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Tratamento da Hemofilia: passado, presente e futuro






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Tratamento da Hemofilia: passado, presente e futuro. Margareth Castro Ozelo Unidade de Hemofilia “Luis Cláudio Pizzigatti Correa” Hemocentro UNICAMP. Evolução do tratamento da Hemofilia A. Imobilização, gelo, repouso, analgesia. Estudos clínicos: novos produtos (ex. PEG-FVIII).
Tratamento da Hemofilia: passado, presente e futuro

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Tratamento da hemofilia passado presente e futuroSlide 1

Tratamento da Hemofilia: passado, presente e futuro

Margareth Castro Ozelo

Unidade de Hemofilia “Luis Cláudio Pizzigatti Correa”

Hemocentro UNICAMP

Tratamento da hemofilia passado presente e futuroSlide 2

Evolução do tratamento da Hemofilia A

Imobilização, gelo,

repouso, analgesia

Estudos clínicos: novos produtos (ex. PEG-FVIII)

Concentrado FVIII de alta pureza com inativação viral

Crioprecipitado

Plasma

Pré-1930 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Sangue total

Concentrado FVIII de pureza intermediária

1a geração FVIII recombinante

2a geração FVIII recombinante

Vol. (mL)

2000UI > 4000 2000 400 80 20 5 5

Hemofilia tratamentoSlide 3

Hemofilia: Tratamento

  • Reposição de fator

  • Terapêutica auxiliar:

    • antifibrinolíticos

    • DDAVP

    • cola de fibrina

    • gelo

  • Abordagem multidisciplinar

    • Centro de referência

    • Equipe multiprofissional

    • Programas educativos

Hemofilia tratamento1Slide 4

Hemofilia: Tratamento

  • Reposição de fator

    • Objetivos

  • Terapêutica auxiliar:

    • antifibrinolíticos

    • DDAVP

    • cola de fibrina

    • gelo

  • Abordagem multidisciplinar

    • Centro de referência

    • Equipe multiprofissional

    • Programas educativos

Tratamento de reposi oSlide 5

Tratamento de Reposição

  • Formas de tratamento:

    • sob demanda

    • profilaxia:

      • primária

      • secundária

      • dose única

      • período: limitado ou à longo prazo

  • Modo de administração:

    • em bolus

    • infusão contínua

Modo de administra oSlide 6

Contínua (dose fixa)

100

80

60

Contínua (com ajuste)

40

20

12

24

36

48

60

72

Horas

Modo de administração

Fator (%)

Intermitente (bolus)

Reposi o sob demandaSlide 7

Reposição sob demanda

  • Definição: infusão dos fatores VIII ou IX após o episódio hemorrágico

  • Objetivo: interrupção do sangramento e prevenção de lesões ortopédicas

  • Brasil: base do tratamento da hemofilia

Profilaxia prim riaSlide 8

Profilaxia Primária

  • Justificativa: quadro clínico da hemofilia moderada

  • Relato pioneiro: Mälmo, Suécia (1970)

    Nilsson, Act Paed Scans 1976

  • Regime terapêutico: grande heterogeneidade

    • Baixas doses vs altas doses

    • Quando iniciar

    • Quando parar

  • Qualidade de vida

  • Impacto no desenvolvimento de inibidores

Tratamento da hemofilia passado presente e futuroSlide 9

Profilaxia secundária ou de curta duração

  • Início

    • Relacionada à presença de articulação-alvo

      • > 3 sangramentos em 6 meses

      • (Manco-Johnson et al, 1994)

      •  3 sangramentos em 3 meses

      • (Blanchette et al, 2003)

  • Regime:  30 a 40% 2 a 3 vezes por semana

  • Resultados

    • Retarda progressão da artropatia

    • Diminui frequência de sangramentos, hospitalizações e ausência na escola

    • Diminui dor e restrição física

Tratamento domiciliarSlide 10

Tratamento domiciliar

  • Definição

    • Quantidade suficiente para elevar o fator deficiente a um nível de 30 a 40% a ser utilizada logo que seja percebido o sangramento.

  • Objetivo

    • Reduzir o tempo entre o início do sangramento e a infusão de fator.

    • Reduzir as seqüelas decorrentes dos sangramentos.

