Monogenní diabetes u dětí: Od genetiky k léčbě

1. Monogenní diabetesu dětí: Od genetiky k léčbě Aneb: Proč zkoumáme genovou podstatu cukrovky – a jak tím pomůžeme dětským i dospělým pacientům

2. Diabetes mellitus (cukrovka): celosvětová epidemie Prožíváme celosvětovou epidemii diabetu. Zatímco v roce 2009 je na celém světě přibližně 219 000 000 nemocných, během dvaceti let do roku 2030 se počet nemocných zvýší téměř na dvojnásobek – na 370 000 000 nemocných. Cukrovka není jedna nemoc. Ve skutečnosti se jedná o více různých nemocí, které mají společné některé rysy – zvýšenou hladinu krevního cukru, nález cukru v moči a také riziko tzv. pozdních komplikací diabetu, tedy poškození některých orgánů a částí těla vysokou hladinou krevního cukru, která trvá řadu let. Jedná se hlavně o riziko postižení očí, ledvin, dolních končetin a velkých cév. - Diabetes mellitus 2. typu Diabetes mellitus 1. typu Monogenní diabetes mellitus Většina nemocných pacientů má diabetes mellitus 2. typu, který souvisí s nadváhou a vyskytuje se převážně u dospělých. Menší část diabetických pacientů má diabetes mellitus 1. typu. Ten vzniká převážně u dětí, dospívajících a mladších dospělých a nesouvisí s nadváhou ani s jídelními zvyklostmi. Mezi oběma hlavními formami diabetu je důležitá třetí skupina diabetických pacientů, o kterých se zatím málo ví a málo hovoří. Tito lidé mají diabetes způsobený poruchou jednoho genu. Proto se nazývá „monogenní diabetes“. V rodinách se dědí, v každé generaci zpravidla najdeme jedince s diabetem. Monogenní diabetes se projeví vzácně již u novorozeného dítěte nebo v prvním roce života, častěji až v pozdním dětství nebo v časné dospělosti. Přetrvává potom celý život, i starší lidé mohou mít tedy tuto formu cukrovky. Monogenní diabetes bývá někdy mylně považován za diabetes 2. typu nebo za diabetes 1. typu – protože tyto formy jsou častější a známější.

3. Před necelými deseti lety byl rozluštěn lidský genom – soubor všech genů, které rozhodují o podobě každého člověka, ale i o funkci jeho orgánů a o riziku vzniku jednotlivých nemocí. Geny jsou uloženy v dvoušroubovici deoxyribonukleové kyseliny – DNA. Lidský genom má asi 21 000 genů. Z nich se podle současných poznatků asi 300 určitým způsobem podílí na riziku vzniku diabetu nebo jeho komplikací. 19 genů ale má zcela výlučné postavení: Odchylka v jednom z těchto genů je schopna způsobit diabetes sama o sobě, bez ohledu na všechny ostatní geny. Jedná se tedy o cukrovku způsobenou právě jedním genem, proto nazývanou monogenní diabetes. Každý z těchto genů způsobuje trochu jinou cukrovku. Vzhledem k tomu, že odchylky genů se dědí z generace na generaci, přenáší se v jednotlivých rodinách z generace na generaci i podobná forma cukrovky

4. Proč je monogenní diabetes důležitý Monogenní diabetes je poměrně častý – mnohem častější, než si většina lékařů myslí. Podle kvalifikovaných odhadů postihuje některá z forem monogenního diabetu 3-5 % všech diabetických pacientů. V České republice bychom tedy měli očekávat kolem 30 000 nemocných. Většina z nich je vedena pod jinou diagnózou nebo o své nemoci ještě neví. Monogenní diabetes lze úspěšně léčit, pokud známe dobře jeho typ. Některé formy monogenního diabetu jsou neškodné a nepotřebují žádné léčení, ani dietu. Jiné formy monogenního diabetu mohou vést k závažným komplikacím a vyžadují striktní léčení. V řadě případů je léčba některými typy tablet (tzv. perorálních antidiabetik) úspěšnější než injekce inzulínu. Monogenní diabetes je totiž zpravidla způsoben vrozenou poruchou výroby inzulínu v beta-buňkách ve slinivce břišní. Pokud se podaří léčebně beta-buňky stimulovat, mohou výrobu inzulínu zvýšit. glukóza inzulín Beta-buňka patří mezi geniální buňky lidského těla. Je schopna trvale rozpoznávat hladinu krevního cukru, vyrábět inzulín „do zásoby“ a vydávat ho do krve v takovém množství, aby se hladina krevního cukru udržovala v přesně daném normálním rozmezí.

