ANTIHISTAMÍNICOS H1

1. ANTIHISTAMÍNICOS H1 Ph.D. Randolph Alonso

2. Antihistamínicos • Son fármacos que se usan para contrarrestar o bloquear los efectos causados en el organismo por la liberación de histamina.

3. Antihistamínicos tipo H1. • Efectos de los antihistamínicos tipo H1. • 1.-Acción antihistamínica.-inhiben los efectos de la histamina.

4. Efectos de los antihistamínicos tipo H1. • 2.-Efectos sobre el SNC. • Depresor. • Algunos son eficaces para prevenir mareos (pero no son útiles si el mareo ya esta presente).

5. Efectos de los antihistamínicos tipo H1. • 3.-Acción anticolinérgica. • Los derivados de etanolamina y etilendiamina pueden antagonizar a la acetilcolina en los nervios periféricos, es decir producen efectos semejantes a los de la atropina.

6. Efectos de los antihistamínicos tipo H1. • 4.-Acción antiadrenérgica. • Los derivados de la fenotiacina ejercen ligero efecto de bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos.

7. Efectos de los antihistamínicos tipo H1. • 5.-Acción anestésica local. • La difenhidramina y la prometacina principalmente, pero en realidad la mayoría de los antihistamínicos pueden producir anestesia local debido a que bloquean los canales del Na+ en la célula.

8. Efectos de los antihistamínicos tipo H1. • 6.-Acción antiserotoninérgica. Algunos antihistamínicos, por ejemplo la ciproheptidina pueden bloquear a los receptores de la serotonina.

9. Antihistamínicos • La histamina es una amina primaria derivada del imidazol. • La mayor fuente de histamina en el cuerpo humano son los mastocitos. • Esta se almacena en forma inactiva dentro de los gránulos basófilos de los mastocitos tisulares y leucocitos circulantes.

10. histamina • La histamina o β-aminoetilimidazol fue aislada • por vez primera en 1907 por Windaus y Vogt. • En l910, Daley y Laidlow estudiaron su efecto • biológico y descubrieron que estimulaban a • diversos músculos lisos, además de tener intenso • efecto vasodepresor.

12. Receptor • Asociado con proteína G • H-1 487 aminoácidos, 7 dominios trans membrana, • Función: N-glicolización, Fosforilación de proteina-Quinaza A y C. • 2 mensajero es el fosfaditil Inositol • H1 40% de homóloga con los recetores muscarínicos M1 y M2.

13. Receptor H1 Gq/11 complejo de hidrólisis/ Inositol, DAG/ Fosfolipasa C Ca +2 Na K Los Antagonistas bloqueadores de calcio Histamina Histamina fosfolipasa D, Fosfolipasa A2, estimula NFkB trascripción de genes

14. Tautómeros de la Histamina El mono y el dicatión son considerados formas biológicamente activas, la especie no protonada, es la que atraviesa las membranas.

15. 4-Cloroimidazol, tiazole, 1,2,4-triazol y piridina análogos agonista de la histamina. Monocatión alílico es suficiente para actividad agonista. Grupo-Me en posición alfa reduce el tautomerismo, aumenta la selectividad por el receptor H3

16. Conformación Gauche, o eclipsada, inducido por el grupo α-metil → H3. Conformación anti o trans → H1 y H2

17. La Histamina se sintetiza en el aparato de Golgi en las células mastocitos y basófilos por descarboxilación enzimática. Almacenaje y liberación de la histamina Mastocitos → gránulos secretores Basófilos → Sulfato de chondroitin Alergeno - Antígeno → IgE (interviene en el proceso de hipersensibilidad) → FcRI receptor ( superficie de la célula Mastocito) → dimerización IgE-Fc (alergeno) → exocitosis de granulositos (histamina y citoquinas).

18. TIPOS DE RECEPTORES HISTAMÍNICOS

19. Receptores H1 • Están en el músculo liso bronquial, gastrointestinal y en el cerebro.

20. Receptores H2 • Presentes en la mucosa gástrica, útero y cerebro. • Aumentan también la permeabilidad vascular y estimulan la secreción ácida gástrica.

21. Receptores H3 Autorecepor o heteroreceptor • Están en el cerebro y en el músculo liso bronquial. • Son responsables de vasodilatación cerebral y podrían estar implicados en un sistema de retroalimentación o feedback negativo, por el cual la histamina inhibe su propia síntesis y liberación desde las terminaciones nerviosas. • Neuronas Centrales y periféricas Hitaminergicas y no hitaminergicas.

22. Receptores H4 • Mediador de mediadores pro-inflamatorios • y de modular la respuesta quimiostática e mastócitos y eosinófilos.

24. QUÍMICA DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS Los antihistamínicos típicos poseen una cadena lateral de etilamina (similar a la de la propia histamina) unida a uno o más grupos cíclicos.

