АМИОДАРОН ПОСЛЕ ИМ : EMIAT и CAMIAT

1. АМИОДАРОН ПОСЛЕ ИМ:EMIAT и CAMIAT

2. Выжившие после ИМ : цели лечения Инфаркт миокарда Желудочковые аритмии Сохранение ишемии Дисфункция LV ß-блокаторы Антагонисты Са Ингибиторы АПФ ААТ

3. Аритмии и дисфункция ЛЖ : независимые факторы риска (Bigger, 1986) Смертность и желудочковые аритмии Смертность и дисфункция ЛЖ 30 20 100 60 50 40 30 20 10 0 2-летняя смертность 2-летняя смертность 0.1 1 10 100 1000 > 60 50-59 40-49 30-39 20-29 < 20 ЖЭС/час ФВ ЛЖ

4. Аритмии и дисфункция ЛЖ : зависимые факторы риска (Bigger, 1983) повторные аритмии и ФВ ЛЖ < 40% 16 ФВ ЛЖ < 40% 4 повторные аритмии 4 –20 –15 –10 –5 0 5 10 15 20 Относительный риск смерти Эта комбинация соответствует риску 40-50 % всех случаев внезапной смерти у пациентов, выживших после ИМ

5. Возможные механизмы подавления аритмии Блокаторы К+ –каналов Блокаторы Na+ –каналов Блокаторы Са+ –каналов ЖЭС ß-блокаторы Ингибиторы фосфолипазы Ингибиторы тиреоидных гормонов

6. Aмиодарон :мультифакториальный подход Блокада K+каналов Блокада Na-+каналов Блокада фосфолипазы • Полный эффект • Замедляя работу сердца, понижает MVO2 • Контролирует сердечный выброс • Предотвращает ЖТ • Незначительная проаритмическая активность • Минимизирует последствие ранней деполяризации • Отсутствует отрицательная инотропность • Длительный терапевтический эффект Нет влияния на функцию ЛЖ Симпатическая блокада Чрезвычайно долгое Т1/2 Блокада Са+каналов Ингибиция Т-гормонов “ … амиодарон может быть эффективен в большинстве случаев вследствие своей фармакологической многогранности ” Nadamanee,1992

7. Гипотеза супрессии аритмии “ … профилактическая антиаритмическая терапия во время и после острого ИМ должна предотвратить потенциально фатальные желудочковые аритмии, уменьшая смертность ” (Schaffer and Cobb, 1975)

8. Выбор лечения ß-блокаторы, антагонисты Са, ИАПФ и антиаритмики были оценены у пациентов после ИМ в крупномасштабных клинических исследованиях.

9. Длительный приём ß-блокаторов после ИМ (Held and Yusuf, 1993) 10 8 6 4 2 0 ß-блокаторы (n = 14,053) Контроль (n = 9995) смертность (%) Снижение риска 23% P < 0.0001 Снижение риска 5% Снижение риска 32% P < 0.0001 Другие виды Обшая ВСС

10. Длительный приём антагонистов Са после ИМ (Held and Yusuf, 1993) Verapamil Nifedipine Diltiazem Lidoflazine Total Снижение ЧСС Повышение ЧСС Снижение ЧСС Повышение ЧСС 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Типичное различие ± 95% в пределах доверительного интервала

11. SAVE • Среднее наблюдение 42месяца • ФВ ЛЖ < 40% • Нет симптомов ХСН • Существенное уменьшение смертности за 2 года • Нет значимого эффекта в течение первого года (Pfeffer et al., 1992) Длительный приём ИАПФ после ИМ AIRE • Наблюдение 15 месяцев • Симптомная ХСН • Очевидная выгода в пределах 30 дней • Существенное снижение общей смертности /реинфарктов/ инсультов за 15 месяцев QUIET • 1750 пациентов с ИБС и нормальной ФВ ЛЖ • 3 года наблюдения • Нет подтверждения антиишемического эффекта (Quinapril Ischaemic Events Trial, 1996) (The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators, 1993) Преимущества ИАПФ наиболее существенны у постинфарктных пациентов с симптомной ХСН

