Lokální antiseptika u respiračních infekcí

1. Lokální antiseptika u respiračních infekcí MUDr. Jiří Slíva Ústav farmakologie 2. LF UK Ústav farmakologie 3. LF UK

2. Osnova • sliny – přirozená ochrana • definice lokální antisepse u ARI • účinné látky na trhu v ČR • mechanismus účinku • indikace • preklinické / klinické zkušenosti • nežádoucí účinky • lékové interakce • doporučené postupy • závěr

3. Antiseptikum tělu vlastní: slina • u myší NGF (nerve growth factor) – urychlené hojení (nepřítomen v lidských slinách) • lysozym • lactoferrin • imunoglobulin A • lactoperoxidasa • thiocyanat • H2O2

4. Antiseptikum tělu vlastní: slina lysozym (LYZ) • poprvé popsán Flemingem v r. 1922 jako „tělu vlastní antibiotikum“ • tvořen PMN • přítomen v slzách a slinách • nespecifický opsonizér => usnadnění fagocytózy

5. Antiseptikum tělu vlastní: slina lactoferrin (LF) • železo (Fe3+) vážící protein přítomný v slzách, m. mléce, slinách, žluči a jiných tělesných tekutinách • antibakteriální, antifungální, virostatický a antioxidační úč. • proteolýzou vzniká lactoferricin a kaliocin-1 – u obou látek antimikrobiální aktivita • receptory pro LF: PMN, monocyty, aktivované lymfocyty, makrofágy aj.

6. Antiseptikum tělu vlastní: slina imunoglobulin A (IgA) • přítomen na všech sliznicích (IgA2 – tvořen periferními B-lymfocyty) a v malém množství i v krvi (IgA1 – tvořen dřeňovými B-lymfocyty) • neaktivuje komplement; mírně opsonizuje • přítomen ve formě dimérů spojených J-řetězcem (3) a polypeptidovým, tzv. sekrečním řetězcem (4)

7. Definice lok. antisepse u ARI... • R02AA – „Krční léčiva“ – „Antiseptika“ • R02AB – „Krční léčiva“ – „Antibiotika“ • A01AB – „Stomatologické přípravky“ – „Antiinfektiva a antiseptika pro lokální léčbu v dutině ústní“ • A01AD – „Stomatologické přípravky“ – „Různá jiná léčiva pro lokální léčbu v dutině ústní“

8. Mechanismy účinku

9. Úč. látky registrované v ČR (stav k 18. 12. 2008) • benzalkonium • benzoxonium • benzydamin • cetylpyridinium • dichlorbenzenmetanol/amylmetakrezol • fusafungin • hexetidin • hexylresorcinol • chlorhexidin • iodpovidon • tridecanamin • mentol, thymol, eukalyptová či mátová silice

10. Mechanismus účinku I. • benzalkonii chloridum • povrchově aktivní amonná báze – destabilizace & zvýšení permeability buněčné stěny => baktericidní + fungicidní + viricidní úč. • inaktivace bakteriálních enzymů (?) • spermicidní úč. > chlorhexidin …Chantler, 1992 • benzoxonium chlorid • povrchově aktivní amonná báze – destabilizace & zvýšení permeability buněčné stěny => bakteristatické/cidní + fungicidní úč. + viricidní úč. • benzydamini hydrochloridum • lokální NSA

11. Mechanismus účinku II. • cetylpyridinii chloridum monohydricum • povrchově aktivní amonná báze – destabilizace & zvýšení permeability buněčné stěny => bakteristatické/cidní + fungicidní úč. + mírný viricidní úč. (G+, G+, Candida alb., lipofilní viry) • dichlorbenzenmetanolum / amylmetacresolum • fixní kombinace alkoholového & fenolického antiseptika – na G+ i G-, plísně, spory (±), viry • ad fenolické látky: • do 1 % = bakteriostatický; nad 1 % = baktericidní • 0,5 – 1 % = mírný anest. úč. • 1 – 4 % = ústní antiseptikum • 5 % = dezinfekce exkrementů

12. Mechanismus účinku III. • fusafungin • antimikrobiální & antiinflamační úč. • hexetidinum • baktericidní + fungicidní úč. • kompetitivně inhibuje tvorbu thiaminpyrofosfátu (nutný pro život b. buněk • omezuje glykolytické procesy v DÚ • lokálně anest. úč. • hexylresorcinolum • fenolické antiseptikum

13. Mechanismus účinku IV. • chlorhexidini digluconas • polybiguanid s baktericidním úč.; mírný protivirový či protiplísňový úč. • za fyziol. pH disociace => vazba kationtu na negativně nabitý buň. povrch => osmotická nestabilita (ztráta K+ a PO42-); ve vyšších koncentracích precipitace v cytoplazmě • redukce tvorby zubního plaku

14. Mechanismus účinku V. • tridecanamini maleas • kvarterní amonná báze • iodpovidon • jod vázaný na povrchově aktivní látku => uvolnění organického jodu=> při delším působení navíc sporocidní úč.

15. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) • antiseptikum je považováno za účinné, dosáhne-li jeho koncentrace ve slinách vyšší hodnoty než je MIC • Př. benzalkonii chloridum 1 mg benzalkonii chloridum 1 mg benzalkonii chloridum 1 mg

16. Indikace

17. Indikace • akutní či chronické záněty DC • gingivitis • stomatitis • glositis • st.pre et post tonsilaectomiam • adjuvant. léčba chorob dutiny ústní (lichen, pemfigoid aj.) • foetor ex ore • zubní plak

18. Preklinické & klinické zkušenosti

19. Preklinické & klinické zkušenosti I. benzalkonium • antibakteriální a imunostimulační účinek u ryb …Goswami M. et al., 2000 • srovnatelný účinek s chlorhexidinem při kontaktu se St. aureus (zdraví dobrovolníci; testováno na předloktí!) …Mahajan R. et al., 1996 • in vitro 100% účinek na Str. agalactiae, přičemž 19,2 % kmenů rezistentních na ERY a CLIN …Mosca A. et al., 2006 • snížení tvorby plaku na 52 % (CX), 22,5 % (CP) a 5-6% u benzalkonia …Moran J. et al., 2000 • pravidelné vyplachování 2x/d po 30 s => snížení krvácení z dásní a menší foetor ex ore v porovnání s placebem (n=56) …Nachnani S. et al., 2004

20. Preklinické & klinické zkušenosti II. cetylpyridinium • 0,075-0,1% roztok CPC výrazně tlumí při dávkování 2x denně tvorbu zubního plaku, zánět či krvácení dásní, a to v porovnání s placebem ve 3. i 6. měsíci studie (n=366) …Stookey GK. et al., 2005 • srovnatelně účinný s chlorhexidinem při mírnění halitózy (hodnocen povlak jazyka, volatilní sloučeniny síry, Porphyromonas gingivalis) …Roldan S. et al., 2005 • vysoká účinnost proti C. albicans …Nakamoto K. et al., 1995

21. Preklinické & klinické zkušenosti III. chlorhexidin • chlorhexidin (CX), cetylpyridin (CP) a jodpovidon poskytují redukci počtu bakterií o 59,7 až 99,4 % …Shiraishi T. et al., 2002 • chlorhexidin signifikantně tlumí tvorbu plaku a gingivální zánět …Lorenz K. et al., 2006 • 2 t.-3 m. – inhibice tvorby plaku, vzniku gingivitid či stomatitid u vysoce rizikových pacientů s chemoterapií léčených zároveň nystatinem či clotrimazolem …Ferretti GA. et al., 1990

22. Preklinické & klinické zkušenosti IV. jodpovidon • baktericidní úč.: iodpovidon > CX (Porphyromonas, Actinobacillus, Fusobacterium, Tannerella, Prevotella a Streptococcus) => již po 15 sec. …Nakagava T. et al., 2006 • jodpovidon (0,23-0,47%) signifikantní úč. na methicilin-rezistentní St. aureus & Ps. aerug. 15-60 s po aplikaci (0,02% benzethonium chlorid či 0,002% chlorhexidin gluconat byly bez účinku) …Yoneyma A. et al., 2006 • jodpovidon snižuje počet zameškaných hodin ve škole …Shiraishi T. et al., 2002

23. Preklinické & klinické zkušenosti V. fusafungin • meta-analýza (532 pacientů s rinofaryngitidou) – 3 dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie – lepší než placebo v redukci lokálních symptomů (místní zánět, rozvoj superinfekce) …Lund VJ. et al., 2004 • zlepšení QoL u pacientů po tonsilectomii (n=34); snížení bolestivosti post oper. & nižší spotřeba analgetik …Lukan N. et al., 2002 • zlepšení bolestivosti a otoku po tonsilectomii, ale 0 vliv na proces hojení …Jurkiewicz D. et al., 2004

24. Nežádoucí účinky

25. Nežádoucí účinky • poruchy chuti • pálení na jazyku • reverzibilní zabarvení zubů či jazyka • sucho v ústech • vyrážka • nausea/vomitus • zvýšení JT u pacientů s jaterní insuficiencí • bronchospasmus, kýchání (fusafungin) • hnědavé zabarvení zubů (chlorhexidin)

26. Lékové interakce

27. Lékové interakce • jodpovidonum • falešně pozitivní Hemokult • pozor na obsah alkoholu (18,6 %) • benzokain • nižší úč. sulfonamidů a aminosalicylátů

28. Doporučené postupy pro PL

29. Doporučené postupy Bolest v krku • Základní vyšetření: anamnéza, ORL nález, krevní obraz, laboratorní screening Cizí těleso Nádor Zánět Poleptání Jiné příčiny DP pro PL a/032/299

30. Zánětlivá bolest v krku Angína Faryngitis catarrhalis Akutní epiglottitis,flegmóna hrtanového vchodu angina retronasalis peritonziální, retrotonzilární absces identifikace původce ATB, nosní kapky, symptomatická léčba chronická Antibiotika hospitalizace ne ano Antihistaminika, kortikoidy, intubace, tracheotomie, ATB, symptomatická léčba Evakuace abscesu, tonzilektomie Symptomatická léčba Odontogenní příčina ATB, stomatologie Režimová opatření Doporučené postupy DP pro PL a/032/299

31. Závěr • v ČR řada LP s lokálními antiseptiky • účinnost potvrzena v klinických studiích • DP pro PL – „Bolesti v krku“ • bohužel nedostatek publikovaných komparativních studií

32. Děkuji za pozornost