pharmacocin tique et pharmacodynamie des antibiotiques
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Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des antibiotiques

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Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des antibiotiques. Dr J P Bedos Service de Réanimation CH de Versailles. Pourquoi optimiser les prescriptions AB ?. Population bactérienne « hétérogène » : - sensible … mais CMI variables - effet inoculum,

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
pharmacocin tique et pharmacodynamie des antibiotiques
Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des antibiotiques

Dr J P Bedos

Service de Réanimation

CH de Versailles

pourquoi optimiser les prescriptions ab
Pourquoi optimiser les prescriptions AB ?
  • Population bactérienne « hétérogène » :

- sensible … mais CMI variables

- effet inoculum,

- population S, mais existence de mutants-R

pré-existant qui vont croître sous traitement

  • Patients « hétérogènes »:

- expression de susceptibilité génétique infection

- immunodépression,

- site infecté variable + lésions variables et

évolutives dans le temps

- délai de mise en route du traitement AB

MEMES schémas posologiques et thérapeutique pour TOUS quelque soit les situations

APPRENTIS et SORCIERS !!!!

fenetre de selection de mutants resistants
FENETRE DE SELECTION DE MUTANTS RESISTANTS

Inhibition multiplication/pas de mutation

Multiplication et mutations possibles

T>CMI

Inefficacité anti-bactérienne

slide4

Pharmacocinétique

Concentration au

site d’infection

Concentration

sérique variant

dans le temps

Posologie

Concentration

dans les autres

tissus

slide5

Pharmacodynamie

Concentration au

site d’infection

Effets

thérapeutiques

Concentration

sérique variant

dans le temps

Posologie

Concentration

dans les autres

tissus

Effets

toxiques

slide6

Base de l’optimisation thérapeutique en antibiothérapie ( = pas d’échec, de résistance, de toxicité, de surcoût)

Patient

Immunité

Génétique

Pharmacocinétique

Toxicité

Site infecté

Résistance

[C] Antibiotique

Bactérie

PharmacodynamieBactériostase/Bactéricidie

pharmacocin tique pharmacodynamie des ab
Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des AB________________________________________
  • Pharmacocinétique

Ce que l’hôte fait avec le médicament….

      • Absorption Cmax
      • Métabolisme ASCourbe
      • Élimination demi-vie
  • Pharmacodynamie

Ce que le médicament fait au micro-organisme….

      • Effets directs Emax, vitesse de bactéricidie
      • Effets post-exposition PAE…
      • Sélection / induction résistance

Adapté de H. Derendorf (2d ISAP Educational Workshop, 2000

concepts en antibiotherapie antibiotiques concentration ou temps d pendants
CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIEAntibiotiques concentration ou temps dépendants
  • Concentration (16 à 50/100 x CMI)
  • Temps-dépendance (5 x CMI)

nature du couple AB-bactérie

niveau de sensibilité/résistance de cette bactérie vis-à-vis de l’antibiotique

pic/CMI

AUC/CMI

T>CMI

Intérêt « potentiel » des associations d’ABiotiques C et T dépendant +++

pharmacocin tique pharmacodynamie corr lations pk pd
Pharmacocinétique Pharmacodynamiecorrélations Pk Pd

Pic

10

Pic / CMI

Concentration

Aire sous courbe

5

CMI

Vallée

Temps > CMI

0

0

4

20

24

12

16

8

Heures

la sensibilit des micro organismes suit une fonction continue potentiellement complexe

Oxa R staph aureus (50)

Oxa S Staph aureus (97)

Staph aureus (458)

256

1

2

4

8

64

32

16

128

0,5

512

0,12

0,03

0,25

0,06

0,001

0,015

0,008

0,002

0,004

La sensibilité des micro-organismes suit une fonction continue (potentiellement) complexe

Trovafloxacine vs Staphyloccocus aureus (n=458)

S

I

R

300

250

Même dose ??

200

Et quelle dose

Pour ceux ci ??

