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Tratamento da Hemofilia: passado, presente e futuro

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Tratamento da Hemofilia: passado, presente e futuro. Margareth Castro Ozelo Unidade de Hemofilia “Luis Cláudio Pizzigatti Correa” Hemocentro UNICAMP. Evolução do tratamento da Hemofilia A. Imobilização, gelo, repouso, analgesia. Estudos clínicos: novos produtos (ex. PEG-FVIII).

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Tratamento da Hemofilia: passado, presente e futuro

Margareth Castro Ozelo

Unidade de Hemofilia “Luis Cláudio Pizzigatti Correa”

Hemocentro UNICAMP

slide2

Evolução do tratamento da Hemofilia A

Imobilização, gelo,

repouso, analgesia

Estudos clínicos: novos produtos (ex. PEG-FVIII)

Concentrado FVIII de alta pureza com inativação viral

Crioprecipitado

Plasma

Pré-1930 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Sangue total

Concentrado FVIII de pureza intermediária

1a geração FVIII recombinante

2a geração FVIII recombinante

Vol. (mL)

2000UI > 4000 2000 400 80 20 5 5

hemofilia tratamento
Hemofilia: Tratamento
  • Reposição de fator
  • Terapêutica auxiliar:
    • antifibrinolíticos
    • DDAVP
    • cola de fibrina
    • gelo
  • Abordagem multidisciplinar
    • Centro de referência
    • Equipe multiprofissional
    • Programas educativos
hemofilia tratamento1
Hemofilia: Tratamento
  • Reposição de fator
    • Objetivos
  • Terapêutica auxiliar:
    • antifibrinolíticos
    • DDAVP
    • cola de fibrina
    • gelo
  • Abordagem multidisciplinar
    • Centro de referência
    • Equipe multiprofissional
    • Programas educativos
tratamento de reposi o
Tratamento de Reposição
  • Formas de tratamento:
    • sob demanda
    • profilaxia:
      • primária
      • secundária
      • dose única
      • período: limitado ou à longo prazo
  • Modo de administração:
    • em bolus
    • infusão contínua
modo de administra o

Contínua (dose fixa)

100

80

60

Contínua (com ajuste)

40

20

12

24

36

48

60

72

Horas

Modo de administração

Fator (%)

Intermitente (bolus)

reposi o sob demanda
Reposição sob demanda
  • Definição: infusão dos fatores VIII ou IX após o episódio hemorrágico
  • Objetivo: interrupção do sangramento e prevenção de lesões ortopédicas
  • Brasil: base do tratamento da hemofilia
profilaxia prim ria
Profilaxia Primária
  • Justificativa: quadro clínico da hemofilia moderada
  • Relato pioneiro: Mälmo, Suécia (1970)

Nilsson, Act Paed Scans 1976

  • Regime terapêutico: grande heterogeneidade
    • Baixas doses vs altas doses
    • Quando iniciar
    • Quando parar
  • Qualidade de vida
  • Impacto no desenvolvimento de inibidores
slide9

Profilaxia secundária ou de curta duração

  • Início
    • Relacionada à presença de articulação-alvo
      • > 3 sangramentos em 6 meses
      • (Manco-Johnson et al, 1994)
      •  3 sangramentos em 3 meses
      • (Blanchette et al, 2003)
  • Regime:  30 a 40% 2 a 3 vezes por semana
  • Resultados
    • Retarda progressão da artropatia
    • Diminui frequência de sangramentos, hospitalizações e ausência na escola
    • Diminui dor e restrição física
tratamento domiciliar
Tratamento domiciliar
  • Definição
    • Quantidade suficiente para elevar o fator deficiente a um nível de 30 a 40% a ser utilizada logo que seja percebido o sangramento.
  • Objetivo
    • Reduzir o tempo entre o início do sangramento e a infusão de fator.
    • Reduzir as seqüelas decorrentes dos sangramentos.
hemofilia terapia de reposi o produtos dispon veis
Hemofilia - Terapia de reposiçãoProdutos disponíveis
  • Hemofilia A
    • Crioprecipitado (80UI FVIII / bolsa): RDC 23/2002
    • Concentrado FVIII - plasmático
    • Concentrado FVIII recombinante
  • Hemofilia B
    • PFC (plasma fresco congelado)
    • Concentrado FIX plasmático
    • Concentrado FIX recombinante
    • Concentrado de complexo protrombínico (CCP)
coagulopatias heredit rias tratamento de reposi o
Coagulopatias Hereditárias: Tratamento de reposição
  • RDC n° 23 (publicada em 24 de Janeiro de 2002):
    • Proíbe a utilização de crioprecipitado para terapia de reposição em hemofílicos e portadores de doença e von Willebrand, exceto em situação de ausência da disponibilidade de hemoderivados.
hemofilia
Hemofilia

