Emanuele bosi universit vita salute istituto scientifico san raffaele milano
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Facoltà di Medicina e Chirurgia, Corso integrato di Endocrinologia e Malattie del ricambio. Ormoni e Recettori. Emanuele Bosi Università Vita-Salute Istituto Scientifico San Raffaele Milano. Sistemi di comunicazione extracellulare.

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Emanuele Bosi Università Vita-Salute Istituto Scientifico San Raffaele Milano

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Presentation Transcript


Emanuele bosi universit vita salute istituto scientifico san raffaele milano

Facoltà di Medicina e Chirurgia, Corso integrato di

Endocrinologia e Malattie del ricambio

Ormoni e Recettori

Emanuele Bosi

Università Vita-Salute

Istituto Scientifico San Raffaele

Milano


Sistemi di comunicazione extracellulare

Sistemi di comunicazione extracellulare

La capacità di tessuti specializzati di funzionare in modo integrato all’interno dell’organismo dipende da 3 sistemi di comunicazione extracellulare:

1) sistema nervoso

2) sistema endocrino

3) sistema immune


Sistema endocrino ed endocrinologia

Sistema Endocrino ed Endocrinologia

Il sistema endocrino è composto da quelle ghiandole e tessuti a secrezione interna (endocrina), il cui prodotto, definito ormone, viene direttamente immesso nel sangue.

L’endocrinologia è la disciplina delle scienze biologiche e mediche che investiga gli ormoni, i tessuti e le cellule nelle quali questi vengono prodotti, i meccanismi d’azione, gli effetti sugli organi e tessuti bersaglio e le manifestazioni cliniche associate alle disfunzioni ormonali


Ghiandole endocrine e ormoni

Ghiandole endocrine e ormoni

  • Ipofisi, adeno e neuro

  • Tiroide

  • Paratiroidi

  • Isole pancreatiche

  • Stomaco e intestino

  • Surrene, corticale e midollare

  • Gonadi, ovaio e testicolo


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Ghiandole endocrine


Ghiandole endocrine e ormoni1

Ghiandole endocrine e ormoni

  • Adenoipofisi:GH, prolattina, TSH, ACTH, LH, FSH

  • Neuroipofisi:ADH, ossitocina

  • Tiroide:

  • Paratiroidi:

  • Isole pancreatiche:

  • Stomaco e intestino:

  • Surrene, corticale e midollare:

  • Gonadi, ovaio e testicolo:


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Ghiandole endocrine e ormoni

  • Ipofisi, adeno e neuro:

  • Tiroide:T3, T4; calcitonina

  • Paratiroidi:

  • Isole pancreatiche:

  • Stomaco e intestino:

  • Surrene, corticale e midollare:

  • Gonadi, ovaio e testicolo:


Emanuele bosi universit vita salute istituto scientifico san raffaele milano

Ghiandole endocrine e ormoni

  • Ipofisi, adeno e neuro:

  • Tiroide:

  • Paratiroidi:paratormone

  • Isole pancreatiche:

  • Stomaco e intestino:

  • Surrene, corticale e midollare:

  • Gonadi, ovaio e testicolo:


Ghiandole endocrine e ormoni2

Ghiandole endocrine e ormoni

  • Ipofisi, adeno e neuro:

  • Tiroide:

  • Paratiroidi:

  • Isole pancreatiche: insulina, glucagone, somatostatina, polipeptide pancreatico

  • Stomaco e intestino:

  • Surrene, corticale e midollare:

  • Gonadi, ovaio e testicolo:


Ghiandole endocrine e ormoni3

Ghiandole endocrine e ormoni

  • Ipofisi, adeno e neuro:

  • Tiroide:

  • Paratiroidi:

  • Isole pancreatiche:

  • Stomaco e intestino:Gastrina, Ghrelina, GIP, GLP-1, VIP

  • Surrene, corticale e midollare:

  • Gonadi, ovaio e testicolo:


Ghiandole endocrine e ormoni4

Ghiandole endocrine e ormoni

  • Ipofisi, adeno e neuro:

  • Tiroide:

  • Paratiroidi:

  • Isole pancreatiche:

  • Stomaco e intestino:

  • Surrene, corticale:cortisolo, aldosterone, DHEA, androstenedione

  • Surrene, midollare:adrenalina, noradrenalina

  • Gonadi, ovaio e testicolo:


Ghiandole endocrine e ormoni5

Ghiandole endocrine e ormoni

  • Ipofisi, adeno e neuro:

  • Tiroide:

  • Paratiroidi:

  • Isole pancreatiche:

  • Stomaco e intestino:

  • Surrene, corticale e midollare:

  • Gonadi, ovaio e testicolo:estradiolo, progesterone, testosterone


Funzione degli ormoni

Funzione degli ormoni

  • Riproduzione

  • Crescita e sviluppo

  • Mantenimento ambiente interno

    • Equilibrio idroelettrolitico e acido-base, pressione e ritmo cardiaco, termogenesi, massa ossea, muscolare, adiposa, …

  • Produzione, utilizzo e deposito di energia


Azioni ormonali

Azioni ormonali

  • Un ormone, molte funzioni

  • Una funzione, molti ormoni


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Utilizzazione del glucosio

Liposintesi

insulina

Sintesi proteica

Trasporto del potassio

Un ormone - molte funzioni:

