diabetes y expectativa de vida
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Diabetes y expectativa de vida

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Diabetes y expectativa de vida. Diabetes y expectativa de vida. Los adultos con diabetes tienen una mortalidad anual del 5% Esta mortalidad es 2 veces superior a la de los no diabéticos Tienen una expectativa de vida 5 a 10 años menor. La diabetes mellitus. Es responsable de: 15% de los IAM

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diabetes y expectativa de vida1
Diabetes y expectativa de vida
  • Los adultos con diabetes tienen una mortalidad anual del 5%
  • Esta mortalidad es 2 veces superior a la de los no diabéticos
  • Tienen una expectativa de vida 5 a 10 años menor
la diabetes mellitus
La diabetes mellitus
  • Es responsable de:
    • 15% de los IAM
    • 48% de las amputaciones no traumáticas de m. Inferiores
    • 15% de los pacientes en hemodiálisis
    • Primera causa de ceguera no traumática

SADAC, 1998

clasificaci n
Clasificación
  • Diabetes tipo 1
      • A. Inmunomediada
      • B. Idiopática
  • Diabetes tipo 2
  • Otros tipos específicos
      • Defectos genéticos de la función de la célula beta
      • Defectos genéticos de la acción de la insulina
      • Enfermedades del páncreas exocrino
      • Endocrinopatías
      • Inducida por tóxicos o agentes químicos
      • Infecciones
      • Formas no comunes de diabetes inmunomediada
      • Otros síndromes genéticos asociados ocasionalmente con DM
  • Diabetes mellitus gestacional
slide5

DIABETES MELLITUSCRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA ADA (MODIFICADOS)

GLUCEMIA GLUCEMIA P. DE SOBRECARGA

EN AYUNAS CASUAL (GLUCEMIA A 2 HS)*

(mg/dl) (mg/dl) (mg/dl)

NORMAL 110 140

(6,1 mmol/l)

DISGLUCEMIAS 110 y 140 y

(GAA y TAG) 125 200

DIABETES 126 200 200

(7 mmol/l) + síntomas

GAA:glucemia alterada en ayunas

TGA:tolerancia de la glucosa alterada

*No recomendado para uso clínico de rutina

Diabetes Care 1997;20:1183-1197 y 2000;23(suppl 1):S4-S19

CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

slide6

MORTALIDAD CARDIOVASCULAR EN DM

Y NO-DM CON Y SIN INFARTO PREVIO.Haffner SM y col., N Engl J Med 1998;339:229-234.

NO DM

DIABÉTICOS

CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

slide7

REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS POR

EFECTO DE LOS FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES

Helsinki H

4 S

CARE

LIPID

RR = -34%

RR= -55%

RR= -25%

RR= -19%

Ptes./seg.:

Fármaco:

* Muerte por E.C. o IAM no fatal: Helsinki Heart & LIPID

* Evento coronario mayor: 4S

* Muerte por E.C.,IAM no fatal, CRM o angioplastia: CARE

Helsinki H: Diabetes Care 1992;15:820. 4S: Diabetes Care 1997;20:614.

CARE: N Engl J Med 1996;335:1001. LIPID: N Engl J Med 1998;339:13

CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

slide8

REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS CON EL CONTROL ESTRICTO DE LA PRESIÓN ARTERIAL

1501 pts.

1148

492

3577

Estudio HOT. Lancet 1998;351:1755-1762

UKPDS. Br Med J 1998; 317:703-713/ 713-720

SYST-EUR. N Engl J Med 1999;340:677-84

HOPE. Lancet 2000;355:253-59

CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

slide9

REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS TIPO 2

CON EL CONTROL INTENSIVO DE LA GLUCEMIA

(3867 pts.) trat. intensivo vs. trat. convencional.

Reducción de riesgo p

Para cualquier complicación diabética - 12% 0.029

Para muerte relacionada con diabetes - 10% 0.34

Para infarto de miocardio - 16% 0.052

Para “stroke” (ACV isquémico) + 11% 0.52

Para enfermedad microvascular - 25% 0.0099

(1704 pts. obesos) tr. intens. con metformina vs. tr. convenc.