Frequency (n)

150

100

50

0

MIC (µg/ml)

pharmacocinetique en reanimation
PHARMACOCINETIQUE EN REANIMATION
  • SIRS, dysfonction du tube digestif, ventilation mécanique, insuffisance rénale, dysfonction hépatique, interactions médicamenteuses, inducion enzymatique, fixation proteique, oedèmes,….
  • VARIABILITE et risque de SOUS-DOSAGE++++
int r t du dosage des antibiotiques pour la surveillance de l antibioth rapie en r animation
Intérêt du dosage des antibiotiques pour la surveillance de l’antibiothérapie en réanimation
  • Plus que le risque toxique

Efficacité optimale

Réduction du risque d’émergence de mutants résistants

  • Contrôle du respect des paramètres Pk/Pd (efficacité et résistance) propres à chaque classe d’antibiotiques :
        • Cmax/CMI : pic
        • AUC/CMI, T>CMI : résiduelle
  • Infections sévères (site, inoculum+++) à bactéries ayant des CMIs élevées
  • Pas de schéma thérapeutique standard en réanimation

variabilité Pk inter et intra-individuelle +++

  • Intérêt économique et collectif
rappels sur la vitesse de bact ricidie des antibiotiques
Rappels sur la vitesse de bactéricidie des antibiotiques
  • Bactéricidie concentration-dépendante : Aminoglycosides, FQuinolones
  • Modèles animaux : Cmax/CMI et AUC/CMI prédictifs du succès
  • Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie
  • Dosage de la concentration au PIC +++

Cfu/ml

  • Rapide et intense
  • V augmente avec C
  • Prévention repousse
  • EPA variable A >>> FQ

0

5

Temps (h)

rappels sur la vitesse de bact ricidie des antibiotiques15
Rappels sur la vitesse de bactéricidie des antibiotiques
  • Vitesse de bactéricidie temps -dépendante : ß lactamines, Glycopeptides
  • Modèles animaux : T>CMI, prédictif du succès thérapeutique
  • Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie
  • Dosage de la concentration en RESIDUELLE +++

Cfu/ml

  • Lente
  • Intensité liée au
    • Temps de contact
    • Concentration seuil
  • EPA faible

0

Temps (h)

bacterial killing concentration dependent vs independent

9

8

7

6

5

4

3

2

0

0

4

4

6

6

2

2

Bacterial killing : concentration-dependent vs-independent

Ciprofloxacin

Tobramycin

Ticarcillin

Log10 cfu/mL

Contrôle

1/4 CMI

1 CMI

4 CMI

16 CMI

64 CMI

0

4

2

6

8

Time (h)

  • Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 27853 with exposures to tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC R. Garraffo Nov 1999
quels objectifs pk pd rechercher pour une b ta lactamine t d pendante
Quels objectifs Pk/Pd rechercher pour une bêta-lactamine T-dépendante ?
  • Inf communautaires banales(CMI basse, pas de neutropénie):

C circulante > CMI pendant 50 à 60% du temps

  • Inf sévères à BGN, C3G en monothérapie

(CMI élevée, inoculum, état métabolique des bactéries, biofilm, variabilité Pk, Immunodépression…):

C circulante > 4 à 8 X CMI pendant 100% du temps

  • C résiduelle  4 à 8 X CMI 100% du temps(=50% interstitielle)
pk pd en action
PK/PD en action….._____________________________________

ß-lactames : que pouvez-vous réellement espérer (et faire)

Je considère qu’un organisme dont la CMI est ~ 10 µg/ml est à la limite supérieur de ce que vous pouvez atteindre si vous utilisez une ß-lactamede façon optimale avec les schémas conventionnels (2 à 3 x /jour avec une dose totale de 4 à 6 g

Point critique « PK/PD » pour les ß-lactames :

8 µg/ml

comment obtenir cet objectif
Comment obtenir cet objectif ?
  • Perfusion continue à Conc = 4 à 8 x CMI
  • Fractionnement important des doses =/4h
  • Perfusion prolongée
  • Antibiotique à demi-vie longue = cetriaxone
quand utiliser la perfusion continue de ceftazidime
Quand utiliser la perfusion continue de ceftazidime ?
  • Toute situation à risque d’échec microbiologique, ou pharmacocinétique
  • Bactéries de sensibilité réduite :