Reposição de Fator

  • FVIII: 1U/kg eleva 2 % fator plasmático

(t 1/2: 12h)

  • FIX: 1U/kg eleva 1% fator plasmático

(t 1/2: 18h)

(1ml plasma fresco = 1UI FVIII e 1UI FIX)

reposi o de fator
Reposição de Fator

Risco de transmissão de doenças:

  • Hepatites virais (vírus B e C)
  • HIV
  • Outros:
    • hepatite A,
    • Parvovírus B19,
    • doenças emergentes (doença de Creutzfeldt-Jakob ou doença da “vaca louca”)
reposi o de fator1
Reposição de Fator

Medidas segurança na produção de hemoderivados:

  • Triagem clínica e sorológica dos doadores (incluindo NAT)
  • Avanços técnicos no fracionamento plasmático

(purificação dos concentrados)

  • Técnicas de inativação viral
  • Tecnologia de produção de proteínas recombinantes
produ o de hemoderivados
Produção de Hemoderivados

Processos de inativação viral:

  • pausteurização
  • inativação pelo calor (seco ou úmido)
  • solventes (TNBP) / detergentes (tiocianato de Na, Triton X-100, Tween 80)
  • ultrafiltração e nanofiltração

associação c/ técnicas cromatografia

produ o de hemoderivados1
Produção de Hemoderivados

Métodos de fracionamento e purificação:

  • precipitação proteica (álcool, glicina, PEG)
  • absorção e adsorção

(Sefadex, DEAE, celulose,fosfato tri-cálcico)

  • cromatografia:
    • afinidade
    • troca iônica
    • anticorpos monoclonais
produ o de hemoderivados2
Produção de Hemoderivados

Grau de pureza (atividade específica de fator):

atividade de fator / quantidade de proteína (UI/mg)

Contaminantes:

albumina, fibrinogênio, FVW, fibronectina, IgG, IgM, IgA, outros fatores (FVII, FX, PC, PS)

concentrado de factor viii grau de pureza
Concentrado de Factor VIII: grau de pureza

Grau de

Método

Ordem de

Contaminantes maiores

pureza

fracionamento

purificação

Intermediária

(1a geração)

Precipitação

100 a 300 x

Fibronectina, FII, FvW,

proteica em série

plasma

IgG, IgA, IgM, albumina

Alta

(2a geração)

Precipitação

100 x pureza

Mesmo em menores

proteica e

intermediária

concentrações (mg),

cromatografia

antes da proteína

estabilizadora

Ultra alta

(3a geração)

Precipitação +

1000 x ou mais

Menos que acima em ng,

cromatografia por

que de pureza

antes proteína

ac monoclonais

intermediária

estabilizadora

Gomperts et al, 1992; Manual Coagulopatias Hereditárias MS, 2006

concentrado de factor ix grau de pureza
Concentrado de Factor IX: grau de pureza

Grau de

Método

Ordem de

Contaminantes

pureza

fracionamento

purificação

maiores

Precipitação em

100 x plasma

FII, FVII,FX, PC, PS,

Intermediária

(1a geração)

série c/ ou s/

IgG, IgA, quininases

cromatografia

Precipitação e

10 x pureza

mesmos em menores

Alta

(2a geração)

vários ciclos de

intermediária

concentrações

cromatografia

Precipitação com

50 x ou mais

menos que acima em ng,

Ultra alta

(3a geração)

ac monoclonais

que de pureza

antes proteína

+ separação por

intermediária

estabilizadora

cromatografia

Gomperts et al, 1992; Manual Coagulopatias Hereditárias MS, 2006

concentrado de fatores recombinantes

A1

A2

B

A3

C1

C2

COOH

NH2

Concentrado de Fatores Recombinantes

Variáveis:

