Τέρση Μαρία Νεφρολόγος

1. ΟΞΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΒΛΑΒΗ ΑΠΟ ΡΑΒΔΟΜΥΟΛΥΣΗ Τέρση Μαρία Νεφρολόγος

2. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΡΑΒΔΟΜΥΟΛΥΣΗ; Είναι το κλινικό και εργαστηριακό σύνδρομο, που χαρακτηρίζεται από βλάβη τουμυϊκού κυττάρου, που οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο και απελευθέρωση στον εξωκυττάριο χώρο ενδοκυττάριων συστατικών (μυοσφαιρίνης, Κ+, Ρ---, πυρηνικών οξέων, μυϊκών ενζύμων)

3. Προδιαθεσικοί παράγοντες για ραβδομυόλυση • Το φύλο (θήλυ) • Μάζα σώματος (μικρή) • Μεγάλη ηλικία • Συνοδά νοσήματα (σακχαρώδης διαβήτης, νεφρική ανεπάρκεια)

4. ΑΙΤΙΑ ΡΑΒΔΟΜΥΟΛΥΣΗΣ • Αίτια τραυματικά Από άμεση μυϊκή βλάβη (σύνδρομο καταχώσεως, ατυχήματα, ηλεκτροπληξία) • Αίτια μη τραυματικά Μεαυξημένη κατανάλωση ενέργειας Με μειωμένη παραγωγή ενέργειας Μικτές περιπτώσεις

5. Μη τραυματικά

6. Αυξημένη κατανάλωση ενέργειας • Μετά από έντονη άσκηση • Μετά από σπασμούς • Σε υπερθερμία • Σε θυρεοτοξική κρίση

7. Μειωμένη παραγωγή ενέργειας • Κληρονομική ανεπάρκεια ενζύμων • Ισχαιμία • Διαβητική κετοξέωση • Υποκαλιαιμία • Υποφωσφαταιμία • Υποθυρεοειδισμός

8. Μικτές περιπτώσεις • Φλεγμονώδης μυοπάθειες • Λοιμώδης μυοπάθειες • Φάρμακα • Τοξίνες • Σηπτικό σύνδρομο

9. Κυτταρικοί μηχανισμοί ραβδομυόλυσης σε μη τραυματικά αίτια

10. Κάθε αιτία που μειώνει τα επίπεδα του ATP μπορεί να προκαλέσει ραβδομυόλυση

11. Η μείωση του ΑΤΡ προκαλεί μεγάλη ενδοκυττάρια συσσώρευση Ca++ (Κ+-Na+ ΑΤΡάση) Παράλληλη συσσώρευσηNa+, Cl-και Η2Ο μέσα στα μυϊκά κύτταρα → κυτταρικό οίδημα

12. ισχαιμία Ca++ Ενεργοποίηση πρωτεάσηςκαι φωσφολιπάσης Α2 Ενεργοποίηση νουκλεάσης Παραγωγή ελεύθερων ριζών Υπεροξείδωση λιπιδίων Καταστροφή μεμβράνης ΆθροισηΠΜΠ Μειωμένη παραγωγή ΑΤΡ ή αυξημένη κατανάλωση ΑΤΡ Λύση κυττάρου Μεγαλύτερη είσοδος Ca++

13. Μη τραυματικά Με αυξημένη κατανάλωση ενέργειας

14. Άσκηση ή μυϊκή κόπωση • Stress τάσεως από τις συνεχείς μυϊκές συσπάσεις • Αυξημένη διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης στη μυοσφαιρίνη • Μειωμένα αποθέματα γλυκογόνου • Μεγάλη παραγωγή θερμότηταςοπότε: • Εξάντληση ΑΤΡ • Συσσώρευση Ca++ (ενδοκυττάρια)