Hemofilia terapia de reposi o produtos dispon veisSlide 11

Hemofilia - Terapia de reposiçãoProdutos disponíveis

  • Hemofilia A

    • Crioprecipitado (80UI FVIII / bolsa): RDC 23/2002

    • Concentrado FVIII - plasmático

    • Concentrado FVIII recombinante

  • Hemofilia B

    • PFC (plasma fresco congelado)

    • Concentrado FIX plasmático

    • Concentrado FIX recombinante

    • Concentrado de complexo protrombínico (CCP)

Coagulopatias heredit rias tratamento de reposi oSlide 12

Coagulopatias Hereditárias: Tratamento de reposição

  • RDC n° 23 (publicada em 24 de Janeiro de 2002):

    • Proíbe a utilização de crioprecipitado para terapia de reposição em hemofílicos e portadores de doença e von Willebrand, exceto em situação de ausência da disponibilidade de hemoderivados.

HemofiliaSlide 13

Hemofilia

Reposição de Fator

  • FVIII: 1U/kg eleva 2 % fator plasmático

    (t 1/2: 12h)

  • FIX: 1U/kg eleva 1% fator plasmático

    (t 1/2: 18h)

    (1ml plasma fresco = 1UI FVIII e 1UI FIX)

Reposi o de fatorSlide 14

Reposição de Fator

Risco de transmissão de doenças:

  • Hepatites virais (vírus B e C)

  • HIV

  • Outros:

    • hepatite A,

    • Parvovírus B19,

    • doenças emergentes (doença de Creutzfeldt-Jakob ou doença da “vaca louca”)

Reposi o de fator1Slide 15

Reposição de Fator

Medidas segurança na produção de hemoderivados:

  • Triagem clínica e sorológica dos doadores (incluindo NAT)

  • Avanços técnicos no fracionamento plasmático

    (purificação dos concentrados)

  • Técnicas de inativação viral

  • Tecnologia de produção de proteínas recombinantes

Produ o de hemoderivadosSlide 16

Produção de Hemoderivados

Processos de inativação viral:

  • pausteurização

  • inativação pelo calor (seco ou úmido)

  • solventes (TNBP) / detergentes (tiocianato de Na, Triton X-100, Tween 80)

  • ultrafiltração e nanofiltração

    associação c/ técnicas cromatografia

Produ o de hemoderivados1Slide 17

Produção de Hemoderivados

Métodos de fracionamento e purificação:

  • precipitação proteica (álcool, glicina, PEG)

  • absorção e adsorção

    (Sefadex, DEAE, celulose,fosfato tri-cálcico)

  • cromatografia:

    • afinidade

    • troca iônica

    • anticorpos monoclonais

Produ o de hemoderivados2Slide 18

Produção de Hemoderivados

Grau de pureza (atividade específica de fator):

atividade de fator / quantidade de proteína (UI/mg)

Contaminantes:

albumina, fibrinogênio, FVW, fibronectina, IgG, IgM, IgA, outros fatores (FVII, FX, PC, PS)

Concentrado de factor viii grau de purezaSlide 19

Concentrado de Factor VIII: grau de pureza

Grau de

Método

Ordem de

Contaminantes maiores

pureza

fracionamento

purificação

Intermediária

(1a geração)

Precipitação

100 a 300 x

Fibronectina, FII, FvW,

proteica em série

plasma

IgG, IgA, IgM, albumina

Alta

(2a geração)

Precipitação

100 x pureza

Mesmo em menores

proteica e

intermediária

concentrações (mg),

cromatografia

antes da proteína

estabilizadora

Ultra alta

(3a geração)

Precipitação +

1000 x ou mais

Menos que acima em ng,

cromatografia por

que de pureza

antes proteína

ac monoclonais

intermediária

estabilizadora

Gomperts et al, 1992; Manual Coagulopatias Hereditárias MS, 2006

Concentrado de factor ix grau de purezaSlide 20

Concentrado de Factor IX: grau de pureza

Grau de

Método

Ordem de

Contaminantes

pureza

fracionamento

purificação

maiores

Precipitação em

100 x plasma

FII, FVII,FX, PC, PS,

Intermediária

(1a geração)

série c/ ou s/

IgG, IgA, quininases

cromatografia

Precipitação e

10 x pureza

mesmos em menores

Alta

(2a geração)

vários ciclos de

intermediária

concentrações

cromatografia

Precipitação com

50 x ou mais

menos que acima em ng,

Ultra alta

(3a geração)

ac monoclonais

que de pureza

antes proteína

+ separação por

intermediária

estabilizadora

cromatografia

Gomperts et al, 1992; Manual Coagulopatias Hereditárias MS, 2006

Concentrado de fatores recombinantesSlide 21

A1

A2

B

A3

C1

C2

COOH

NH2

Concentrado de Fatores Recombinantes

Variáveis:

