Diabetes y expectativa de vida
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Diabetes y expectativa de vida. Diabetes y expectativa de vida. Los adultos con diabetes tienen una mortalidad anual del 5% Esta mortalidad es 2 veces superior a la de los no diabéticos Tienen una expectativa de vida 5 a 10 años menor. La diabetes mellitus. Es responsable de: 15% de los IAM

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Diabetes y expectativa de vida

Diabetes y expectativa de vida


Diabetes y expectativa de vida1

Diabetes y expectativa de vida

  • Los adultos con diabetes tienen una mortalidad anual del 5%

  • Esta mortalidad es 2 veces superior a la de los no diabéticos

  • Tienen una expectativa de vida 5 a 10 años menor


La diabetes mellitus

La diabetes mellitus

  • Es responsable de:

    • 15% de los IAM

    • 48% de las amputaciones no traumáticas de m. Inferiores

    • 15% de los pacientes en hemodiálisis

    • Primera causa de ceguera no traumática

      SADAC, 1998


Clasificaci n

Clasificación

  • Diabetes tipo 1

    • A. Inmunomediada

    • B. Idiopática

  • Diabetes tipo 2

  • Otros tipos específicos

    • Defectos genéticos de la función de la célula beta

    • Defectos genéticos de la acción de la insulina

    • Enfermedades del páncreas exocrino

    • Endocrinopatías

    • Inducida por tóxicos o agentes químicos

    • Infecciones

    • Formas no comunes de diabetes inmunomediada

    • Otros síndromes genéticos asociados ocasionalmente con DM

  • Diabetes mellitus gestacional


  • Diabetes y expectativa de vida

    DIABETES MELLITUSCRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA ADA (MODIFICADOS)

    GLUCEMIA GLUCEMIA P. DE SOBRECARGA

    EN AYUNAS CASUAL (GLUCEMIA A 2 HS)*

    (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl)

    NORMAL 110 140

    (6,1 mmol/l)

    DISGLUCEMIAS 110 y 140 y

    (GAA y TAG) 125 200

    DIABETES 126 200 200

    (7 mmol/l) + síntomas

    GAA:glucemia alterada en ayunas

    TGA:tolerancia de la glucosa alterada

    *No recomendado para uso clínico de rutina

    Diabetes Care 1997;20:1183-1197 y 2000;23(suppl 1):S4-S19

    CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000


    Diabetes y expectativa de vida

    MORTALIDAD CARDIOVASCULAR EN DM

    Y NO-DM CON Y SIN INFARTO PREVIO.Haffner SM y col., N Engl J Med 1998;339:229-234.

    NO DM

    DIABÉTICOS

    CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000


    Diabetes y expectativa de vida

    REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS POR

    EFECTO DE LOS FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES

    Helsinki H

    4 S

    CARE

    LIPID

    RR = -34%

    RR= -55%

    RR= -25%

    RR= -19%

    Ptes./seg.:

    Fármaco:

    * Muerte por E.C. o IAM no fatal: Helsinki Heart & LIPID

    * Evento coronario mayor: 4S

    * Muerte por E.C.,IAM no fatal, CRM o angioplastia: CARE

    Helsinki H: Diabetes Care 1992;15:820. 4S: Diabetes Care 1997;20:614.

    CARE: N Engl J Med 1996;335:1001. LIPID: N Engl J Med 1998;339:13

    CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000


    Diabetes y expectativa de vida

    REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS CON EL CONTROL ESTRICTO DE LA PRESIÓN ARTERIAL

    1501 pts.

    1148

    492

    3577

    Estudio HOT. Lancet 1998;351:1755-1762

    UKPDS. Br Med J 1998; 317:703-713/ 713-720

    SYST-EUR. N Engl J Med 1999;340:677-84

    HOPE. Lancet 2000;355:253-59

    CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000


    Diabetes y expectativa de vida

    REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS TIPO 2

    CON EL CONTROL INTENSIVO DE LA GLUCEMIA

    (3867 pts.) trat. intensivo vs. trat. convencional.

    Reducción de riesgo p

    Para cualquier complicación diabética - 12% 0.029

    Para muerte relacionada con diabetes - 10% 0.34

    Para infarto de miocardio - 16% 0.052

    Para “stroke” (ACV isquémico) + 11% 0.52

    Para enfermedad microvascular - 25% 0.0099

    (1704 pts. obesos) tr. intens. con metformina vs. tr. convenc.