15. Μη τραυματικά Μειωμένη παραγωγή ενέργειας

16. Μυοσφαιρινουρία από έλκη κατάκλισης Απόφραξη αρτηριδίων λόγω πίεσης του μέλους → ισχαιμία → μείωση του ΑΤΡ - Πλήρης ακινητοποίηση για >12ώρες - Οι ηλικιωμένοι υψηλού κινδύνου, λόγω μείωσης ενζύμων που εμπλέκονται στην παραγωγή ενέργειας

17. Υποκαλιαιμία • Το κάλιο ρυθμίζει την ροή αίματος στους μυς προκαλώντας αγγειοδιαστολή Σε υποκαλιαιμία : + άσκηση ή Ισχαιμική νέκρωση + αφυδάτωση

18. Υποφωσφαταιμία • Ο φώσφορος συμμετέχει στη σύνθεση μορίων με δεσμούς υψηλής ενέργειας όπως είναι το ATP Σε υποφωσφαταιμία έχουμε: Μείωση της σύνθεσης ΑΤΡ Αναστολή της λειτουργίας των κυτταρικών αντλιών Λύση του μυϊκού κυττάρου

19. Κληρονομικές μυοπάθειες • Ανεπάρκεια ενζύμων που εμπλέκονται στην παραγωγή ενέργειας (παλμιτικής τρανσφεράσης της καρνιτίνης, μυϊκής φωσφορυλάσης ν. McArdle)→ ανεπάρκεια ΑΤΡ→ καταστροφή μυών • Μυϊκοί πόνοι, ακαμψία μετά άσκηση • Καλυμμένα επεισόδια (χρήση ελεύθερων λιπαρών οξέων) Η ν. McArdle→ είναι αυτοσωμική (υπολειπόμενος χαρακτήρας)→ μειωμένη διάσπαση γλυκογόνου→ αδυναμία αύξησης γαλακτικού οξέος→ διάγνωση βιοψία μυός

20. Μη τραυματικά Μικτές μεταβολές

21. Αιθυλική αλκοόλη • Άμεση μυοτοξικότητα • Υποκαλιαιμία και υποφωσφαταιμία • Αγγειόσπασμος → ισχαιμία • Ακούσιος μυϊκός σπασμός, υπερθερμία • Τραυματικά αίτια (σπασμοί, delirium tremes, κώμα)

22. Κοκαΐνη • Μυοτοξική βλάβη • Ισχυρή συμπαθητικομιμητική δράση → αγγειοσύσπαση → ισχαιμική βλάβη • Κακοήθης υπερθερμία από την κοκαΐνη • Τραυματικά αίτια (διέγερση, σπασμοί, κώμα) • Προδιάθεση για ΔΕΠ (αύξηση ιστικής θρομβοπλαστίνης και άλλων ενεργοποιητών του καταρράκτη της πήξης)

23. Στατίνες Σύγχρονη χορήγηση με φάρμακα που μεταβολίζονται στο CYP450 (κυκλοσπορίνη, αζόλες, μακρολίδια, αναστολείς διαύλων Ca++) Μεγαλύτερη τοξικότητα η συγχορήγηση με γεμφιβροζίλη παρά με φαινοφιμπράτη σε ασθενείς με ΧΝΑ • Άμεση τοξικότητα (μυϊκή νέκρωση) • Διαταραχή στη σύνθεση της κυτταρικής μεμβράνης (σύνθεση χοληστερόλης) • Μείωση σύνθεσης του συνενζύμου Q10(συμμετέχει στην παραγωγή ενέργειας)

25. Λοιμώδεις μυοπάθειες • Προκαλούνται από βακτηρίδια και ιούς: Legionella, francisella tulerensis, streptococcus pneumoniae, salmonella Influenza A, B, HIV, Epstein Barr, ερπητοϊοί, coxsackie • Άμεση τοξική δράση βακτηριδίων (ή ιών) και των παραγόμενων τοξινών τους • Αιμοδυναμικές μεταβολές στη σήψη → μυϊκή ισχαιμία