Para cualquier complicación diabética - 32% 0.002

Para muerte relacionada con diabetes - 42% 0.017

Para muerte de cualquier causa - 36% 0.011

(UKPDS 33) Lancet. 1998;352:837-853. (UKPDS 34) Lancet. 1998;352:854-865.

CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

slide10

DIABETES Y IAMREDUCCIÓN DE MORTALIDAD A LARGO PLAZO

CON TRATAMIENTO INTENSIVO CON INSULINA

 N=620 c/DM  Trat: trat.convencional vs. infusión de insulina-glucosa por 24 hs. seguida de insulina subcutánea multidosis subcutánea por 3 meses.

Grupo GrupoRR p

infusión control %

302 pts. 314 pts.

Mortalidad 1 año (91-365 d) 57 (18,6%) 82 (26,1%) 29 0.027

Mortalidad 3,4 a (1,6 a 5,6 a) 102 (33%) 138 (44%) 28 0.011

DIGAMI Study. JACC 1995;26:57. - Circulation 1999;99:2626.

CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

slide11

TABAQUISMO Y DIABETES MELLITUS

Aumenta Col-VLDL y TG. Disminuye Col-HDL.

 Aumenta la resistencia a la insulina.

 Peor control de la glucemia.

 En DMID produce mayor albuminuria y retinopatía

 Mayor riesgo de neuropatía y nefropatía.

La suspensión tiene mayores efectos benéficos que

cualquier otra intervención no farmacológica.

Lancet 1992;339:1128. J Int Med 1990;227:101.

Diabetes Care 1995;18:785. JAMA 1991;265:614.

Diabetes Care 1990;13:434. J Int Med 1990;228:121.

Diabetes Care 1996;19:625. BMJ 1993;306:1313.

Circulation 1990;82:229. Diabetes Care 1997;20:1266.

CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

slide12

RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS

  • Control lipídico:
  • Meta primaria: Colesterol-LDL < 100 mg/d
  • Metas secundarias:Colesterol-HDL > 45 mg/dl.

Triglicéridos < 200 mg/dl.

Fármacos de elección inicial

  • Reducir el Col-LDL 1. Estatinas. 2. Resinas.
  • Elevar el Col-HDL 1.  Peso, ejercicios, dejar de fumar.
  • ( 45 mg/dl) 2. Ac.nicotínico (contraindic. relat.).
  • Reducir TG 1. Control de la glucemia.
  • ( 200 mg/dl) 2. Fibratos.
  • 3. Estatinas a dosis cuando Col-LDL.
  • Hiperlipidemia 1. C/ de la glucemia + estatinas a dosis.
  • combinada 2. C/ de la glucemia + estatinas + fibratos
  • 3. C/ de la glucemia + resinas + fibratos.

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slide13

RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS

  •  Control de la glucemia:
  • Meta de glucemia en ayunas: 80 a 120 mg/dl.
  • HbA1c: < 7 %.
  • Glucemia postprandial: 126 a 160 mg/dl.
  • Algorritmo de tratamiento:
  • Diabetes tipo 2 obeso:
  • Primer paso:dieta+ejercicio.
  • Segundo paso: metformina o rosiglitazona.
  • Tercer paso: terapia combinada. Se agrega
  • sulfonilureas o repaglinida o acarbosa.
  • Diabetes tipo 2 normopeso:
  • Primer paso:dieta+ejercicio.
  • Segundo paso: sulfonilureas o repaglinida.
  • Tercer paso: terapia combinada. Se agrega
  • metformina o rosiglitazona o acarbosa.
  • Fracaso del tratamiento oral INSULINOTERAPIA.

