 + Pi

二氢乳清酸酶

氨甲酰天冬氨酸

二氢乳清酸 + H2O

二氢乳清酸脱氢酶/FAD、FMN

二氢乳清酸 + NAD+

乳清酸 + NADH + H+

乳清苷酸焦磷酸化酶/Mg2+

乳清酸 + PRPP

乳清苷酸 + PPi

乳清苷酸脱羧酶

乳清苷酸

UMP + CO2


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尿嘧啶核苷酸激酶/Mg2+

UMP + ATP

UDP + ADP

核苷二磷酸激酶/Mg2+

UDP + ATP

UTP + ADP

CTP合成酶

UTP + Gln(NH4+)+ ATP + H2O

CTP + Glu +ADP+ Pi

2、   胞嘧啶核苷酸的合成

尿嘧啶核苷三磷酸可直接与NH3(细菌)或Gln(植物)反应,生成胞嘧啶核苷三磷酸。


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3、   嘧啶核苷酸生物合成的调节(大肠杆菌)

P 311 图18-9大肠杆菌嘧啶核苷酸生物合成的调节

氨甲酰磷酸合成酶: 受UMP反馈抑制

天冬氨酸转氨甲酰酶:受CTP反馈抑制

CTP合成酶: 受CTP反馈抑制


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4、   药物对嘧啶核苷酸合成的影响

有多种嘧啶类似物可抑制嘧啶核苷酸的合成。

5-氟尿嘧啶抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成。

5-氟尿嘧啶在人体内转变成相应的核苷酸,再转变成脱氧核苷酸,可抑制脱氧胸腺嘧啶核酸合成酶,干扰尿嘧啶脱氧核苷酸经甲基化生成脱氧胸苷的过程,DNA合成受阻。


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尿嘧啶磷酸核糖转移酶

尿嘧啶 + 5-PRPP

UMP + PPi

核苷磷酸化酶

嘧啶碱 + 1-磷酸核糖

嘧啶核苷 + Pi

尿苷激酶/Mg2+

尿苷(胞苷) + ATP

UMP(CMP) + ADP

二、补救途径

(1)嘧啶核苷激酶途径(重要途径)

嘧啶碱与1-磷酸核糖生成嘧啶核苷,然后由尿苷激酶催化尿苷和胞苷形成UMP和CMP。

(2)磷酸核糖转移酶途径(胞嘧啶不行)


Dna rna

第四节 脱氧核苷酸的合成

脱氧核糖核苷酸是由相应的核糖核苷酸衍生而来的。

(1)腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶核糖核苷酸经还原,将核糖第二位碳原子的氧脱去,即成为相应的脱氧核糖核苷酸。

(2)胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸:先由尿嘧啶核糖核苷酸还原形成尿嘧啶脱氧核糖核苷酸,然后尿嘧啶再经甲基化转变成胸腺嘧啶。


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一、核糖核苷酸的还原

ADP、GDP、CDP、UDP均可分别被还原成相应的脱氧核糖核苷酸:dADP、dGDP、dCDP、dUDP等,其中dUDP甲基化,生成dTDP。

还原反应一般在核苷二磷酸(NDP)水平上进行,ATP、dATP、dTTP、dGTP是还原酶的变构效应物,个别微生物(赖氏乳菌杆菌)在核苷三磷酸水平上还原(NTP)。


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1、   核苷酸还原酶系P312 图示

由硫氧还蛋白、硫氧还蛋白还原酶和核苷酸还原酶(B1、B2)三部分组成。

B1、B2亚基结合后,才具有催化活性。

B1上的巯基和B2上的酪氨酸残基是活性中心的催化基因。

另外核苷酸还原酶所需的还原当量还可来自谷胱甘肽。

①硫氧还蛋白 -SH

②硫氧还蛋白还原酶、辅酶FAD

③谷胱甘肽氧还蛋白(酶)

④谷胱甘肽还原酶 -SH

⑤核苷酸还原酶(RR)-SH


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2、   核苷酸还原酶结构模型及催化机理

(1)、结构模型

B1亚基上有两个调节部位,一个影响整个酶的活性(一级调节部位),另一个调节对底物的专一性(底物结合部位)

一级调节部位:ATP是生物合成的信号分子,而dATP是核苷酸被还原的信号。

底物调节部位:.①与ATP结合,可促进嘧啶类的UDP、CDP还原成dUDP、dCDP;②与dTTP或dGTP结合,可促使GDP(ADP)还原成dGDP(dADP)

催化机理 自由基催化转换模型。


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核苷磷酸化酶

碱基 + 脱氧核糖-1-磷酸

脱氧核苷 + 磷酸

脱氧核苷激酶

脱氧核苷 ATP

脱氧核苷酸 + ADP

3、脱氧核苷酸的补救途径(脱氧核苷激酶途径)

脱氧核苷酸也能利用已有的碱基或核苷进行合成(补救途径),但只有脱氧核苷激酶途径,不存在类似的磷酸核糖转移酶途径


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胸腺嘧啶核苷酸合成酶

dUMP + N5,N10-亚甲基THFA

dTMP + 二氢叶酸

二氢叶酸还原酶

7,8-二氢叶酸 + NADPH + H+

5,6,7,8-THFA + NDAP+

Ser羟甲基转移酶

Ser + THFA

Gly+N5,N10-亚甲基THFA+H2O

二、胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成

由尿嘧啶脱氧核苷酸(dUMP)经甲基化生成。

Ser提供甲基,NADPH提供还原当量。

四氢叶酸是一碳的载体,参与嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成。

氨基嘌呤、氨甲蝶呤是叶酸的类似物,能与二氢叶酸还原酶不可逆结合,阻止FH4的生成,从而抑制FH4参与的一碳单位的转移。可用于抗肿瘤。


Dna rna

三、核苷酸合成总结P314图18-10


Dna rna

第五节 辅酶核苷酸的生物合成

NAD、NADP、 FMN、 FAD、 CoA

一、烟酰胺核苷酸的合成(NAD 、NADP)

NAD、NADP是脱氢辅酶,在生物氧化还原系统中传递氢。

合成途径:

(1)烟酸单核苷酸焦磷酸化酶

(2)脱酰胺-NAD 焦磷酸化酶

(3)NAD合成酶

NADP的合成:NAD激酶催化NAD与ATP反应,使NAD的腺苷酸残基的核糖2’-OH磷酸化,生成NADP。


Dna rna

二、黄素核苷酸的合成(FMN、FAD)


Dna rna

三、辅酶A的合成

CoA-SH P 317图18-11

前体:腺苷酸、泛酸、巯基乙胺、磷酸

途径: (1)泛酸激酶

(2)磷酸泛酰半胱氨酸合成酶

(3)磷酸泛酰半胱氨酸脱羧酶

(4)脱磷酸辅酶A焦磷酸化酶

(5)脱磷酸辅酶A激酶

代谢途径的相互联系 P420图22-1


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