12. Антиаритмики и смертность Encainide/flecainide (Class I) (CAST 1, Echt et al., 1991) d-sotalol (Class III) (SWORD, Waldo et al., 1996) 100 95 90 85 80 Placebo (n = 743) Active Placebo 10 8 6 4 2 0 P = 0.001 Пациенты без событий (%) Encainide or Flecainide (n = 755) 5.0 78/1549 Общая смертность (%) 3.1 48/1572 0 91 182 273 364 455 Дни после рандомизации P=0.006 Placebo 743 625 516 412 292 181 ААТ 755 619 507 392 286 186

13. Исследование CAST (Echt et al., 1991; CAST II, 1992) 1987 CAST: encainide/flecainide/moricizine 2296 пациентов после ИМ (от 6 дней до 2 лет после события) ФВ > 55 Доза титровалась Доза отрегулирована для достижения : > Подавление 90 % ЖЭС > Подавление устойчивых пробежек ЖТ Исследование завершено досрочно Результаты изданны как CAST I Критерии для новых участников изменились ФВ < 55 Повторно регистрировалась ЖТ Результаты по морицизину изданны как CAST II 1992

14. CAST I (Echt et al., 1991) 100 95 90 85 80 Placebo (n = 743) P = 0.001 Patients without event (%) Encainide or Flecainide (n = 755) 0 91 182 273 364 455 Days after randomization Placebo 743 625 516 412 292 181 Active drug 755 619 507 392 286 186

15. Случаи смерти в исследовании CAST (Echt et al., 1991; CAST II, 1992) ААТPlacebo Аритмическая смертность 38 15 Неаритмическая смертность 15 5 Общая смертность 53 20 Все причины смерти 56 25

16. (Teo et al., 1993) Антиаритмики и смертность : амиодарон 15 10 5 0 13.0 101/779 9.9 77/778 Общая смертность (%) Amiodarone Placebo P = 0.03 “ … амиодарон … - один из немногих агентов, наряду с ß-блокаторами и аспирином, которые показали, что не причиняют вред и возможно обеспечивают некоторые преимущества после ИМ. ” (Waldo et al., 1996)

17. Две гипотезы EMIAT и CAMIAT исследовали эффект амиодарона в отношении двух главных факторов риска аритмической смерти у пациентов после ИМ. 1. Будет ли амиодарон уменьшать сердечную смертность у пациентов после ИМ , отобранных исключительно на основе нарушения функции ЛЖ? (Julian et al., 1997) 2. Будет ли подавление желудочковой преждевременной деполяризации амиодароном уменьшать сердечную и полную смертность? (Cairns et al., 1997)

18. EMIAT CAMIAT EMIAT & CAMIAT – главные положения Критерии включения • 5–21 дней после ИМ • ФВ 40% Критерии включения • 6–45 дней после ИМ •  10 ЖЭС/час • 1 пробежка ЖТ Перв. Конечные тт • Общая смертность Перв. Конечные тт • Аритмическая смерть или реа-нимированная остановка сердца Втор. Конечные тт • сердечная смертность • аритмическая смерть • Аритмическая смерть или реанимированная остановка сердца Втор. Конечные тт • Сердечная смертность • Общая смертность Первичный анализ • намерение лечить Вторичный анализ • эффект (через 3 мес) Первичный анализ • эффект (через 3 мес) Вторичный анализ • намерение лечить

19. Ожидаемая двух-летняя смертность без лечения 15% Ожидаемое уменьшение риска при лечении 35% Уровень сокращения риска 0.05 Число пациентов, требующих лечения 1500 EMIAT – Основные гипотезы

20. EMIAT – режим дозировки амиодарона 800 mg две недели 400 mg три месяца + две недели 200 mg до завершения исследования

21. EMIAT – Основные характеристики Характеристики Placebo Amiodarone P (n = 743) (n = 743) Возраст 60.2 ± 9.2 59.6 ± 9.7 0.22 ЧСС (в минуту) 74.6 ± 14.3 74.1 ± 14.2 0.50 САД* 118 ± 17.2 119 ± 16.7 0.26 Предшествующая стенокардия* 33% 36% 0.23 Предшествующий ИМ* 26% 32% 0.016 ФК (NYHA)II/III 50% 55% 0.07 MUGA** ФВ 30% 45% 48% 0.23 *До начала исследования **MUGA = multiple gated nuclear angiography