    Para cualquier complicación diabética - 32% 0.002

    Para muerte relacionada con diabetes - 42% 0.017

    Para muerte de cualquier causa - 36% 0.011

    (UKPDS 33) Lancet. 1998;352:837-853. (UKPDS 34) Lancet. 1998;352:854-865.

    CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000


    Diabetes y expectativa de vida

    DIABETES Y IAMREDUCCIÓN DE MORTALIDAD A LARGO PLAZO

    CON TRATAMIENTO INTENSIVO CON INSULINA

     N=620 c/DM  Trat: trat.convencional vs. infusión de insulina-glucosa por 24 hs. seguida de insulina subcutánea multidosis subcutánea por 3 meses.

    Grupo GrupoRR p

    infusión control %

    302 pts. 314 pts.

    Mortalidad 1 año (91-365 d) 57 (18,6%) 82 (26,1%) 29 0.027

    Mortalidad 3,4 a (1,6 a 5,6 a) 102 (33%) 138 (44%) 28 0.011

    DIGAMI Study. JACC 1995;26:57. - Circulation 1999;99:2626.

    CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000


    Diabetes y expectativa de vida

    TABAQUISMO Y DIABETES MELLITUS

    Aumenta Col-VLDL y TG. Disminuye Col-HDL.

     Aumenta la resistencia a la insulina.

     Peor control de la glucemia.

     En DMID produce mayor albuminuria y retinopatía

     Mayor riesgo de neuropatía y nefropatía.

    La suspensión tiene mayores efectos benéficos que

    cualquier otra intervención no farmacológica.

    Lancet 1992;339:1128. J Int Med 1990;227:101.

    Diabetes Care 1995;18:785. JAMA 1991;265:614.

    Diabetes Care 1990;13:434. J Int Med 1990;228:121.

    Diabetes Care 1996;19:625. BMJ 1993;306:1313.

    Circulation 1990;82:229. Diabetes Care 1997;20:1266.

    CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000


    Diabetes y expectativa de vida

    RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS

    • Control lipídico:

    • Meta primaria: Colesterol-LDL < 100 mg/d

    • Metas secundarias:Colesterol-HDL > 45 mg/dl.

      Triglicéridos < 200 mg/dl.

      Fármacos de elección inicial

    • Reducir el Col-LDL 1. Estatinas. 2. Resinas.

    • Elevar el Col-HDL 1.  Peso, ejercicios, dejar de fumar.

    • ( 45 mg/dl) 2. Ac.nicotínico (contraindic. relat.).

    • Reducir TG 1. Control de la glucemia.

    • ( 200 mg/dl) 2. Fibratos.

    • 3. Estatinas a dosis cuando Col-LDL.

    • Hiperlipidemia 1. C/ de la glucemia + estatinas a dosis.

    • combinada 2. C/ de la glucemia + estatinas + fibratos

    • 3. C/ de la glucemia + resinas + fibratos.

    CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000


    Diabetes y expectativa de vida

    RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS

    •  Control de la glucemia:

    • Meta de glucemia en ayunas: 80 a 120 mg/dl.

    • HbA1c: < 7 %.

    • Glucemia postprandial: 126 a 160 mg/dl.

    • Algorritmo de tratamiento:

    • Diabetes tipo 2 obeso:

    • Primer paso:dieta+ejercicio.

    • Segundo paso: metformina o rosiglitazona.

    • Tercer paso: terapia combinada. Se agrega

    • sulfonilureas o repaglinida o acarbosa.

    • Diabetes tipo 2 normopeso:

    • Primer paso:dieta+ejercicio.

    • Segundo paso: sulfonilureas o repaglinida.

    • Tercer paso: terapia combinada. Se agrega

    • metformina o rosiglitazona o acarbosa.

    • Fracaso del tratamiento oral INSULINOTERAPIA.

    CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000


    Diabetes y expectativa de vida

    RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS

    • Control de la presión arterial:

    • Meta de TA  130/85 mm Hg.

    • Fármacos de elección unicial

    • Diuréticos - -bloqueantes? (DM tipo II).

