Fármacos usados no tratamento de doenças de coração e hipertensão

1. Fármacos usados no tratamento de doenças de coração e hipertensão

2. Hipertensão • Sistólica: Pressão sanguínea > 160 mmHg • Diastólica: Pressão sanguínea > 96 mmHg • Hipertensão não afecta o bem estar do individuo, contudo a longo prazo provoca problemas vasculares e coronárias. O uso da terapia anti-hipertensiva é para prevenir estes problemas e aumentar o tempo de vida. • A sua causa é desconhecida. • Se a redução de peso ou dieta baixa em sal não for suficiente, devem ser administrados fármacos anti-hipertensivos.

3. Farmacoterapia da hipertensão arterial pode ser de vários tipos • a1- Bloqueadores • b1-Bloqueadores • Antagonistas do Ca2+ • ACE inibidores e AT1-antagonistas • Activadores do canal de K+ • Diuréticos São também utilizados no tratamento da Angina de peito

4. Adrenoreceptores- respondem à adrenalina e noradrenalina

5. a-Bloqueadores = a-Antagonistas • Bloqueiam a acção da adrenalina e da nor-adrenalina nos receptores do músculo liso dos vasos sanguíneos resultando no relaxamento dos mesmos e na vasodilatação. • Prozosin foi o primeiro a-antagonista, mas era de curta duração. Surgiram depois o Daxosin e o Terazosin que eram administrados 1 dose diária.

6. Activadores do canal de K+ célula K+ Cl- Na+

7. Cromakalim como anti-hipertensivo Mecanismo de acção: Causam activação Dos canais de K+ K+ intracelular Hiperpolarização Relaxamento Musculo liso Entrada de Ca2+ é inibida Pressão Arterial Fecho dos canais de Ca2+

8. Desenvolvimento da Cromakalim • 1970 - ICI introduz os b-bloqueadores no tratamento da angina de peito e hipertensão. Surgem o propanolol e o atenolol. Estes fármacos têm um substituinte ariloxi ligado uma cadeia propanolamina flexível, que pode adoptar muitas conformações.

9. Síntese da cromakalim • Foi sugerido por Watts a restrição da sua conformação por ciclização pelo carbono seguinte ao grupo amina, ao anel aromático. Surge então a cromakalim. Neste composto apenas é mantida a actividade anti-hipertensiva. Perde-se o efeito b-bloqueador.

10. Estudos de relação estrutura-actividade • Actividade anti-hipertensiva dos 4-substituidos benzopiranos-3-ol Nota: composto é a mistura racémica de cromakalim

11. Estudos de relação estrutura-actividade • Variação dos substituintes e da posição no anel de benzopirano

12. Estudos de relação estrutura-actividade • Variação do tamanho do anel de lactama e a sua substituição por heteroátomos

13. Estudos de relação estrutura-actividade • 4-(aciclico amido)-benzopirano-3-ol

14. Antagonistas do Ca2+ Ao impedir a entrada de Ca2+ na célula causa a dilatação dos vasos periféricos; reduz a velocidade de batimentos do coração, mas a força de contracção é mantida; e tem efeito vasodilatadora das artérias coronárias.

15. Canais de Ca2+ • Temos dois tipos: 1- Canal voltaico: é activado por alterações de potencial eléctrico através da membrana. A abertura destes canais permite que o Ca2+ entre e impede a libertação das vesículas com neurotransmissor; 2- Canal controlado por ligandos: está associado a receptores, como os receptores adrenergicos. Uma vez activados pela nor-adrenalina por exemplo causa o influxo do cálcio liga-se à proteína calmodulina conduzindo À contracção do músculo. Os fármacos que falamos a seguir estão ligados aos canais voltaicos: 1-Nifedipine 2-Diltiazam 3-Verapamil

16. Nifedipine, Diltiazam e Verapamil • Nifedipine pertence à classe das dihidropiridines • Amlodipine é a segunda geração de fármacos de dihidropiridinas; tem a vantagem de ter um tempo de duração; • Diltiazem resultou da pesquisa de benzotiazepinas como antidepressivos em que se verificou ter uma actividade vasodilatadora. • Verapamil é 1º bloqueador do canal Ca2+ comercializado USA

17. ACE inibidores e AT1-antagonistas ACE = Enzima Conversora da angiotensina I em angiotensina II AT1 = é um tipo de receptor para a angiotensina II

18. Sistema renina-angiotensina

19. Angiotensina II • É uma hormona importante e que causa vasoconstrição. • É sintetisada apartir da angiotensina I por acção da enzima ACE. • Inibidores da ACE são antihipertensores uma vez que impedem a síntese de angiotensina II. Ex: Captopril; Enalapril, Cilazapril

20. Antagonista AT1 • Losartan (Artigo)

21. b1-Bloqueadores São antagonistas do sistema adrenergico

22. Evolução dos b-bloqueadores • Primeiros compostos a serem sintetizados: • Isoprenalina: era agonista • Dicloroisoprenalina (DCI): é agonista parcial; ao ligar-se ao receptor impede a ligação do neurotransmissor diminuindo assim a actividade adrenergica. • Pronetalol: foi o 1º b-bloqueador a ser utilizado clinicamente contra a angina, arritmia e pressão arterial elevada. Tinha algum efeito agonista

23. Extensão da cadeia de modo a aumentar a selectividade • É mais activo 10-20x que o pronetalol • É antagonista puro • Estruturalmente é ariloxypropanolamina

24. Relação estrutura - actividade • Grupos N-alquil volumosos e ramificados são importantes para a actividade b-antagonista; • Variação dos sistema aromático e podem ser introduzidos anéis heteroaromáticos (ex: timolol e pindolol) • Substituição na cadeia hidrocarbonada aumenta a estabilidade metabólica mas diminui a actividade; • O grupo álcool na cadeia lateral é essencial para a actividade;

25. 2ª Geração de b-bloqueadores • Propanolol não selectivo entre os receptores b1 e b2. Em caso de doente asmático dado que é antagonista b2 pode causar contracção dos músculos dos brônquios • Practolol é o 1º antagonista selectivo para os receptores b1. Veio a ser retirado do mercado devido a efeitos secundários (problemas de olhos, peritonite, etc) Substituição do acetaminofeno por outros grupos

26. 3ª Geração de b-bloqueadores Grupos envolvidos na ligação de H adicional • Os grupos N-alquil da 1ª e 2ª geração de b-bloqueadores são normalmente grupos isopropil ou terc-butil; • Na 3ª Geração surgiram grupos arilalquil como substituintes no N, usando então uma adicional ligação de hidrogénio ao receptor

27. FIM