22. EMIAT: двух-летняя смертность Конечные точки Placebo Amiodarone Risk P (n = 743) (n = 743) ratio value Все причины смерти 102 103 0.99 0.96 Общая сердечная смертность89 85 0.94 0.67 Неаритмическая смерть39 52 1.31 0.21 Аритмическая смерть50 33 0.65 0.05 Аритмическая смерть и реанимированная остановка сердца61 42 0.68 0.05

23. EMIAT – неаритмическая сердечная смерть и некардиальная смерть Placebo Amiodarone P value (n=102) (n=103) Неаритмическая смерть 39 52 0.206 Ре-инфаркты 3* 10** LVF+CS+EMD 29 30 Хирургия 3 3 другие/неизвестные причины 4 9 Несердечная смерть 13 18 0.385 Церебро-васкулярные причины 4 4 Рак 4 6 Респираторные инфекции 1 4 Сепсис 3 4 Уремия 1 0 n = общее число смертей в каждой группеCS = кардиогенный шок EMD = электро-механическая диссоциация LVF = дисфункция ЛЖ *два с предшествующим ИМ ** девять с предшествующим ИМ

24. EMIAT – Последствия документированного ИМ* 30 20 10 0 Риск смерти при исследовании Первый ИМ n = 424 Не-первый ИМ n = 1046 % риск смерти P < 0.001 Конечные точки Placebo Amiodarone Риск P- (n = 736) (n = 734) value Все причины смерти 101 101 0.94 0.64 Общая сердечная смерть 88 83 0.88 0.40 Аритмическая смерть 50 33 0.63 0.04 Аритмическая смерть и реанимированная остановка сердца 61 42 0.65 0.03 Анализ дальнейших событий после первого ИМ *Принимали во внимание только тех пациентов, у которых предшествующий ИМ был подтверждён

25. EMIAT – все причины смерти 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 выживаемость Amiodarone 102 Placebo 103 Месяцы 3 6 12 24 A 743 708 698 663 272 P 743 702 693 658 250

26. EMIAT – Общая сердечная смертность 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 Выживаемость Amiodarone 85 Placebo 89 месяцы 3 6 12 24 A 743 708 698 663 272 P 743 702 693 658 250

27. EMIAT – Аритмическая смерть и СЛР 1.00 0.95 0.90 0.85 выживаемость Amiodarone Число смертей 42 Placebo 61 P = 0.050 Месяцы 3 6 12 24 A 743 708 696 659 472 P 743 696 687 651 464

28. EMIAT – анализ выживания Аритмическая смерть и реанимированная остановка сердца 1.00 0.95 0.90 0.85 Survival Число смертей p = 0.0005 p = 0.005 p = 0.02 16 ФВ ЛЖ > 30% 25 amiodarone placebo 26 ФВ ЛЖ 30% 36 amiodarone placebo 3 6 12 24 Месяцы

29. EMIAT – Прекращение терапии Amiodarone Placebo 279 (37%) 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 300 250 200 150 100 50 0 Placebo 158 155 (21%) Процент продолжения терапии Amiodarone 284 Число пациентов Mесяцы 3 6 12 24 P 743 708 696 659 241 A 743 696 687 651 269 Месяцы после рандомизации Amiodarone Placebo

30. EMIAT – ЗАКЛЮЧЕНИЕ “ … результаты EMIAT подтвердили необходимость использования амиодарона для лечения пациентов с симптомными или жизнеугрожающими аритмиями у пациентов даже в раннем периоде после ИМ с дисфункцией ЛЖ”

31. EMIAT CAMIAT EMIAT & CAMIAT – главные положения Критерии включения • 5–21 дней после ИМ • ФВ 40% Критерии включения • 6–45 дней после ИМ •  10 ЖЭС/час • 1 пробежка ЖТ Перв. Конечные тт • Общая смертность Перв. Конечные тт • Аритмическая смерть или реа-нимированная остановка сердца Втор. Конечные тт • сердечная смертность • аритмическая смерть • Аритмическая смерть или реанимированная остановка сердца Втор. Конечные тт • Сердечная смертность • Общая смертность Первичный анализ • намерение лечить Вторичный анализ • эффект (через 3 мес) Первичный анализ • эффект (через 3 мес) Вторичный анализ • намерение лечить

