HEPATOTOXICIDAD
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HEPATOTOXICIDAD DE LOS ANTIRRETROVIRALES EN PACIENTES COINFECTADOS - PowerPoint PPT Presentation


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HEPATOTOXICIDAD DE LOS ANTIRRETROVIRALES EN PACIENTES COINFECTADOS. Esteban Martínez Servicio de Infecciones Hospital Clínic Barcelona. [email protected] Factores que afectan al hígado en pacientes VIH. Infecciones oportunistas. VHC. Alcohol/ADVP. VHB.

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Presentation Transcript

  • Esteban Martínez

  • Servicio de Infecciones

  • Hospital Clínic

  • Barcelona

[email protected]


Factores que afectan al hígado en pacientes VIH

Infecciones oportunistas

VHC

Alcohol/ADVP

VHB

Tratamiento VHC, suspensión TTO VHB

NRTI

VHA

Immune

Reconstitution

Lipodistrofia

IPs

NNRTI

Dislipemia


VHC & VHB:

frecuentemente ligadas a VIH

  • Contacto sexual (HIV & HBV)

  • ADVP (HIV & HCV)

  • Productos sanguíneos

  • Transmisión perinatal

HCV

>50%

<1%

<10%

HIV

HBV


Elevación de transaminasas:

mal pronóstico de infección VIH

VACS 3

CHORUS 3

  • n=773 (46 muertes)

  • 99% varones

  • 55% Afroamericanos

  • 53% ADVP/hetero

  • n=4946 (280 muertes

  • 91% varones

  • 75% Caucásicos

  • 87% HMX

Predictores de mortalidad

Hb

  • AST y ratio AST/ALT

  • Anemia (Hb <13 g/dL)

  • Combinación de transaminitis y anemia

Transaminitis

Justice AC et al. XIV IAC July 2002. MoOrB1058


TARGA ha disminuido la mortalidad general, pero también la hepática

A) Mortalidad general

A) Mortalidad hepática

1,1

1,1

P<0.018

P<0.0001

TARGA

TARGA

,9

,9

TAR

Supervivencia acumulada

Supervivencia acumulada

Pacientes no tratados

,7

,7

,5

,5

TAR

Pacientes no tratados

Días

,3

,3

6000

0

1000

2000

3000

4000

5000

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

TARGA: 93 79 33 - - -

TAR: 55 46 30 15 9 1

No TTO: 137 94 49 37 32 27

TARGA: 93 79 33 - - -

TAR: 55 46 30 15 9 1

No TTO: 137 94 49 37 32 27

Qurishi N et al. XIV Int AIDS Conference, 2002, Poster 7490


Espectro de hepatotoxicidad hepática

Hepatitis fulminante

Hepatitis clínica reversible

Transaminitis >5x

Cofactores:

VHC/VHB/VIH,

alcohol, fármacos

Transaminitis  5x


Casos por 10.000 pacientes en tratamiento hepática

4

IPs

NRTIs

NNRTIs

2

0

Saquinavir

mesylate

Lamivudine +

zidovudine

Indinavir

Abacavir

Ritonavir

Efavirenz

Nelfinavir

Stavudine

Saquinavir

Nevirapine

Zalcitabine

Zidovudine

Delavirdine

Didanosine

Lamivudine

Amprenavir

Todos los antirretrovirales pueden asociarse a hepatotoxicidad

Tasas de hepatitis declaradas (por fármaco antiretroviral, 1996-2000)

FDA Database. XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002


Riesgo de hepatotoxicidad con NVP es mayor al principio del TARGA

NVP (n=2545)

Control (n=1912)

Stern JO, et al. XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002, #LB15


Riesgo de hepatotoxicidad con IPs es contínuo desde inicio de TARGA

N=1142

TARGA con IPs

Duval X et al. 2nd IAS, Paris 2003, oral 56


Hepatotoxicidad por TARGA: de TARGAasociada a VHC & VHB

ReferenciaNºTARVHCCD4 Tasa Predictores

Rodríguez1 132 triple-IPs 62% 324 11% VHC, OH

Sulkowski2 211 triple-IPs 51% 109 12% VHC, CD4

Saves3 1249 2 NRTIs 44% 234 6%VHC, VHB

den Brinker4 394 triple-IPs 22% 150 18%VHC, VHB

Martínez5 610 triple-NVP 51% 279 9.7%VHC, ALT

Núñez6 222 todos 40% 337 9%VHC, edad, OH

1. Rodríguez-Rosado et al. AIDS 1998;12:1256. 2. Sulkowski et al. JAMA 2000;283:74. 3. Saves et al. AIDS 1999;13:F115. 4. den Brinker et al. AIDS 2000;14:2895. 5. Martínez et al. AIDS 2001;15:1261. 6. Núñez et al. J AIDS 2001;27:426.