    • IECA (DM tipo I y II con proteinuria).

    • Antagonistas del calcio (DM tipo I y II con proteinuria).

    • No hay consenso sobre orden de prioridades.

    • Control del tabaquismo:Meta: Supresión completa.

    • Actividad física:Meta mínima: 30 minutos de

    • actividad moderada 3/4 veces/semanal.

    • Control de peso: Meta: IMC <27.

    • Antiagregantes:Aspirina 75 a 325 mg/dia.

    CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000


    Decode y glucemia de la 2 hora

    DECODE y glucemia de la 2° hora

    % de

    muertes

    que se

    evitarían

    28.8%

    Tratando a todos

    los sujetos con

    Glucemia >200

    200 mg/dl

    Glucemia 2 h PC


    Ukpds cambios en tratamiento

    UKPDS: cambios en tratamiento

    40%

    Criterio de cambio:

    Glucemia >270 mg/dl

    o síntomas

    10%

    6 años

    UKPDS 26 Diabetic Medicine 1998,15,297


    Insulinoterapia frente a respuesta inadecuada a hgo

    Insulinoterapia frente a respuesta inadecuada a HGO

    • Combinada

      • Dosis inicial: 0.1 UI/Kg de NPH precena o al acostarse

      • Si se emplea 30/70, aplicar antes de cenar

      • Modificaciones: según monitoreo capilar predesayuno, cada 7 días, agregando 10 UI hasta llegar a 160 mg/dl y luego 5 UI hasta 140

      • Cuándo pasar a 2 dosis?: podría ser al llegar a 40 UI nocturnas (no está claro).


    Insulinoterapia

    Insulinoterapia

    • Insulinoterapia exclusiva

      • Podría hacerse al llegar a 80 UI en dos dosis.


    Fisiopatolog a de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos

    Fisiopatología de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos

    Déficit betasecretor

    Hiperglucemia

    Insulinorresistencia

    Aumento de

    la producción

    hepática de

    glucosa

    Absorción de azúcares


    Fisiopatolog a de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos1

    Fisiopatología de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos

    Déficit betasecretor

    Metformina

    Sulfonilureas

    Repaglinida

    Nateglinida

    Hiperglucemia

    Insulinorresistencia

    Aumento de

    la producción

    hepática de

    glucosa

    Absorción de azúcares

    Tiazolidinodionas

    (Rosiglitazona, Pioglitazona)

    Acarbosa


    Secretagogos

    Secretagogos

    • Sulfonilureas:

      • Primera Generación: Clorpropamida

      • Segunda Generación: Glibenclamida, Glimepirida

    • Mecanismo de acción: cierre de canales de K+

    • Reacciones adversas:

      • Hipoglucemias (necesidad de ajustar colaciones)

      • Hepatotoxicidad

      • Hemotoxicidad

      • Toxicidades particulares: Clorpropamida

    • Interacciones


    Secretagogos sulfonilureas

    Droga

    Vida media(h)

    Durac. efecto

    Dosis diaria(mg)

    Dosis/ día

    Metab.activos

    Clorpro-pamida

    24-48

    24-72

    100-500

    1

    +

    Glicla-zida

    6-15

    10-15

    40-320

    1-2

    -

    Glipizi-da

    1-5

    12-14

    2.5-20

    1-2

    -

    Gliben-clamida

    5-10

    20-24

    2.5-20

    1-2

    -/+

    Secretagogos: sulfonilureas


    Metformina

    Metformina

    Acción farmacológica: reducción de la producción hepática de glucosa

    Otras acciones: descenso de peso al inicio del tratamiento

    Efectos adversos:

    Digestivos (los más frecuentes)

    Anemia megaloblástica

    Acidosis láctica

    Contraindicaciones: EPOC, ICC, renales, alcoholistas, hepatópatas,ancianos, embarazadas


    Metformina1

    Metformina

    • Acciones sobre la producción de glucosa

      • Principalmente: inhibición de la GNG hepática

      • Inhibición de la glucogenolisis (?)

        Stumvoll et al. N Engl J Med, 333:550-554 (1995)

    • Acciones sobre el metabolismo periférico de la glucosa

      • Incremento de la captación muscular de glucosa (?)