5. Léčba „šitá na míru“ V současné době známe více než 10 typů monogenního diabetu. Každý je způsoben poruchou jiného z genů a každý potřebuje specifické léčení. Proto je zapotřebí jednotlivé typy monogenního diabetu správně diagnostikovat a tím pomoci pacientům „šít léčbu na míru“. K odlišení jednotlivých typů monogenního diabetu se používá molekulárně-genetické vyšetření. Jeho podstatou je vyšetření struktury jednotlivých genů a hledání poruchy.

6. Příběh paní Heleny, které se narodilo miminko Paní Helena má cukrovku od 9 let. Setkali jsme se s ní v 25 letech. Vlivem cukrovky má již částečně poškozené oči i ledviny. Měla by se léčit inzulínem, ale na injekce často zapomíná a její výsledky nejsou příznivé. Její maminka zemřela na selhání ledvin při cukrovce v 22 letech, když Heleně byly tři roky. Výchovy Heleny se ujala teta, sestra maminky. Ta měla diabetes od 14 let a zemřela v 36 letech. V té době byla léčená umělou ledvinou pro poškození ledvin cukrovkou, oslepla a pro cukrovku měla postupně amputované obě dolní končetiny. Strýci Heleny je 46 let. Také se léčí pro cukrovku, ale má jen mírné komplikace. Jediný z rodiny si pravidelně píchá inzulín a dodržuje dietu. Paní Heleně se narodilo miminko. Při narození bylo zdravé, protože paní Helena v těhotenství dbala na svoje léčení a injekce inzulínu si pravidelně píchala. Po narození dítěte ale na léčbu opět zapomínala. Její stav se postupně zhoršoval. U paní Heleny i jejího strýce jsme nalezli mutaci v genu TCF1. Jeho porucha způsobuje diabetes zvaný MODY3. Maminka i teta paní Heleny měly nepochybně stejnou poruchu. Díky tomuto nálezu jsme paní Heleně mohli nabídnout převod z inzulínu na léčbu tabletami, které zvyšují funkci beta-buněk. Paní Helena říká, že se znovu narodila. Při léčbě tabletami je její kompenzace vynikající. Její malá dcera snad bude mít pro sebe téměř zdravou maminku. MODY3 je závažná forma monogenního diabetu, která může vést k vážným komplikacím a zkracovat život. Často ji však lze úspěšně léčit tabletami namísto injekcí inzulínu.

7. Příběh Davida, který si už nemusí píchat injekce David byl vyšetřen v nemocnici ve věku 18 dní pro zánět průdušek. Náhodně byla zjištěna vysoká hladina krevního cukru – 13,6 mmol/l (normální hodnoty 3,5-5,5). Další vyšetření potvrdilo novorozenecký diabetes. David začal dostávat injekce inzulínu 3x denně. Při této léčbě se hladiny krevního cukru postupně upravily. Maminka byla smutná z toho, že David bude zřejmě dostávat injekce inzulínu celý život. V roce 2004 byly Davidovi 3 roky. V té době byl objeven první gen, který způsobuje novorozenecký diabetes – KCNJ11. U Davida jsme zjistili mutaci v tomto genu. Poruchy KCNJ11 porušují výrobu inzulínu v beta-buňkách. Ve spolupráci s kolegy ze zahraničí jsme Davida zařadili do skupiny dětí, u kterých se poprvé testovala možnost převedení z inzulínu na tzv. perorální antidiabetika – tablety zvyšující vlastní výrobu inzulínu (Glibenclamid). U Davida i u většiny dalších dětí z jiných zemí se převod na tablety podařil. Poprvé v historii se nám podařilo s úspěchem ukončit léčbu inzulínem u malého dítěte, u kterého jsme očekávali celoživotní nutnost podávání injekcí. Nyní je Davidovi 8 let. Na tabletách je skvěle kompenzovaný a na injekce inzulínu už si ani nepamatuje. Většina případů novorozenecké cukrovky je způsobena poruchou jednoho genu. Řada těchto dětí může být dobře léčena tabletami namísto injekcí inzulínu.