25. Inhibidores de la liberación de Histamina • Ammi visnaga Espasmolítico por los antiguos egipcios. • Cromolyn asma bronquial conjuntivitis alérgica Inhibidor de la degranulación de las células matositos

26. Inhibidores de la Histamina liberada Piperoxan primer antagonista de los receptores de Histamina, usado en Modelos de anafilaxis en guinea cerdos.

27. Clasificación ANTIHISTAMÍNICOS H1 • 1ª GENERACIÓN • 2ª GENERACIÓN

28. 1ª GENERACIÓN O SEDATIVOS • DIFENHIDRAMINA • DIMENHIDRINATO • CLORFENIRAMINA • HIDROXICINA • PROMETAZINA • KETOTIFENO

29. Características Estructurales • Las características estructurales de los antagonistas de receptores H1 se han empleado históricamente para clasificarlos en seis grupos químicos: • etilendiaminas • etanolaminas • alquilaminas • fenotiazinas • piperazinas • piperidinas

30. Etilendiaminas primera generación H1. Sedante a nivel del SNC

31. Etanolaminas o aminoalquiléter → difenhidramina, vida ½ sueño Efecto anticolinérgico → taquicardia Sedante a nivel del SNC

32. Actividad antihistamínica del esteroisómero de clemastina Actividad antihistamínica del esteroisómero de clemastina RR>SS >R,S > S,R enantiómeros

33. Estructuras relacionadas con la difenhidramina.

34. CONTINUAMOS

35. Alcanos y alquenos antihistamínicos ampliamente utilizados →

36. Piperazinas Piperazinas están relacionadas con etilenediaminas y las etanolaminas benziléter → Vértigo, mareos, supresión de las nauseas y vómitos. Ciclizina y meclizina → Efecto Teratogénico ratones, en humano () Hidroxizina ansiedad y estrés emocional, Metabolito ácido Cetirizina II Generación, No Sedante a nivel del SNC

37. Antihistamínicos tricíclicos Fenotiazina cadena lateral 2 átomo C máximo, 3 o mas átomos de C efecto antipsicótico

38. Antihistamínicos tricíclicos

39. Nuevos Antagonistas Varios de los nuevos antagonistas de los receptores H1 son piperidinas o al menos poseen anillos piperidínicos

40. Antihistamínicos Los antihistamínicos de primera generación contienen anillos aromáticos y sustituyentes alquil que los hacen lipofílicos, lo que explica su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) Difenilhidramina

41. Antihistamínicos Esto ha intentado evitarse suprimiendo o añadiendo radicales en la estructura molecular. Así, terfenadina precisa su estructura t-butil-fenilbutanol para no cruzar la BHE. Terfenadina

42. Antihistamínicos • El grupo etilamina, común a los antihistamínicos, también es compartido por muchos anticolinérgicos y bloqueantes adrenérgicos, por lo que estos compuestos tienen efectos antidopaminérgicos, antiserotoninérgicos y antimuscarínicos, que en muchos pacientes resultan indeseables, aunque también se han utilizado con fines terapéuticos

43. Antihistamínicos La acción antiemética de muchos antihistamínicos (difenhidramina, dimenhidrinato, fenotiacinas) se deben en gran parte a sus propiedades sedantes y anticolinérgicas centrales difenhidramina dimenhidrinato

44. Antihistamínicos Con algunos antihistamínicos, tales como ciproheptadina, ketotifeno, astemizol y cetirizina, se produce, además, un incremento del apetito, que se ha atribuido a una acción anti-serotoninérgica. cetirizina astemizol ciproheptadina

45. Antihistamínicos • Este efecto indeseable, que está bien establecido para ciproheptadina, sobre todo, se ha utilizado a menudo en "reconstituyentes" ciproheptadina

46. 2ª GENERACIÓN O NO SEDATIVOS LORATADINA CETIRIZINA TERFENADINA ASTEMIZOL EBASTINA EPINASTINA

47. Segunda generación

48. Loratadina • La loratadina y su metabolito descarboetoxiloratadina inhiben la liberación de triptasa y α2-macroglobulina, interleucina 6 (IL-6) e IL-8, leucotrienos y prostaglandina D2 (PGD2) y la expresión de ICAM-1 y de antígenos HLA-II en la superficie de células epiteliales. Loratadina

49. Loratadina LORATADINE

50. Síntesis Loratadina Reactivos: (a) diethyl 3-chlorobenzylphosphonate, NaOMe, DMF, 35°, then 0.5 h at rt; (b) 5% Pd-C, EtOAc; (c) HOAc, H2O2, 20 h, 60°; (d) DMS, 80°, 3 h; (e) H2O, NaCN, 20 h, rt;