      • Aumento del metabolismo no oxidativo de glucosa (?)

        Matthaei,S et al. Endocrine Reviews 21:585 (2000)


    Metformina2

    Metformina

    • Mecanismo de acción

      • A concentración 50 microMolar inhibe la oxidación mitocondrial de glutamato+malato en 13% y 30% tras 24 y 60 horas de exposición

      • No afecta la oxidación de succinato

      • Inhibe el complejo 1 a nivel mitocondrial (inhibición de cadena respiratoria)

      • Esto explicaría la inhibición de GNG a partir de lactato de modo tiempo-concentración dependiente

        Owen,MR, Doran E, Halestrap AP, Biochemical Journal, 348:607, 2000


    Metformina3

    Metformina

    • Modulación enzimática dependiente de la membrana (?) Detaille,D., et al, Biochem. Pharm. 63 (2002),1259

    • El efecto sobre la cadena respiratoria podría no ser directo sobre mitocondria


    Metformina4

    Metformina

    • Farmacocinética

      • Dimetilbiguanida

      • Biodisponibilidad oral absoluta: 40-60%

      • Absorción gastrointestinal completa a las 6 horas de la ingesta

      • Absorción por proceso saturable (?)

      • Sin ligadura proteica significativa; sin metabolitos o conjugados

      • La ausencia de clearance hepático la distingue de la fenformina

      • Vida media de eliminación entre 4.0 y 8.7 Hs. Correlaciona con el clearance de creatinina

      • Eliminable por hemodiálisis

      • Reducción de niveles séricos por goma guar e inhibidores de alfa glucosidasas; incrementados por cimetidina

        Scheen,AJ. Clinical Pharmacokinetics, 30: 359, 1996


    Tiazolidinodionas

    Tiazolidinodionas

    • Glitazonas: troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona

    • Agonistas PPAR gamma

    • Reducen insulinorresistencia

    • Reacciones adversas:

      • Gastrointestinales

      • Edemas

      • Ganancia de peso

      • Elevación de LDL

      • HEPATOTOXICIDAD


    Repaglinida

    Repaglinida

    • Rápida absorción oral

    • Biodisponibilidad oral cercana al 60%

    • Metabolización hepática (98%). Metabolitos inactivos (sólo ligera acción hipoglucemiante de M12 y M5)

    • Vida media 0.7 h (0.5-1.4)

    • Sin interacciones con digoxina, warfarina, cimetidina ni teofilina


    Biolog a del adipocito

    Biología del adipocito

    FFATNF alfa

    IL-6

    Resistina

    PPAR gamma

    NFkB /Otros

    Leptina

    Adiponectina


    Rosiglitazona y pioglitazona

    Rosiglitazona y pioglitazona

    • Efectos adversos

      • Hipoglucemia

      • Incremento de peso

      • Edema

      • Cefalea

      • Anemia

      • Hipercolesterolemia

      • Hepatotoxicidad

      • Vértigos-mareos, GI, dolor muscular, hematuria, alt. visuales

      • Podrían precipitar ICC


    Rosiglitazona y pioglitazona1

    Rosiglitazona

    Bd 99%

    Lig prot. 99.8%

    Tmáx 1h

    Vida media: 3-4 hs

    CYP2C8

    Dosis: 4 mg inicial, hasta 8 mg

    Pioglitazona

    Bd >80%

    Lig Prot. 99%

    Tmáx 2 h

    Vida media: 7 hs – Metabolito activo: 24 hs

    CYP3A4 y CYP2C9

    Dosis: 15-30 mg (hasta 45 mg)

    Rosiglitazona y Pioglitazona


    Agonistas duales ppar alfa gamma

    Agonistas duales PPAR alfa-gamma

    • Actividad metabólica

      • Reducción Máx Glucemia(%) Reducción máx TG (%)