Riesgo de hepatotoxicidad: de TARGAALT basal > hepatitis C

N=221

VHC 62%

  • RR (IC95%) p

    • ALT basal 1.01 (1.01-1.02) 0.003

    • ADVP 1.75 (0.47-6.53) 0.407

    • VHC+ 0.58 (0.14-2.46) 0.464

    • Nevirapina 2.25 (0.92-5.47) 0.074

    • Saquinavir 3.16 (0.87-11.51) 0.081

    • Nelfinavir 0.67 (0.25-1.77) 0.421

    • HIV RNA basal 0.61 (0.37-1.03) 0.064

Moreno ME et al. Datos de Hospital Ramón y Cajal, Madrid


Riesgo de cualquier toxicidad grave es mayor en pacientes coinfectados

Ratio IC95% P

de riesgo

CV-VIH

≥5 vs <5 log copias/mL 1.5 1.1-2.3 0.03

Aclaramiento creatinina

<70 vs ≥70 ml/min 2.1 1.2-3.7 0.007

AST basal

(por cada 100 UI más) 1.6 1.3-2.0 <0.001

Ac VHC+ ó AgVHBs

vs no hep B/C 2.6 1.8-3.7 <0.001

Indinavir

vs otros IPs 1.7 1.2-2.4 0.008

Duval X et al. 2nd IAS 2003, oral 56


Coinfección con VHC o VHB incrementa riesgo de hepatotoxicidad

P<0.01

TARGA con IPs

N=1225

D’Arminio Monforte A et al. JAIDS 2001


Coinfección con VHC o VHB incrementa riesgo de hepatotoxicidad

Law WP et al. HIV-NAT cohort. AIDS 2003


AZT/3TC/IDV (n=21) hepatotoxicidad

1200

d4T/3TC/IDV (n=11)

1000

AZT/3TC/RTV (n=19)

800

HCV viral load (copies/µl)

600

400

ALT (IU/l)

200

0

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

¿Qué efecto tiene TARGA sobre VHC?

copias/µl y IU/l

meses post-TARGA

Vento et al AIDS 1998


TARGA hepatotoxicidad

Infección VIH

HCV RNA

HCV RNA

Tiempo

Dinámica del VHC:papel de VIH & TARGA

Torre D et al. Clin Infect Dis 2001

Pérez-Olmeda M et al. AIDS 2000


¿mismo riesgo de hepatotoxicidad para todos los antirretrovirales?

Law WP et al. HIV-NAT cohort. AIDS 2003


Incidencia de hepatotoxicidad en coinfectados tratados con NRTI ± IPs

%

Sulkowski et al JAMA 2000


Presentación clínica de la hepatotoxicidad por antirretrovirales

*Beaune PH, Lecoeur S. immunotoxicology of the liver: adverse reactions to drugs.

J Hepatol 1997; 26 (suppl 2): 37-42


Patogenia de la hepatotoxicidad por antirretrovirales antirretrovirales

1

IPs, NRTI, NNRTI?

abacavir

Tc

4

T

Hepatocyte

2

NNRTI

3

IPs, NNRTI?

= Fármaco antiretroviral

?

= Virus (HBV ó HCV)


Histología de la hepatotoxicidad por antirretrovirales antirretrovirales

Daño directo (IP)

Normal

Esteatosis (NRTI)

Hipersensibilidad (NNRTI)


NRTI pueden disminuir mtDNA in vitro antirretrovirales

Nivelesfarmacológicos

140

ABC

120

TDF

100

3TC

ZDV

80

Umbral por debajo del cual suelen aparecer manifestaciones clínicas

Contenido relativo mtDNA (%)*

60

d4T

40

20

ddI

ddC

0

0.1

1

100

10

1000

Concentración NRTI (M)

1. Adapted from Birkus G et al. Antimic Agents Chemo. 2002: figure 3. 2. Hivid (zalcitabine) Tablets product information. Roche Laboratories. 3. Moyle. AIDS. 2001;15 (3):413-5. 4. ZERIT (stavudine) Capsules Prescribing information. Bristol-Myers Squibb Company. 5. Trizivir (abacavir sulfate, lamivudine, and zidovudine) Tablets prescribing information. GlaxoSmithKline. 6. VIDEX (didanosine) Prescribing information. Bristol-Myers Squibb Company. 7. Viread (tenofovir disproval fumarate) Tablets product information. Gilead Sciences.