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RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS

  • Control de la presión arterial:
  • Meta de TA  130/85 mm Hg.
  • Fármacos de elección unicial
  • Diuréticos - -bloqueantes? (DM tipo II).
  • IECA (DM tipo I y II con proteinuria).
  • Antagonistas del calcio (DM tipo I y II con proteinuria).
  • No hay consenso sobre orden de prioridades.
  • Control del tabaquismo:Meta: Supresión completa.
  • Actividad física:Meta mínima: 30 minutos de
  • actividad moderada 3/4 veces/semanal.
  • Control de peso: Meta: IMC <27.
  • Antiagregantes:Aspirina 75 a 325 mg/dia.

CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

decode y glucemia de la 2 hora
DECODE y glucemia de la 2° hora

% de

muertes

que se

evitarían

28.8%

Tratando a todos

los sujetos con

Glucemia >200

200 mg/dl

Glucemia 2 h PC

ukpds cambios en tratamiento
UKPDS: cambios en tratamiento

40%

Criterio de cambio:

Glucemia >270 mg/dl

o síntomas

10%

6 años

UKPDS 26 Diabetic Medicine 1998,15,297

insulinoterapia frente a respuesta inadecuada a hgo
Insulinoterapia frente a respuesta inadecuada a HGO
  • Combinada
    • Dosis inicial: 0.1 UI/Kg de NPH precena o al acostarse
    • Si se emplea 30/70, aplicar antes de cenar
    • Modificaciones: según monitoreo capilar predesayuno, cada 7 días, agregando 10 UI hasta llegar a 160 mg/dl y luego 5 UI hasta 140
    • Cuándo pasar a 2 dosis?: podría ser al llegar a 40 UI nocturnas (no está claro).
insulinoterapia
Insulinoterapia
  • Insulinoterapia exclusiva
    • Podría hacerse al llegar a 80 UI en dos dosis.
fisiopatolog a de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos
Fisiopatología de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos

Déficit betasecretor

Hiperglucemia

Insulinorresistencia

Aumento de

la producción

hepática de

glucosa

Absorción de azúcares

fisiopatolog a de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos1
Fisiopatología de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos

Déficit betasecretor

Metformina

Sulfonilureas

Repaglinida

Nateglinida

Hiperglucemia

Insulinorresistencia

Aumento de

la producción

hepática de

glucosa

Absorción de azúcares

Tiazolidinodionas

(Rosiglitazona, Pioglitazona)

Acarbosa

secretagogos
Secretagogos
  • Sulfonilureas:
      • Primera Generación: Clorpropamida
      • Segunda Generación: Glibenclamida, Glimepirida
    • Mecanismo de acción: cierre de canales de K+
    • Reacciones adversas:
      • Hipoglucemias (necesidad de ajustar colaciones)
      • Hepatotoxicidad
      • Hemotoxicidad
      • Toxicidades particulares: Clorpropamida
    • Interacciones
secretagogos sulfonilureas

Droga

Vida media(h)

Durac. efecto

Dosis diaria(mg)

Dosis/ día

Metab.activos

Clorpro-pamida

24-48

24-72

100-500

1

+

Glicla-zida

6-15

10-15

40-320

1-2

-

Glipizi-da

1-5

12-14

2.5-20

1-2

-

Gliben-clamida

5-10

20-24

2.5-20

1-2

-/+

Secretagogos: sulfonilureas
metformina
Metformina

Acción farmacológica: reducción de la producción hepática de glucosa

Otras acciones: descenso de peso al inicio del tratamiento

Efectos adversos:

Digestivos (los más frecuentes)

Anemia megaloblástica

Acidosis láctica

Contraindicaciones: EPOC, ICC, renales, alcoholistas, hepatópatas,ancianos, embarazadas

metformina1
Metformina
  • Acciones sobre la producción de glucosa
    • Principalmente: inhibición de la GNG hepática
    • Inhibición de la glucogenolisis (?)

Stumvoll et al. N Engl J Med, 333:550-554 (1995)

  • Acciones sobre el metabolismo periférico de la glucosa
    • Incremento de la captación muscular de glucosa (?)
    • Aumento del metabolismo no oxidativo de glucosa (?)