  • Ragaglitazar 6161

  • Reglitazar 3942

  • Isaglitazona 5752

  • KRP 297 6058

  • Farglitazar 3846

  • Tesaglitazar 6074

  • Wulff, EM, et al, 2002


    Insulinorresistencia

    Insulinorresistencia

    FFA

    IL6

    TNF alfa

    Ceramidas

    Fosforilación

    En serina/treonina

    Alteración de

    Utilización de

    Glucosa

    Mediada por insulina

    Disfunción

    Mitocondrial

    Aumento de Malonil CoA

    Inhibe

    FFA


    Drogas que modifican la producci n hep tica de glucosa

    Drogas que modifican la producción hepática de glucosa

    • Biguanidas

    • Antagonistas sobre receptores a glucagon

    • Inhibidores de la glucógeno fosforilasa hepática

    • Inhibidores de la fructosa-1,6-difosfatasa

    • Inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa


    Metabolismo hep tico de la glucosa

    Metabolismo hepático de la glucosa

    Glucógeno sintetasa

    Glucógeno

    Glucosa-1-P

    Glucosa-6-P

    Fructosa-6-P

    Fructosa-1,6-diP

    PEP

    Glucógeno fosforilasa

    UDP-glucosa

    Glucosa-6-fosfatasa

    Glucosa

    Alanina Lactato

    Glucoquinasa

    Fructosa 1,6 bifosfatasa

    PDH

    fosfofructoquinasa

    Piruvato Piruvato AcetilCoA

    Oxalacetato Oxalacetato

    NEFA

    Piruvato quinasa

    Piruvato carboxilasa

    Krebs

    PEPCK


    Canales de potasio atp sensibles

    Canales de potasio ATP sensibles

    SUR

    Kir


    Cierre y apertura de canales de potasio a nivel cardiovascular

    Cierre y apertura de canales de potasio a nivel cardiovascular

    Bajo ATP è Elevación AMP è Elevación de Adenosina

    Adenosina (+)

    ISQUEMIA

    H+ è Apertura

    EDHF

    CANAL DE POTASIO

    Cierre

    ATP

    SULFONILUREAS

    Glucosa

    Howes,L, Diabetes, Obesity and Metabolism,2000


    Metabolismo y excreci n de repaglinida

    Metabolismo y excreciónde Repaglinida

    • Absorbido y eliminado rapidamente (tmax y t½ aproximadamente 1 h)

    • Metabolizado en hígado por el citocromo P450 3A4

    • No acumulación en tejidos

    • Excretado primariamente (90%) via biliar

    Bauer et al., 1997 Diabetologia; 40 (suppl.1)


    Metabolismo y excreci n de nateglinida

    Metabolismo y excreciónde Nateglinida

    • Absorbido y eliminado rapidamente

    • No acumulación en tejidos

    • Un 15-20% se elimina por vía renal como droga inmodificada

    Goodman & Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2001


    Hipoglucemias

    Repaglinida

    Glibenclamida

    N° de pacientes expuestos

    1228

    597

    Pacientes que reportan hipoglucemia leve a moderada

    16%

    17%

    Hipoglucemia severa (glucemia <45)

    0.57%

    1.01%

    Hipoglucemias

    Wolffenbuttel, B.H.R., 1999


    Glucagon like peptides

    Glucagon Like Peptides

    • Tras una carga oral de glucosa, la secreción insulínica es mayor que tras una inyección i.v. de glucosa que determine el mismo valor de glucemia.

    • Dos hormonas gastrointestinales pueden jugar un papel importante en este efecto:

      • GIP (células K del duodeno)

      • GLP-1 (células L ileales –yeyuno y colon-)

        Meier et al, European Journal of Pharmacology, 2002


    Glucagon like peptides1

    Glucagon Like Peptides

    • En Páncreas, proceso postranslacional:

      Proglucacon  Glucagon + MPGF

    • En células L, proceso postranslacional:

      Proglucagon  glicentina

      GLP-1

      GLP-2


    Glp 1

    GLP-1

    • El efecto insulinotrópico es dependiente de la glucemia de modo más manifiesto que con secretagogos sulfonilureicos Nauk et al, 1997; Holst, 2000

    • Tiene efecto supresor de la secreción de glucagon Orskov et al, 1988; Kawai et al, 1989; Nauk et al, 1993

    • Ejercería efectos beneficiosos sobre la regeneración de células beta, así como en la diferenciación de células pancreáticas ductales a células secretorias Xu et al.,1999; Hui et al.,2001


    Acciones del glp 1

    Acciones del GLP-1

    Páncreas endocrino

    Secreción de insulina (+)

    Secreción de glucagon (-)

    Secreción de somatostatina (+)