32. CAMIAT – основные гипотезы Ожидаемая двух-летняя смертность без лечения 15% С аритмической смертью 50% Ожидаемое сокращение случаев аритмической смерти 50% Уровень снижения риска 0.05 Число пациентов, нуждающихся в лечении 1200

33. CAMIAT – режим дозирования амиодарона Начальная доза 10 мг/кг/день две недели 400 мг в день (> 60 кг, < 75 лет) 300 мг в день (< 60 кг, > 75 лет) Месяц 4 Если аритмия подавлена* снижение до 200–300 мг/день Месяц 4 Если аритмия подавлена* снижение до 200 мг/день Месяц 8 Если аритмия подавлена* снижение до 200 мг 5 дней в неделю или 200 мг ежедневно *Подавление аритмии = отсутствие ЖТ и снижение ЖЭС (< 10% при исходных ЖЭС <720/сутки,  20% при исходных ЖЭС 720/сутки)

34. CAMIAT – основные характеристики Характеристики Amiodarone Placebo P value (n = 606) (n = 596) Возраст 64 64 ns До исследуемого ИМ Курильщики 79% 79% ns Гипертензия 41% 43% ns Повышение ОХ 31% 28% ns Сахарный диабет 15% 18% ns ИМ 33% 35% ns Стенокардия 46% 43% ns ХСН 21% 26% ns ХОБЛ 13% 14% ns Болезни печени 3% 2% ns После исследуемого ИМ Отёк лёгких 16% 19% ns

35. CAMIAT – 2-летняя смертность: первичные и вторичные конечные точки Amiodarone Placebo % снижения P (n = 606) (n = 596) отн. value риска RVF* или AD** 15 31 48.5 0.016 AD 15 24 32.6 0.114 Сердечная смерть 30 44 27.4 0.087 Все причины 37 50 21.2 0.136 Намерение лечить RVF или AD 25 39 38.2 0.029 AD 24 33 29.3 0.097 Сердечная смерть 44 55 22.0 0.108 Все причины 57 68 18.3 0.129 *RVF = реанимация после ФЖ **AD = аритмическая смерть

36. CAMIAT – анализ эффективности Аритмическая смерть или реанимированная ФЖ 10 8 6 4 2 0 1P = 0.016 6.0% Placebo Общий риск (%) 3.3% Amiodarone 0 6 12 18 24 Время после рандомизации (месяцы) A 606 505 402 325 282 P 596 523 458 383 336

37. CAMIAT – Анализ эффективности Аритмическая смерть 10 8 6 4 2 0 1P = 0.114 Общий риск (%) Placebo 4.8% 3.3% Amiodarone 0 6 12 18 24 Время после рандомизации (месяцы) A 606 505 402 325 282 P 596 527 459 384 337

38. CAMIAT – анализ эффективности Общая сердечная смертность 10 8 6 4 2 0 8.5% 1P = 0.087 Placebo 6.3% Общий риск (%) Amiodarone 0 6 12 18 24 Время после рандомизации (месяцы) A 606 505 402 325 282 P 596 527 459 384 337

39. CAMIAT – Все причины смерти Общая смертность 14 12 10 8 6 4 2 0 1P = 0.136 Placebo 9.6% 7.7% Общий риск (%) Amiodarone 0 6 12 18 24 Время после рандомизации (месяцы) P 596 527 459 384 337 A 606 505 402 325 282

40. CAMIAT – супрессия аритмии и проаритмии Подавление аритмии Проаритмия 100 75 50 25 0 5 4 3 2 1 0 Amiodarone (n = 606) Placebo (n = 596) Amiodarone (n = 606) Placebo (n = 596) 86 84 3.0 % % 39 35 0.3 4 месяца Время исследования 8 месяца

41. CAMIAT – прекращение терапии 70 60 50 40 30 20 10 0 221 (36.4%) 250 200 150 100 50 0 152 (25.5%) 42.3% Amiodarone Общий риск (%) Число пациентов 28.5% Placebo 6 12 18 24 Amiodarone Placebo Время после рандомизации (месяцы)