Matthaei,S et al. Endocrine Reviews 21:585 (2000)

metformina2
Metformina
  • Mecanismo de acción
    • A concentración 50 microMolar inhibe la oxidación mitocondrial de glutamato+malato en 13% y 30% tras 24 y 60 horas de exposición
    • No afecta la oxidación de succinato
    • Inhibe el complejo 1 a nivel mitocondrial (inhibición de cadena respiratoria)
    • Esto explicaría la inhibición de GNG a partir de lactato de modo tiempo-concentración dependiente

Owen,MR, Doran E, Halestrap AP, Biochemical Journal, 348:607, 2000

metformina3
Metformina
  • Modulación enzimática dependiente de la membrana (?) Detaille,D., et al, Biochem. Pharm. 63 (2002),1259
  • El efecto sobre la cadena respiratoria podría no ser directo sobre mitocondria
metformina4
Metformina
  • Farmacocinética
      • Dimetilbiguanida
      • Biodisponibilidad oral absoluta: 40-60%
      • Absorción gastrointestinal completa a las 6 horas de la ingesta
      • Absorción por proceso saturable (?)
      • Sin ligadura proteica significativa; sin metabolitos o conjugados
      • La ausencia de clearance hepático la distingue de la fenformina
      • Vida media de eliminación entre 4.0 y 8.7 Hs. Correlaciona con el clearance de creatinina
      • Eliminable por hemodiálisis
      • Reducción de niveles séricos por goma guar e inhibidores de alfa glucosidasas; incrementados por cimetidina

Scheen,AJ. Clinical Pharmacokinetics, 30: 359, 1996

tiazolidinodionas
Tiazolidinodionas
  • Glitazonas: troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona
  • Agonistas PPAR gamma
  • Reducen insulinorresistencia
  • Reacciones adversas:
    • Gastrointestinales
    • Edemas
    • Ganancia de peso
    • Elevación de LDL
    • HEPATOTOXICIDAD
repaglinida
Repaglinida
  • Rápida absorción oral
  • Biodisponibilidad oral cercana al 60%
  • Metabolización hepática (98%). Metabolitos inactivos (sólo ligera acción hipoglucemiante de M12 y M5)
  • Vida media 0.7 h (0.5-1.4)
  • Sin interacciones con digoxina, warfarina, cimetidina ni teofilina
biolog a del adipocito
Biología del adipocito

FFATNF alfa

IL-6

Resistina

PPAR gamma

NFkB /Otros

Leptina

Adiponectina

rosiglitazona y pioglitazona
Rosiglitazona y pioglitazona
  • Efectos adversos
    • Hipoglucemia
    • Incremento de peso
    • Edema
    • Cefalea
    • Anemia
    • Hipercolesterolemia
    • Hepatotoxicidad
    • Vértigos-mareos, GI, dolor muscular, hematuria, alt. visuales
    • Podrían precipitar ICC
rosiglitazona y pioglitazona1
Rosiglitazona

Bd 99%

Lig prot. 99.8%

Tmáx 1h

Vida media: 3-4 hs

CYP2C8

Dosis: 4 mg inicial, hasta 8 mg

Pioglitazona

Bd >80%

Lig Prot. 99%

Tmáx 2 h

Vida media: 7 hs – Metabolito activo: 24 hs

CYP3A4 y CYP2C9

Dosis: 15-30 mg (hasta 45 mg)

Rosiglitazona y Pioglitazona
agonistas duales ppar alfa gamma
Agonistas duales PPAR alfa-gamma
  • Actividad metabólica
          • Reducción Máx Glucemia(%) Reducción máx TG (%)
    • Ragaglitazar 61 61
    • Reglitazar 39 42
    • Isaglitazona 57 52
    • KRP 297 60 58
    • Farglitazar 38 46
    • Tesaglitazar 60 74