26. Τραυματικά

27. Σύνδρομο καταχώσεως (Crush syndrome) Κλινικό σύνδρομο μετά συμπίεση μυών σε φυσικές καταστροφές και ατυχήματα • Ισχαιμική φάση • Φάση επαναιμάτωσης • Σύνδρομο διαμερισματοποίησης

28. Ισχαιμική φάση • Εξωτερική πίεση από τον εγκλωβισμό • Κακή αιμάτωση • Εξάντληση ΑΤΡ

29. Φάση επαναιμάτωσης Μετά τον απεγκλωβισμό: • Είσοδος Ca++ στα κύτταρα • Ελεύθερη διάχυση Ο2 (παραγωγή πρωτεασών και ελεύθερων ριζών Ο2) • Συσσώρευση ουδετεροφίλων • Κατάτμηση οργανυλίων και αύξηση ενδοκυττάριας ωσμωτικότητας • Κυτταρικό οίδημα

30. Σύνδρομο διαμερισματοποίησης Οι γραμμωτοί μυς βρίσκονται μέσα σε σκληρά διαμερίσματα (περιτονίες), οπότε συμπιέζονται από: • Το οίδημα στην περιοχή (μέχρι και 10 L) • Αύξηση της ενδοδιαμερισματικής πίεσης (επιπρόσθετες μυϊκές και νευρικές βλάβες) Συμπτώματα και σημεία: τάση, διόγκωση μέλους, πόνος, παραισθησία, παράλυση, απώλεια περιφερικών σφύξεων

31. Περί μυοσφαιρίνης

32. Μυοσφαιρίνη • Αναπνευστική πρωτεΐνη • Μεταφορά Ο2 στους μυς • 153 αμινοξέα • Περιέχει σίδηρο κι ένα μόριο αίμης • ΜΒ: 17800 Daltons • Συνδέεται στο πλάσμα ελαφρά με μία α2-σφαιρίνη • Συγκέντρωση > 5 mg/gr ξηρού βάρους μυός

33. Η μυοσφαιρίνη στο πλάσμα: • Μέγιστη συνδετική ικανότητα: 20 mg/dl • Νεφρική ουδός: 21 mg/dl • Χρόνος ημίσειας ζωής: 1-3h • Εξαφάνιση σε: 6h • Κάθαρση: Ταχεία δια των νεφρών και μεταβολισμός στο ήπαρ σε χολερυθρίνη

34. Η μυοσφαιρίνη στα ούρα: Αντιληπτή οπτικά στα ούρα όταν >100 mg/dlσκοτεινόχρωμα σαν κονιάκ(ενώ ο ορός είναι ξανθοχρωματικός)

35. Τα επίπεδα της μυοσφαιρίνης στα ούρα εξαρτώνται από: • Την ποσότητα που απελευθερώνεται • Τη συγκέντρωση στο πλάσμα • Το βαθμό σύνδεσης με τα λευκώματα • Το ρυθμό σπειραματικής διήθησης • Τη ροή των ούρων

36. Η μυοσφαιρινουρία είναι βασικό συστατικό στην ανάπτυξη οξείας νεφρικής βλάβης από ραβδομυόλυση (αλλά όχι το μόνο)

37. Μυοσφαιρινουρία δε νοείται χωρίς ραβδομυόλυση • Ωστόσο ραβδομυόλυση μπορεί να υπάρχει χωρίς ανίχνευση μυοσφαιρίνης στον ορό και τα ούρα

38. Μόνη της η μυοσφαιρίνη δεν αρκεί να προκαλέσει νεφρική βλάβη και είναι απαραίτητη: • Η υπογκαιμία • Η νεφρική αγγειοσύσπαση και • Το όξινο pH των ούρων για να είναι νεφροτοξική

39. ΟΝΑ από ραβδομυόλυση

40. Η ραβδομυόλυση δεν οδηγεί πάντοτε σε οξεία νεφρική βλάβη (ΟΝΑ)