P. aeruginosa, entérobactéries du Gr 3 (Serratia,Enterobacter,M.morganii, Providencia, Citrobacter).

  • Terrain à risque Pk : Pts de réa, infections sévères, inoculum lourd, matériel étranger, neutropéniques, Immunodéprimés
interet de la dose de charge
INTERET DE LA DOSE DE CHARGE

mg/l

  • Atteindre plus rapidement le Css
  • Réduire le délai pour C>CMI
  • Minimiser le risque de sous dosage si Vd augmentée
  • Favoriser la rapidité de la diffusion extravasculaire

h

  • Perfusion 250 mg/h
  • Bolus 2 g
  • IV 2g + perfusion
ceftazidime posologie recommandee
CEFTAZIDIME : POSOLOGIE RECOMMANDEE
  • Pour les patients à Vd augmenté et/ou infection sévère
    • 2g bolus IV + 85 mg/kg/h (6 g/24h) en perfusion continue

Css = 40 mg/L

Si résultats insuffisants dosage ATB adaptation posologie

perfusion prolong e de pip racilline tazobactam dans les infections p aeruginosa
Perfusion prolongée de Pipéracilline-Tazobactam dans les infections à P. aeruginosa
  • Etude de cohorte de 194 pts avec infection à P. aeruginosa
  • Deux périodes d’étude:
    • 2000-2002: 3.375 iv pdt 30 min toutes les 4 à 6 h
    • 2002-2004: 3.375 g iv pdt 4h toutes les 8 h
  • Analyse en fonction du score APACHE-II score de 2 paramètres:
    • Mortalité
    • Durée d’hospitalisation après le diagnostic microbiologique

Lodise et al., CID 2007

mortalit 14 jours
Mortalité à 14 jours (%)

P=0.04

P=0.5

Lodise et al., CID 2007

dur e de s jour jours
Durée de séjour (jours)

P=0.02

P=0.5

Lodise et al., CID 2007

param tre pr dictif de l activit de la vancomycine chez l homme
Paramètre prédictif de l’activité de la vancomycine chez l’homme
  • Infections à S. aureus incluant bactériémie et endocardite
    • Pas de paramètre PK/PD identifié
    • Pas de relation entre range de concentrations et succès

Rybak et al., ICAAC 1997; Drew et al., ICAAC 2004

  • Pneumonie à S. aureus meti R
    • 102 pts; pas de relation entre ASC ou résiduelle et survie

Jeffres et al, Chest, 2006

    • 108 pts; relation ASC/CMI > 400 et succès clinique

Moise-Broder et al., Clin Pharmacokinet 2004

    • 35 pts; relation ASC/CMI > 345 et succès clinique (76 vs 22%)

Moise et al., Am J Health Syst Pharm, 2000

    • NB: 1 gr vanco iv : ASC # 200; donc ASC/CMI # 400 pour 1g x 2 et pour CMI=1
slide29

Relation CMI à la vancomycine – échec clinique chez 87 patients

ayant une infection à S. aureus résistant à la méticilline

Adapté de Moise-Broder et al, CID 2004

influence respective des concentrations de vancomycine et de la cmi
Influence respective des concentrations de vancomycine et de la CMI
  • 95 patients avec infection à SDMR
  • Age moyen 72.5 ans; polypathologies
  • 51 (54%) avec CMI = 2 µg/ml
  • Objectif thérapeutique prédéfini: concentration résiduelle libre de vancomycine > 4 X CMI
  • Etude respective de l’impact de la CMI et des concentrations thérapeutique sur l’évolution clinique

Hidayat et al., Arch Int Med, 2006

influence respective des concentrations de vancomycine et de la cmi31
Influence respective des concentrations de vancomycine et de la CMI

%

85%

P=0.02

62%

Succès clinique

Hidayat et al., Arch Int Med, 2006

influence respective des concentrations de vancomycine et de la cmi32
Influence respective des concentrations de vancomycine et de la CMI
  • Analyse multivariée: 2 facteurs associés à évolution clinique défavorable:
    • APACHE II score élevé
    • CMI = 2 µg/ml (CA-SFM 2006: cc = 4 µg:ml) ….
  • Pas la concentration résiduelle de vancomycine ...