  • Estabilizadores:
    • Albumina humana
    • Outros (sucrose)
  • Tipo de célula produzida:
    • CHO (chinese hamster ovary)
    • BHK (baby hamster kidney)
  • Características do fator:
    • FVIII completo (full-lenght)
    • BDD-FVIII (depletado domínio B)
slide23

Estratégias de melhora dos fatores coagulantes

  • Prolongar a eficácia
  • PEGylation

FVIIa, FIX, FVIII: GlycoPEGylation (Novo)

FVIII: Site-directed PEGylation (Bayer)

FVIII, FIX: Random PEGylation (Baxter)

  • Hyperglycosylation

FVIIa: Maxy-7 (T106N - V253N) (Bayer)

FVIII: Polysialylation +vWF (Baxter)

  • Fusion proteins

FVIIa: FVIIa-albumin (CSL Behring);

FIX-Fc (Biogen Idec)

  • FIX, FVIII polymorphism screening
  • Liposome formulation (FVIIa, FVIII)
  • Polymer-based delivery (FIX, FVIII)
  • Aumentar a potência
  • Higher specific activity

FVIIa: Novo NN1731 (V158D - E296V - M298Q)

FVIIa: FVIIaVEAY, FVIIaDVQ

FVIII: E113A

FIX: R338A, Y1A, other muteins

  • Improved activation

FVIII: (FVIII/HCII hybrid)

  • Increased membrane affinity

FVIIa: Gla-domain (Maxy-7, other muteins)

  • Improved post-translational modifications

FIX: Gla, sulfation, phosphorylation, glycosyl.

  • Menor risco de inibidores
  • Protein sequence

FVIII, FIX: Change sequence to make it less immunogenic

  • Hybrid proteins

FVIII: Porcine-human hybrids

  • Maior produção
  • Increase secretion

FVIII: A1 mutation (F309S)

FVIII: B domain variants (226aa/N6)

  • Mais resistentes à inativação
  • Stabilized protein

FVIII: IR8; Disulfide bond-FVIII

  • Hybrid protein

Porcine-human hybrids (D318G/M337R)

23

hemofilia tratamento2
Hemofilia: Tratamento
  • Reposição de fator
  • Terapêutica auxiliar:
    • antifibrinolíticos
    • DDAVP
    • cola de fibrina
    • gelo
  • Abordagem multidisciplinar
    • Centro de referência
    • Equipe multiprofissional
    • Programas educativos
tratamento
Tratamento

Antifibrinolíticos

  • Ácido épsilon aminocapróico
    • Ipsilon
  • Ácido tranexânico
    • Transamin, Hemoblock
  • Aprotinina
    • Trasylol

Antifibrinolíticos nãodevem ser administrados na presença de hematúria.

tratamento1
Tratamento

Desmopressina (DDAVP)

  • indicações:
    • doença de von Willebrand tipo I e IIA, que apresentem resposta ao DDAVP ( teste positivo)
    • hemofílicos A leve (aumento 3 a 6x FVIII)
    • outras coagulopatias ou trombopatias onde o teste do DDAVP for positivo
  • dose:
    • 0,2-0,4 g/Kg de peso, diluído em 100 ml de SF 0,9% endovenoso infundido em 20 - 30 minutos.
tratamento2
Tratamento

Desmopressina (DDAVP)

  • efeitos colateriais:
    • ação vasomotora: rubor facial, cefaléia de leve a moderada intensidade, hipotensão/hipertensão,
    • ação antidiurética: retenção hídrica e hiponatremia.
  • contra indicações:
    • pacientes com história pregressa de quadro convulsivo,
    • portadores de hipertensão e cardiopatias,
    • pacientes com plaquetopenia após "dose teste",
    • pacientes com polidipsia
hemofilia tratamento3
Hemofilia: Tratamento
  • Reposição de fator
  • Terapêutica auxiliar:
    • antifibrinolíticos
    • DDAVP
  • Abordagem multidisciplinar
    • Centro de referência
    • Equipe multiprofissional
    • Programas educativos
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