  • Estabilizadores:

    • Albumina humana

    • Outros (sucrose)

  • Tipo de célula produzida:

    • CHO (chinese hamster ovary)

    • BHK (baby hamster kidney)

  • Características do fator:

    • FVIII completo (full-lenght)

    • BDD-FVIII (depletado domínio B)

Tratamento da hemofilia passado presente e futuroSlide 23

Estratégias de melhora dos fatores coagulantes

  • Prolongar a eficácia

  • PEGylation

    FVIIa, FIX, FVIII: GlycoPEGylation (Novo)

    FVIII: Site-directed PEGylation (Bayer)

    FVIII, FIX: Random PEGylation (Baxter)

  • Hyperglycosylation

    FVIIa: Maxy-7 (T106N - V253N) (Bayer)

    FVIII: Polysialylation +vWF (Baxter)

  • Fusion proteins

    FVIIa: FVIIa-albumin (CSL Behring);

    FIX-Fc (Biogen Idec)

  • FIX, FVIII polymorphism screening

  • Liposome formulation (FVIIa, FVIII)

  • Polymer-based delivery (FIX, FVIII)

  • Aumentar a potência

  • Higher specific activity

    FVIIa: Novo NN1731 (V158D - E296V - M298Q)

    FVIIa: FVIIaVEAY, FVIIaDVQ

    FVIII: E113A

    FIX: R338A, Y1A, other muteins

  • Improved activation

    FVIII: (FVIII/HCII hybrid)

  • Increased membrane affinity

    FVIIa: Gla-domain (Maxy-7, other muteins)

  • Improved post-translational modifications

    FIX: Gla, sulfation, phosphorylation, glycosyl.

  • Menor risco de inibidores

  • Protein sequence

    FVIII, FIX: Change sequence to make it less immunogenic

  • Hybrid proteins

    FVIII: Porcine-human hybrids

  • Maior produção

  • Increase secretion

    FVIII: A1 mutation (F309S)

    FVIII: B domain variants (226aa/N6)

  • Mais resistentes à inativação

  • Stabilized protein

    FVIII: IR8; Disulfide bond-FVIII

  • Hybrid protein

    Porcine-human hybrids (D318G/M337R)

23

Hemofilia tratamento2Slide 24

Hemofilia: Tratamento

  • Reposição de fator

  • Terapêutica auxiliar:

    • antifibrinolíticos

    • DDAVP

    • cola de fibrina

    • gelo

  • Abordagem multidisciplinar

    • Centro de referência

    • Equipe multiprofissional

    • Programas educativos

TratamentoSlide 25

Tratamento

Antifibrinolíticos

  • Ácido épsilon aminocapróico

    • Ipsilon

  • Ácido tranexânico

    • Transamin, Hemoblock

  • Aprotinina

    • Trasylol

Antifibrinolíticos nãodevem ser administrados na presença de hematúria.

Tratamento1Slide 26

Tratamento

Desmopressina (DDAVP)

  • indicações:

    • doença de von Willebrand tipo I e IIA, que apresentem resposta ao DDAVP ( teste positivo)

    • hemofílicos A leve (aumento 3 a 6x FVIII)

    • outras coagulopatias ou trombopatias onde o teste do DDAVP for positivo

  • dose:

    • 0,2-0,4 g/Kg de peso, diluído em 100 ml de SF 0,9% endovenoso infundido em 20 - 30 minutos.

Tratamento2Slide 27

Tratamento

Desmopressina (DDAVP)

  • efeitos colateriais:

    • ação vasomotora: rubor facial, cefaléia de leve a moderada intensidade, hipotensão/hipertensão,

    • ação antidiurética: retenção hídrica e hiponatremia.

  • contra indicações:

    • pacientes com história pregressa de quadro convulsivo,

    • portadores de hipertensão e cardiopatias,

    • pacientes com plaquetopenia após "dose teste",

    • pacientes com polidipsia

Hemofilia tratamento3Slide 28

Hemofilia: Tratamento

  • Reposição de fator

  • Terapêutica auxiliar:

    • antifibrinolíticos

    • DDAVP

  • Abordagem multidisciplinar

    • Centro de referência

    • Equipe multiprofissional

    • Programas educativos


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