Hidayat et al., Arch Int Med, 2006

administration de la vancomycine continue ou discontinue
Administration de la vancomycine continue ou discontinue
  • Randomisation de 160 patients de réanimation avec administration de vancomycine
  • 119 patients avec SMR évaluables
  • Vancomycine administrée :
        • Perfusion continue : 15 mg/kg en bolus de 1 h puis 30 mg/kg/j
        • objectif : plateau 20-25 µg/ml
        • Administration intermittente : 15 mg/kg en 1 h toutes les 12 heures
        • objectif : résiduelle 10-15 µg/ml
          • Wysocki et al., AAC, 2001
administration de la vancomycine continue ou discontinue r sultats 1
Administration de la vancomycine continue ou discontinue : résultats (1)
  • Efficacité comparable (intermittente vs continue)
  • Eradication à J5 : 48 % vs 54 %
  • Echecs à J10 : 26 % vs 21 %
  • Echecs fin de traitement : 19 % vs 21 %
  • Décès liés à l ’infection : 12 % vs 10 %
          • Wysocki et al., AAC, 2001
administration de la vancomycine continue ou discontinue r sultats 2
Administration de la vancomycine continue ou discontinue : résultats (2)
  • Toxicité comparable
  • Obtention plus rapide de l’objectif avec la perfusion continue (36 h vs 51 h, p = 0.03)
  • Variabilité inter-patients plus faible avec la perfusion continue
  • Monitorage plus facile et moins coûteux
          • Wysocki et al., AAC, 2001
pharmacodynamie de la vancomycine quelle r siduelle
Pharmacodynamie de la vancomycine: quelle résiduelle ?
  • Activité surtout ASC-dépendante in vivo, évaluée par la résiduelle
  • Concentrations résiduelles nécessaires:
      • Supérieures à la CMI (x 2-4)
      • CMI90: 1µg/ml (SENTRY, Jones CID 2006)
      • Fixation protéique: # 50% Vm
      • Diffusion extra-vasculaire # 50%
      • Recommandation ATS: > 15 µg/ml en résiduelle, sans preuve ….

Stevens, CID 2006; Kollef, CID 2007

slide37

Netilmicine

Bactéricidie concentration dépendante :

exemple avec les aminoglycosides

9

Contrôle

1/4 x CMI

8

1/2 x CMI

7

6

Log10 unités formant colonies/mL

5

4

1 x CMI

2 x CMI

3

4 x CMI

8 x CMI

2

0

4

Heures

1

2

3

slide38

Règles d’optimisation des traitements par Aminoglycosides

Cmax/CMI

: efficacité, prévention des résistances

Cmin : prévention accumulation, donc toxicité rénale

Cmax/CMI >10

AUIC>100

Optimisation du schéma posologique :

Dose unique journalière (efficacité ± accrue, toxicité réduite)

R. Garraffo Nov 1999

concepts en antibiotherapie administration once day des ag lors des infections pyocyanique
CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIEAdministration « once-day » des AG lors des infections à Pyocyanique
  • Bactéricidie C dépendant

+ résistance adaptative

+ risque élevé de sélection de mutants résistants

Impose pic/CMI = 8 à 10 x CMI

  • Seule la dose unique permet cet objectif

+ EPA ++++ sur Pyo

+ Dose unique validée en clinique sur les bactériémies à Pyo :

78% versus 41% d\'échec avec une dose unique quotidienne d\'amikacine

pic 60 amikacine (valeur critique 8 mg/L) = 25/30 mg/kg

Pic 30 Gentamicine tobramycine netilmicine (valeur critique 4 mg/L) = 6/8 mg/kg

  • Moindre toxicité rénale avec dose unique journalière
place des nouvelles mol cules
Place des nouvelles molécules

Activité pharmacodynamique des fluoroquinolones vis-à-vis de S. pneumoniae

S≤1 R>2Pic/CMI ≥12 AUC/CMI>25-250

R AUC/CMI > 100

fluoroquinolones ajuster la dose pour un cmi donn e
Fluoroquinolones : ajuster la dose pour un CMI donnée…..