Toxicidad mitocondrial en hígado antirretroviralesse traduce por esteatosis

Resonancia magnética del hígado

(T2)

H2O

H2O

VIH+

esteatosis hepática

grasa

Paciente sano

Sutinen J et al. AIDS 2002; 16:2183-2193


P=0,029 antirretrovirales

P=0,019

P=1,000

P=0,064

P=0,652

P=0,042

P≤0,001

P=0,347

Toxicidad mitocondrial en hígado:interacción VHC & TAR

Lactato (mmol/L)

mtDNA - Niveles

N= 17 15 11 35 34

VIH no no sí sí sí

VHC no sí sí sí sí

TAR no no no sí sí

dNRTIs - - - no sí

N= 11 5 9 29 28

VIH no no sí sí sí

VHC no sí sí sí sí

TAR no no no sí sí

dNRTIs - - - no sí

Walker U et al. 5th LD Paris 2003


7 antirretrovirales

9

.006

11

8

.008

8

11

<.001

9

6

.11

n

11

p

means  SE

Deplección mtDNA está correlacionada con tiempo con dNRTI

mtDNA/

nDNA-

ratio

(no therapy

= 100%)

r= -0.40,

p= 0.007)

Walker U et al. 5th LD Paris 2003


n.s. antirretrovirales

Grade 0

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Grade 4

4

n.s.

3

2

1

0

No asociación entre:TAR y fibrosis, mtDNA y fibrosis

Walker U et al. 5th LD Paris 2003


Los niveles plasmáticos de NVP se asocian a hepatotoxicidad antirretrovirales

  • 70 pts con NVP, 2 grupos: ALT y ALT normal

  • Medición de niveles 12 horas después de última dosis

    • Pico de AST/ALT a los 6.1 meses de comenzar TAR

    • NVP (mediana) en ALT 6.25 ug/ml

    • NVP (mediana) en ALT normal 5. 2 ug/ml (P=.025)

  • Asociaciones de hepatotoxicidad

    • Nivel de NVP OR 1.7 (P=.007)

    • HCV + OR 11.7 (P=.0002)

  • Pacientes coinfectados por VHC con NVP >6 ug/ml tenían 92% más probabilidades de desarrollar hepatotoxicidad

Gonzalez de Requena, D et al Buenos Aires 2001: LB P22


Los niveles plasmáticos de NVP se asocian a hepatotoxicidad antirretrovirales

Toxicidades laboratorio Grado 3 or 4

Van Leth F et al. 2NN study. 10th CROI 2003


Los pacientes coinfectados tienen niveles valle de NVP más elevados

Almond L et al. 4th Intl Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Cannes 2003

Los pacientes coinfectados tienen niveles de lopinavir (AUC) más elevados

Arribas JR et al. 9th EACS, Varsovia 2003


Recuperación inmunológica con TARGA en coinfectados con VHC

 log CV-VIH

 CD4 (mm3/50)

 ALT (UI/10)

 log CV-VHC

Chung RT et al. AIDS 2002


Hepatotoxicidad en coinfectados puede estar inmunomediada VHC

Serum ALT level

*

* = Very high baseline level

A = hepatitis clínica

B = hepatotoxicidad asintomática

C = no hepatotoxicidad

Stone SF et al. J Infect Dis 2002


TARGA puede restaurar la inmunidad a hepatitis B en pacientes VIH

Carr A, Cooper DA. Lancet 1997


Interrupción de 3TC pacientes VIH

La interrupción del tratamiento frente a hepatitis B puede ocasionar hepatitis

Liaw, 1995


Conclusiones pacientes VIH

  • Hepatotoxicidad en pacientes VIH es multifactorial

  • Diferente riesgo con diferentes antirretrovirales

    • ¿monitorización niveles plasmáticos?

  • Coinfección por VHC & VHB aumenta hepatotoxicidad de TAR

    • ¿cuándo y cómo tratar VHC & VHB?


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