41. Παθογένεια της ΟΝΑ από ραβδομυόλυση • Νεφρική αγγειοσύσπαση • Σωληναριακή απόφραξη από κυλίνδρους μυοσφαιρίνης και κρυστάλλους ουρικών αλάτων • Κυτταροτοξική δράση της μυοσφαιρίνης • Μείωση κυτταροπροστατευτικής δράσης της αιμοξυγενάσης

42. Νεφρική αγγειοσύσπαση • Μείωση ενδαγγειακού όγκου - ενεργοποίηση ΣΝΣ και συστήματος ΡΑΑ • Έκκριση αγγειοδραστικών ουσιών (μείωση της σύνθεσης ΝΟ, αύξηση ενδοθηλίνης) • Έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών

43. Σχηματισμός κυλίνδρων • Όξινο pH ούρων • Μείωσης του GFR και της ροής των ούρων (αφυδάτωση και νεφρική αγγειοσύσπαση) • Μεγάλος ρυθμός παραγωγής και αποβολής ουρικού οξέος Πολυμερή μυοσφαιρίνης με Tamm Horsfall πρωτεΐνη, κυτταρικά υπολείμματα, κρυστάλλους ουρικών αλάτων

44. Κυτταροτοξικότητα μυοσφαιρίνης • Επιδείνωση της ισχαιμίας (ενεργοποιεί έντονα παράγοντες υποξίας, HIFs) Rosenberger et al 2007 • Άμεση νεφροτοξική δράση τόσο της αίμης όσο και του ελεύθερου Fe (υπεροξείδωση των λιπιδίων, υδροξυλίωση ριζών)

45. Αιμοξυγενάση-1 (HO-1) Μικροσωμιακό, κυτταροπροστατευτικό ένζυμο (τρία ισοένζυμα) που μετατρέπει το 1% της αίμης του αίματος σε: • Χολοπρασίνη και χολερυθρίνη (αντιοξειδωτικές ουσίες) • CO (αέριο με αγγειοδιασταλτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες) • Σίδηρο

46. Ανεπάρκεια HO-1 • Ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων και βλάβη • Αύξηση της ευαισθησίας στο οξειδωτικό stress • Αύξηση των επιπέδων των κυτοκινών στο αίμα

47. Προδιαθεσικοί παράγοντες για ΟΝΑ • Ο βαθμός αύξησης του Κ+, του Ρ--- αλλά και της CPK • Ο βαθμός της υπολευκωματιναιμίας • Η ύπαρξη αφυδάτωσης(υπογκαιμίας)

48. Υπογκαιμία Μετακίνηση μεγάλης ποσότητας ύδατος ενδοκυττάρια και στο διάμεσο χώρο, λόγω: • Ανεπάρκειας κυτταρικών αντλιών • Αύξησης ωσμωτικότητας των μυϊκών κυττάρων • Υπολευκωματιναιμίας Με αποτέλεσμα: Αιμοδυναμική αστάθεια λόγω υπογκαιμίας shock (υπερνατριαιμία και υπερωσμωτικότητα)

49. Κανόνες πρόγνωσης ΟΝΑNajafi et al, 2008 1ος Κανόνας Αυξημένος κίνδυνος για ανάπτυξη ΟΝΑ όταν: • Κρεατινίνη ορού≥ 2mg/dl την 1η ημέρα • LDH ορού ≥ 2000IU/L • Ουρικό οξύ ≥ 6mg/dl (ευαισθησία 100%, ειδικότητα 96,1%) 2ος Κανόνας • Κρεατινίνη ορού την 3η ημέρα = [(0,45xCPK)+(2,5xLDH)+(2700xK+)+(2000xUrc)]-(14000) / 10000 (ευαισθησία 96,6%, ειδικότητα 95,7%)

50. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ • 5-7 % των ΟΝΑ είναι από ραβδομυόλυση • 16,5 % των περιπτώσεων ραβδομυόλυσης οδηγούν σε ΟΝΑ • 10-20 % των ΟΝΑ από ραβδομυόλυση οφείλονται σε φυσικές καταστροφές