Dosage journalier ASC CMI pour

ASC24h/CMI=125

__________________________________________

400 17 0.125

800 34 0.25

1200 51 0.5

__________________________________________

*sur base d’une demi-vie normale et d’un patient adulte de 60 kg

asc 24h mic 125 et pic cmi 10 comme param tres fixant la limite de sensibilit aux fq
ASC24h/MIC = 125 ET Pic/CMI>10 comme paramètres fixant la limite de sensibilité aux FQ

« CMI crit ». PK/PD (mg/L) NCCLS

FQ Dose ASC/CMI pic/CMI Bkpt

(mg/24h) (24h) (mg/L)

_________________________________________________

norfloxacine 800 0.10.24

ciprofloxacine 500 0.10.21

ofloxacine 400 0.2-0.40.3-0.42

lévofloxacine 500 0.4 0.4-0.52

moxifloxacine 4000.40.42

* US prescrib. Inf. (adult of 60 kg) of NOROXIN® , CIPRO® , FLOXINO® , LEVAQUIN® , TEQUIN® and AVELOX®

slide43

Relation Cmax / CMI pour la ciprofloxacine dans les bactériémies à P. aeruginosa

Probabilité de guérison >90% si:

Pic/CMI> 8

ou

ASC/CMI > 123

. Zelenitzky et al, JAC 2003

slide44

Probabilités d’atteindre les seuils cliniques en fonction du régime thérapeutique

et de la CMI chez les patients ayant une infection à P. aeruginosa

(> 1800 mg)

Zelenistsky et al., AAC 2005

CA-SFM: cc : 1 µg/ml

pharmacodynamie des fluoroquinolones conclusions
Pharmacodynamie des fluoroquinolones: conclusions
  • Concentration et dose-dépendance
  • Pic/CMI et ASC/CMI prédictifs de l’activité
  • Valeurs seuils prédictives de l’activité in vivo:
      • Pic/CMI > 12
      • ASC/CMI # 125 pour infections sévères de réanimation
  • Impact majeur de toute élévation de la CMI sur la probabilité d’atteindre la cible.
slide47

PRINCIPAUX FACTEURS LIES A L’ISSUE THERAPEUTIQUE

Choix Posologique

Modalités d\'administration

Prélèvements +++

Antibiotique

Variabilité de la cinétique

Associations médicamenteuses

Compliance

Infection

Nature de la bactérie et virulence

Sensibilité aux antibiotiques

Site et gravité

Variable dans un

même inoculum

Patient

Terrain (Immunité…)

Evolution physiopathologique

Dose faible

Trop long

Trop large

Réévaluation J3

Susceptibilité génétique

Ecologie bactérienne

Recherche d’un paramètre prédictif universel de l’efficacité clinique

slide48

90

80

70

60

50

Nombre de déterminations

40

30

20

10

0

150

200

250

300

350

400

450

500

550

600

650

Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (5)

VD des aminosides en réanimation chirurgicale

Cette demande est légitimée par les fortes variabilités de VD observées

Moyenne = 0.36 ± 0.10 l/kg

n = 181 patients, 369 déterminations

• 66 genta.

• 95 tobra.

• 20 amika.

Volume de distribution (ml/kg)

DASTA, Crit. Care Med., 1988, 16: 327-330

slide49

Chez le sujet de réanimation, leVD de l\'Amikacine est proportionnel au score de gravité

0,7

VD = 0.02 AP II + 0.14 (r = 0.70 ; p < 0.001)

.

.

0,6

.

.

.

.

0,5

.

.

.

.

.

.

.

0,4

.

Vd (l/kg)

.

.

.

0,3

.

.

.

.

.

.

[IGS2 vs ODIN]

0,2

0,1

0

0

4

8

12

16

20

24

Score APACHE II

MARIK, Anaesth. intens. Care, 1993

slide50

Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (6) -

Variabilité cinétique de la pipéracilline chez le patient de réanimation chirurgicale

n = 11 patients, dont 6 polytraumatisés

fonctions hépatique et rénale normales

Pipéracilline (40-60 mg/kg - perf. 30 minutes) + AG

AG 3.2 à 12.6 mg/kg/j (suivi thérapeutique)

Corrélation • Clcr / Urée urinaire

• Age

• Albuminémie / Prot. totales

• Bilirubine / ASAT

SHIKUMA, Crit. Care Med., 1990, 18: 37-41

slide51

m = 1.5 h [0.25 - 7.24]

(f. rénale normale)

vol. sain : m = 1.0 h

6

2

1

2

3

7

8

Demi-vie (h)

Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (7) -

Variabilité cinétique de la pipéracilline chez le patient de réanimation chirurgicale

VD

t1/2

m = 0.37 l/kg

vol.sain= 0.20 à 0.25 l/kg

4

Nombre de patients

2

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

1.20

1.30

Vol. de distribution (l/kg)

% de la variance % de la variance

• 35 % expliqué par albuminémie • 40 % expliqué par Clcréat

si < 35 g/l alors VD = 0.52 l/kg • 30 % expliqué par âge

si > 35 g/l alors VD = 0.21 l/kg • 16 % expliqué par VD

Cl rénale (40 %), non rénale (60 %) corrélées à bilirubine :

(= 1ers signes, de défaill. multi viscérale ?)

SHIKUMA, Crit. care Med., 1990, 18: 37-41

slide52

Expérience de l ’hématologie

(Dominique NAVAS et Gilles POTEL, Nantes)

  • Ceftazidime - 2 g toutes les 8 h + aminoside
  • Objectif : Cmin = 5 x [C]crit = 5 x 4 = 20 mg/l
  • Résultat : Cmin = 0.5 - 39 mg/l (n = 23)

- 24 % sont  20 mg/l

- 0 % sont  40 mg/l

NAVAS. D, Int. J Antimicrob Agents, 2006, 27 : 102-107

concepts en antibiotherapie r sistance adaptative et aminoside effet 1 er dose
CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIERésistance adaptative et aminoside (effet 1er dose)
  • Down régulation du transport AG/cible ribosomiale des bactéries survivantes aprés la 1er dose d’aminoside
  • Conséquence : CMI augmente
  • Réduction de la vitesse de la bactéricidie et de l’EPA
  • Réversible après 24h
  • Implique principalement Pyocyanique et E coli
  • explique l\'intérêt des doses fortes espacées = « once-day » pour contrebalancer l\'effet
concepts en antibiotherapie effet inoculum
CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIEEffet inoculum
  • Augmentation +++ des CMI avec l’inoculum
  • Observé à des concentrations de 5x107 bactéries en phase stationnaire
  • Toutes les bêta-lactamines touchées sauf imipénème
  • Justifie les 2 à 5 j d’AG(non sensible à l’effet inoculum) associé à la bêta-lactamine dans les premiers jours de traitement
concepts en antibiotherapie effet post antibiotique
CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIEEffet post-antibiotique
  • Maintien d’une absence de recroissance bactérienne alors même que l’AB n’est plus ou quasiment plus dans le milieu in vitro ou est à une C<CMI in vivo = intervalle entre les administrations
  • Temps nécessaire à la bactérie pour réparer la cible par l’AB touchée ou délai nécessaire à l’AB pour quitter sa cible (temps de dissociation)

betalactamines sur strepto/staphylo/pneumo

aminosides, FQ, imipénème, céfepime sur BGN et Pyo

flagyl

  • Lien entre rapidité de la bactéricidie et l’EPA
  • EPA 1 à 4h, x 2 à 10 in vivo ; bactéries plus sensibles à l’effet des polynucléaires
  • EPA C et T dépendant = degré d’exposition à l’AB
  • pH acide, neutropénie, inoculum lourd diminue l’EPA
pharmacodynamie de la vancomycine
Pharmacodynamie de la vancomycine
  • Bactéricidie lente temps dépendante :
  • Objectif Pk/Pd: C Résiduelle = 25/30 mg/l; AUIC > 250
    • Injections répétées (4/Jour): 750 mg x 4/j
    • Perfusion continue :pour atteindre concentrations de
      • 25 à 35 mg/l (sérum)
      • 4 à 7 mg/l (LCR)
    • Durée pour Css 3 à 5 j

Conclusion : Dose de Charge (15 mg/kg IVSE 1h) puis 60 mg/kg/24h (Brinquin et col)

CMI

slide57

Ciprofloxacin in hospital-acquired pneumonia

Fluoroquinolones en clinique

100

24h-AUC

MIC

80

<125

60

Démonstration

du rôle du rapport

ASC24h/CMI

% of patients with positive culture

40

125-250

20

>250

0

0

15

10

5

Forrest et al., AAC, 1993

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