42. CAMIAT – ЗАКЛЮЧЕНИЕ “ Разумно рассмотреть профилактическую терапию амиодароном на протяжении 2 лет после ИМ у пациентов с частыми ЖЭС, особенно при предшествующем ИМ или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе” CAMIAT study group

43. EMIAT и CAMIATСнижение относительного риска Конечные точкиснижение отн. риска % (P value) CAMIAT EMIAT Аритмическая смерть или реанимированная ФЖ 38.2 (0.058) 32.3 (0.050) Аритмическая смерть29.3 (0.194) 36.0 (0.053) Все причины смертности 18.3 (0.259) 0.7 (0.960)

44. EMIAT и CAMIATКлиническое значение • EMIAT и CAMIAT - первые крупномасштабные исследования, которые показали, что антиаритмические препараты (иные, чем ß-блокаторы) могут предотвращать фатальные желудочковые аритмии без индукции проаритмии. Амиодарон уникален в достижении этого, так как снижает опасность внезапной аритмической смерти, не увеличивая при этом общую смертность у пациентов после ИМ •

45. EMIAT и CAMIATобщее заключение • Профилактическое лечение с амиодароном не может быть рекомендовано для всех пациентов после ИМ. Однако, результаты этих двух исследований подтверждают безопасность использования у пациентов после ИМ, имеющих аритмии. Необходимо выделять пациентов, которые могут иметь преимущество от профилактического подхода. Мета-анализ EMIAT/CAMIAT определил маркёры, которые характеризуют пациентов высокого риска •

46. BASIS: проект(Burkart, 1990) 1220 после ИМ 312 с ЖЭС ФК 3 or 4b по LOWN при ХМ-ЭКГ Группа 1 (n = 100) Индивидуальный АА препарат Группа 2 (n = 98) Амиодарон 200 мг/день Группа 3 (n = 114) Без АА препарата 15 10 5 0 13% Смертность (%) 3.36% BASIS Group 3 CAST placebo

47. BASIS: результаты(Burkart et al., 1990) 1.0 .96 .92 .88 .84 .80 Общая смертность за 12 месяцев 12-месячная выживаемость 15 10 5 0 Amiodarone 13% 10% Индивидуальный ААП P = 0.048 Общая смертность (%) Вероятность выживания 5% Control n = 312 Без лечения Индивидуальный ААП Amiodarone 2 0 4 6 8 10 12 Месяцы после инфаркта

48. PAT: проект(Ceremuzynski et al., 1992) 4212 пациентов, соответствующие критериям включения 1441 кандидатов для ß-блокаторов 3599 исключены 2158 исключены по другим причинам 613 вошли в исследование 305 рандомизированы к амиодарону (800 мг/день в течение первых 7 дней, затем 400 мг/день в течение 6 дней в неделю в течение 12 месяцев. Доза сокращалась до 200 мг/день или 100 мг/день). 308 рандомизировано к плацебо

49. PAT: результаты(Ceremuzynski et al., 1992) 100% 98% 96% 94% 92% 90% 88% Сердечная смерть во время исследования Общая смертность во время исследования 15 10 5 0 10.7 19 случаев 6.9 Amiodarone Общая смертность (%) Процент выживания p = 0.095 33 случая log rank: 3.899 p-value: 0.048 placebo Placebo Amiodarone n = 613 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Недели после рандомизации

50. Амиодарон : исследования Смертность/Рандомизировано Исследование Amiodarone Placebo P value Hockings et al., 1987 16/100 11/100 0.30 BASIS 5/98 15/114 0.05 CAMIAT pilot 5/48 6/29 0.22 Nicklas et al., 1987 8/26 8/24 0.84 PAT 21/305 33/308 0.10 Hamer et al., 1989 6/19 6/15 0.62 Garguichevich et al. 6/56 12/51 0.08 Cosin et al., 1991 EF 0.20–0.45 4/115 9/123 0.20 EF < 0.20 6/11 1/15 0.01 Сумма 77/778 101/779 0.03 EF = фракция выброса