8. Příběh Jirky, který pomáhal tátovi sekat trávu Sedmiletý Jirka sekal s tatínkem na zahradě trávu podomácku vyrobenou elektrickou sekačkou. Dotkl se rukou porušené izolace na přívodném kabelu. Utrpěl úraz elektrickým proudem a byl přijat na jednotku intenzivní péče. Jeho poranění nebylo závažné, ale při vyšetření byla zjištěna zvýšená hladina krevního cukru v pásmu mezi 6 a 7 mmol/l (normální hodnoty 3,5 – 5,5 mmol/l). Lékař Jirkovi doporučil diabetickou dietu s omezeným obsahem cukrů a škrobu. Maminka vzpomíná, jak věčně hladovému Jirkovi odpírala druhý rohlík ke snídani, na který měl velkou chuť, a jak mu místo něj bez úspěchu nabízela rajčata a papriky. Táta Jirky měl ve 34 letech poprvé vyšetřenou hladinu krevního cukru. Byla mírně zvýšená - 7,7 mmol/l. Po vyšetření dostal předepsanou dietu. Dědeček Jirky (tatínkův otec) byl jako řidič z povolání preventivně vyšetřen ve 33 letech. Měl hladinu krevního cukru nalačno 6,9 mmol/l. Má dodržovat diabetickou dietu. V současné době je mu 62 let. Vede se mu dobře, komplikace diabetu nemá. I jeho otec (pradědeček Jirky) měl diabetickou dietu. Jirkovi se narodil bratr Tomáš. Ve 4 měsících mezi kojeními měl hladinu krevního cukru 7,4 mmol/l. U Jirky, jeho tatínka, dědečka i u jeho bratra Tomáše jsme nalezli poruchu v genu pro glukokinázu (GCK). Tato porucha se nazývá „diabetes MODY2“. Vede k mírně zvýšené hladině krevního cukru od narození do stáří. Zpravidla nezpůsobuje komplikace a nevyžaduje žádné léčení ani dietu. Pro rodiny je tento nález „dobrou zprávou“ a z hlediska cukrovky jim přináší výtečnou perspektivu. MODY2 je mírná forma cukrovky s lehce vyšší hladinou krevního cukru od narození do stáří. Zpravidla nevyžaduje léčení a nepřináší svému nositeli žádná rizika.

9. Proč je dobré zkoumat genetickou podstatu diabetu ? • Objasníme příčinu nemoci u konkrétního pacienta a často i u jeho rodinných příslušníků, některým z nich můžeme sdělit diagnózu ještě před rozvojem projevů nemoci • Můžeme navrhnout individualizovanou léčbu a přispět tak k optimální léčbě cukrovky, k odvrácení rizika pozdních komplikací a k zachování kvality i délky života • Každý nový pacient přispívá k obecnému poznání o funkci beta-buněk a o podstatě cukrovky • Diagnostika diabetu se stává dobrodružstvím, které často přináší důležitá překvapení pro lékaře i pro pacienta ! Náš příspěvek k poznání genetiky diabetu • Výzkumem diabetu 1. typu se zabýváme od roku 1996, ve spolupráci s kolegy z Norska. Jiný tým se od roku 1999 zabýval výzkumem monogenního diabetu ve spolupráci s kolegy z Dánska. V roce 2006 se oba týmy spojily a výzkum nyní probíhá v laboratoři molekulární genetiky Pediatrické kliniky UIK-2.LF a FN Motol. • Od roku 2008 je výzkum podpořen grantem norské vlády • Některá z forem monogenního diabetu byla zatím zjištěna u 130 pacientů z ČR a u řady jejich dalších rodinných příslušníků • Vedoucí laboratoře molekulární genetiky: MUDr. Ondřej Cinek, PhD • Přednosta Pediatrické kliniky: Prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.