Wulff, EM, et al, 2002

insulinorresistencia
Insulinorresistencia

FFA

IL6

TNF alfa

Ceramidas

Fosforilación

En serina/treonina

Alteración de

Utilización de

Glucosa

Mediada por insulina

Disfunción

Mitocondrial

Aumento de Malonil CoA

Inhibe

FFA

drogas que modifican la producci n hep tica de glucosa
Drogas que modifican la producción hepática de glucosa
  • Biguanidas
  • Antagonistas sobre receptores a glucagon
  • Inhibidores de la glucógeno fosforilasa hepática
  • Inhibidores de la fructosa-1,6-difosfatasa
  • Inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa
metabolismo hep tico de la glucosa
Metabolismo hepático de la glucosa

Glucógeno sintetasa

Glucógeno

Glucosa-1-P

Glucosa-6-P

Fructosa-6-P

Fructosa-1,6-diP

PEP

Glucógeno fosforilasa

UDP-glucosa

Glucosa-6-fosfatasa

Glucosa

Alanina Lactato

Glucoquinasa

Fructosa 1,6 bifosfatasa

PDH

fosfofructoquinasa

Piruvato Piruvato AcetilCoA

Oxalacetato Oxalacetato

NEFA

Piruvato quinasa

Piruvato carboxilasa

Krebs

PEPCK

cierre y apertura de canales de potasio a nivel cardiovascular
Cierre y apertura de canales de potasio a nivel cardiovascular

Bajo ATP è Elevación AMP è Elevación de Adenosina

Adenosina (+)

ISQUEMIA

H+ è Apertura

EDHF

CANAL DE POTASIO

Cierre

ATP

SULFONILUREAS

Glucosa

Howes,L, Diabetes, Obesity and Metabolism,2000

metabolismo y excreci n de repaglinida
Metabolismo y excreciónde Repaglinida
  • Absorbido y eliminado rapidamente (tmax y t½ aproximadamente 1 h)
  • Metabolizado en hígado por el citocromo P450 3A4
  • No acumulación en tejidos
  • Excretado primariamente (90%) via biliar

Bauer et al., 1997 Diabetologia; 40 (suppl.1)

metabolismo y excreci n de nateglinida
Metabolismo y excreciónde Nateglinida
  • Absorbido y eliminado rapidamente
  • No acumulación en tejidos
  • Un 15-20% se elimina por vía renal como droga inmodificada

Goodman & Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2001

hipoglucemias

Repaglinida

Glibenclamida

N° de pacientes expuestos

1228

597

Pacientes que reportan hipoglucemia leve a moderada

16%

17%

Hipoglucemia severa (glucemia <45)

0.57%

1.01%

Hipoglucemias

Wolffenbuttel, B.H.R., 1999

glucagon like peptides
Glucagon Like Peptides
  • Tras una carga oral de glucosa, la secreción insulínica es mayor que tras una inyección i.v. de glucosa que determine el mismo valor de glucemia.
  • Dos hormonas gastrointestinales pueden jugar un papel importante en este efecto:
    • GIP (células K del duodeno)
    • GLP-1 (células L ileales –yeyuno y colon-)

Meier et al, European Journal of Pharmacology, 2002

glucagon like peptides1
Glucagon Like Peptides
  • En Páncreas, proceso postranslacional:

Proglucacon  Glucagon + MPGF

  • En células L, proceso postranslacional:

Proglucagon  glicentina

GLP-1

GLP-2

glp 1
GLP-1
  • El efecto insulinotrópico es dependiente de la glucemia de modo más manifiesto que con secretagogos sulfonilureicos Nauk et al, 1997; Holst, 2000
  • Tiene efecto supresor de la secreción de glucagon Orskov et al, 1988; Kawai et al, 1989; Nauk et al, 1993
  • Ejercería efectos beneficiosos sobre la regeneración de células beta, así como en la diferenciación de células pancreáticas ductales a células secretorias Xu et al.,1999; Hui et al.,2001
acciones del glp 1
Acciones del GLP-1

Páncreas endocrino

Secreción de insulina (+)