    Neogénesis de células beta (+)

    Biosíntesis de proinsulina (+)

    Polipéptido pancreático (-)

    SNC

    Ingesta alimentaria (-)

    Saciedad (+)

    Ingesta de agua (-)

    Temperatura (-)

    Secreción de TSH (+)

    Secreción de LHRH (+)

    Hígado

    Síntesis de glucógeno (+)

    Páncreas Exocrino

    Output enzimático (-)

    Estómago

    Vaciamiento gástrico (-)

    Secreción ácida (-)

    GLP - 1

    Músculo esquelético

    Síntesis de glucógeno

    (+)

    Intestino

    Motilidad del intestino delgado (-)

    Contractilidad de esfínteres (+)

    Adiposo

    Síntesis de glucógeno (+)

    Lipogénesis (+)


    Acciones del glp 11

    Acciones del GLP-1

    Mecanismo: interactúa con receptores propios, de la familia

    de receptores acoplados a proteína G. Como resultado, muchas

    de las acciones parecen depender de acumulación de AMPc y

    elevación del Ca++ intracelular

    Incrementa la expresión de genes vinculados a la síntesis de insulina,

    así como de genes que hacen reactiva a la célula beta a la glucosa

    (GLUT-2, Hexoquinasa)

    Varias de las acciones gastrointestinales parecen depender de la actividad parasimpática (ej. Inhibición de la secreción ácida se pierde en vagotomizados)


    Metabolizaci n del glp 1

    Metabolización del GLP-1

    Vida media extremadamente corta: 1.5 minutos

    Enzima responsable de la metabolización: dipeptidil-peptidasa IV

    GLP-2 es inactivado por DPP-IV pero de un modo mucho más lento (t ½ del GLP-2 intacto [1-33]= 7 min; de su metabolito [3-33]= 27 min)


    Dipeptidil peptidasa iv

    Dipeptidil Peptidasa IV

    • Conocida también como proteína de superficie linfocitaria CD26

    • Actividad de peptidasa posprolina o posalanina

    • Existe como glicoproteína ligada a membrana, 110 kDa

    • También existe como forma circulante, 100 kDa

    • Se expresa en riñon, aparato gastrointestinal, tracto biliar e hígado, placenta, útero, próstata, piel, endotelio y linfocitos


    Dipeptidil peptidasa iv sustratos putativos

    Xaa-Pro

    Endomorfina 2

    Enterostatina

    Bradikinina

    Sustancia P

    NPY

    PYY

    Aprotinina

    RANTES

    GCP-2

    MCP-1, 2 y 3

    IGF-I

    Procolipasa

    IL-2 e IL-1b

    Prolactina

    HCG

    Etcétera

    Xaa-Ala

    GIP

    GHRH

    GLP-1

    GLP-2

    Etcétera

    Dipeptidil Peptidasa IV: Sustratos putativos


    La administraci n de glp 1 o sus an logos

    La administración de GLP-1 o sus análogos


    Empleo de inhibidores de dpp iv

    Empleo de inhibidores de DPP IV

    Ventajas: Posible administración oral

    Elevación indirecta del péptido

    nativo

    Desventajas: Inhibición no selectiva

    Pobre efecto en el estado inter-

    digestivo

    Efectos a largo plazo ??


    Nn2211 administraci n en humanos

    NN2211 – Administración en humanos

    • Cambio medio desde el inicio (SD) hasta las 12 semanas

    DOSIS (mg) 0.045 0.225 0.45 Metf

    Peso (Var%) -0.05 (4.4)-1.9(3.3) -1.2(2.8)-0.6(2.2)

    HbA1c(Var%) -1.3(0.9)-0.9(1.2) -0.2(1.1)-0.1(0.7)

    Gluc.Ay (mg/dl) -36.1(40.6)-35.4(48.7) -10.0(43.6) -4.0(29.2)

    N 2628 30 29


    Exendin 4

    Exendin-4

    Es un análogo del GLP-1 (53% de homología estructural)

    Resistente a la degradación por DPP IV

    Aislada de Heloderma suspectum venum

    Se produce de manera sintética (AC2993)

    Incremento de la insulinosensibilidad vía PI-3K (?)

    Idris, I., et al, Biochem. Pharm., 2002


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