Secreción de glucagon (-)

Secreción de somatostatina (+)

Neogénesis de células beta (+)

Biosíntesis de proinsulina (+)

Polipéptido pancreático (-)

SNC

Ingesta alimentaria (-)

Saciedad (+)

Ingesta de agua (-)

Temperatura (-)

Secreción de TSH (+)

Secreción de LHRH (+)

Hígado

Síntesis de glucógeno (+)

Páncreas Exocrino

Output enzimático (-)

Estómago

Vaciamiento gástrico (-)

Secreción ácida (-)

GLP - 1

Músculo esquelético

Síntesis de glucógeno

(+)

Intestino

Motilidad del intestino delgado (-)

Contractilidad de esfínteres (+)

Adiposo

Síntesis de glucógeno (+)

Lipogénesis (+)

acciones del glp 11
Acciones del GLP-1

Mecanismo: interactúa con receptores propios, de la familia

de receptores acoplados a proteína G. Como resultado, muchas

de las acciones parecen depender de acumulación de AMPc y

elevación del Ca++ intracelular

Incrementa la expresión de genes vinculados a la síntesis de insulina,

así como de genes que hacen reactiva a la célula beta a la glucosa

(GLUT-2, Hexoquinasa)

Varias de las acciones gastrointestinales parecen depender de la actividad parasimpática (ej. Inhibición de la secreción ácida se pierde en vagotomizados)

metabolizaci n del glp 1
Metabolización del GLP-1

Vida media extremadamente corta: 1.5 minutos

Enzima responsable de la metabolización: dipeptidil-peptidasa IV

GLP-2 es inactivado por DPP-IV pero de un modo mucho más lento (t ½ del GLP-2 intacto [1-33]= 7 min; de su metabolito [3-33]= 27 min)

dipeptidil peptidasa iv
Dipeptidil Peptidasa IV
  • Conocida también como proteína de superficie linfocitaria CD26
  • Actividad de peptidasa posprolina o posalanina
  • Existe como glicoproteína ligada a membrana, 110 kDa
  • También existe como forma circulante, 100 kDa
  • Se expresa en riñon, aparato gastrointestinal, tracto biliar e hígado, placenta, útero, próstata, piel, endotelio y linfocitos
dipeptidil peptidasa iv sustratos putativos
Xaa-Pro

Endomorfina 2

Enterostatina

Bradikinina

Sustancia P

NPY

PYY

Aprotinina

RANTES

GCP-2

MCP-1, 2 y 3

IGF-I

Procolipasa

IL-2 e IL-1b

Prolactina

HCG

Etcétera

Xaa-Ala

GIP

GHRH

GLP-1

GLP-2

Etcétera

Dipeptidil Peptidasa IV: Sustratos putativos
empleo de inhibidores de dpp iv
Empleo de inhibidores de DPP IV

Ventajas: Posible administración oral

Elevación indirecta del péptido

nativo

Desventajas: Inhibición no selectiva

Pobre efecto en el estado inter-

digestivo

Efectos a largo plazo ??

nn2211 administraci n en humanos
NN2211 – Administración en humanos
  • Cambio medio desde el inicio (SD) hasta las 12 semanas

DOSIS (mg) 0.045 0.225 0.45 Metf

Peso (Var%) -0.05 (4.4) -1.9(3.3) -1.2(2.8) -0.6(2.2)

HbA1c(Var%) -1.3(0.9) -0.9(1.2) -0.2(1.1) -0.1(0.7)

Gluc.Ay (mg/dl) -36.1(40.6) -35.4(48.7) -10.0(43.6) -4.0(29.2)

N 26 28 30 29

exendin 4
Exendin-4

Es un análogo del GLP-1 (53% de homología estructural)

Resistente a la degradación por DPP IV

Aislada de Heloderma suspectum venum

Se produce de manera sintética (AC2993)

Incremento de la insulinosensibilidad vía PI-3K (?)

Idris, I., et al, Biochem. Pharm., 2002

ad