Implicazioni: risposta funzionale coordinata alle modificazioni omeostatiche


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glucagone

adrenalina

é

ê

insulina

cortisolo

GH

Una funzione - molti ormoni:

Controllo dell’ omeostasi glicemica

Implicazioni:1. regolazione fine della risposta

2. compensazione in caso di deficit di un ormone


Struttura chimica degli ormoni

Struttura chimica degli ormoni

  • Glicoproteine

  • Polipeptidi

  • Piccoli peptidi

  • Aminoacidi e derivati

  • Steroidi

  • Steroidi modificati (vitamina D)


Ormoni caratteristiche generali e particolari

Ormoni: caratteristiche generali e particolari

  • Basse concentrazioni nella circolazione periferica (pmol/L - µmol/L)

  • Specificità recettoriale con elevata affinità di legame

  • Rilascio in circoscritti distretti circolatori (es. circolo portale epatico, adenoipofisi)

  • Diffusione per contiguità (es. testosterone – tubulo seminifero)

  • Formazione locale da precursore (DHT da Testosterone, Estradiolo da Testosterone, T3 da T4)


Recettori per gli ormoni

Recettori per gli Ormoni

Recettori di membrana(ormoni peptidici e neurotrasmettitori)

Recettori “nucleari” (ormoni steroidei, ormoni tiroidei)


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Recettore attivato

Recettore inattivo

H

H

azione

Recettore di superficie

azione

Recettore intracellulare (nucleare o citoplasmatico)


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2° messaggero

risposta

metabolica

acuta

regolazione

enzimatica

azione su proteine

nucleari

Risposta metabolica tardiva

Ormoni

peptidici

R di membrana


Classificazione dei recettori di membrana

Classificazione dei recettori di membrana


Recettori di membrana

Recettori di Membrana

Recettori con sette domini transmembrana

Agiscono legando le "GTP-binding proteins" o "G proteins" eterotrimeriche [a, b, g], per questo sono anche detti G-protein coupling receptor (GPCR).

GPCRs are promiscuous, that means a single receptor can activate different signalling events, presumably via different G protein subtypes (Gs, Gi, Gq, …)

Generalmente, il complesso subunità a/GTP attiva l'effettore: PKA (per Gs), PLCb (per Gq), etc.

Esempi: recettori: beta-adrenergico, alfa-adrenergico, PTH, GRH, GnRH, CRH, TRH, LH, TSH, ACTH, Vasopressin Type 2 Receptor, glucagone, angiotensina II.


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The major role of G-protein-coupled receptors is to transmit signals into the cell.  They are characterized by seven transmembrane segments. This class of membrane proteins can respond to a wide range of agonists, including photon, amines, hormones, neurotransmitters and proteins. Some agonists bind to the extracellular loops of the receptor, others may penetrate into the transmembrane region. 


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Recettori di Membrana: GnRH-Receptor e Recettore per ADH

Structures of the GnRHR (A) and V2R (B) showing their ligands and sites of mutations (dark circles) that are associated with human disease. When there are multiple mutations at a single site, thenumber of mutations is noted in a triangle.


Recettori di membrana associati a adenilato ciclasi

Recettori di membrana associati a Adenilato-Ciclasi

Esempi: CHR, catecolamine, LH, gonadotropina corionica, FSH, glucagone, Prostaglandine, PTH, TSH, somatostatina


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Adrenaline binds its receptor, that associates with an heterotrimeric G protein. The G protein associates with adenylate cyclase that converts ATP to cAMP, spreading the signal


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Recettore α2 adrenergico: meccanismo trasduttivo


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Recettori Associati a Fosfolipasi C

Esempi: recettore muscarinico /Ach, angiotensina, LHRH, TRH, vasopressina


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The mechanism of adrenergic receptors. Adrenaline or noradrenaline are receptor ligands to either α1, α2 or β-adrenergic receptors. α1 couples to Gq, which results in increased intracellular Ca2+ which results in e.g. smooth muscle contraction. α2, on the other hand, couples to Gi, which causes a decrease of cAMP activity, resulting in e.g. smooth muscle contraction. β receptors couple to Gs, and increases intracellular cAMP activity, resulting in e.g. heart muscle contraction, smooth muscle relaxation and glycogenolysis.


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Recettori per insulina e fattori di crescita peptidici

Attività tirosino-chinasica intrinsecaal recettore

 fosforilazione in tirosina del recettore e di substrati proteici non recettoriali

 interazione con proteine contenenti domini SH2 (PI 3-kinasi, Grb-2, PLCg, GAP)

 propagazione e diversificazione del segnale attraverso interazioni proteina/proteina

Recettori di Membrana

  • Esempi: recettore per insulina, IGF-I, PDGF, EGF


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  • Effect of insulin on glucose uptake and metabolism. Insulin binds to its receptor (1) which in turn starts many protein activation cascades (2). These include: translocation of Glut-4 transporter to theplasma membraneand influx of glucose (3),glycogensynthesis (4), glycolysis (5) and fatty acidsynthesis (6).


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Insulina

P

P

C

R

PI 3-Chinasi

PI

PI 3-P

SEGNALE BIOLOGICO

Recettore

Insulinico

Tyr

Tyr

Tyr

P

IRS


Recettori di membrana1

Recettori di Membrana

Recettori per citochine

catene polipeptidiche singole, dimerizzano dopo il legame dell'ormone

non possiedono attività tirosino-chinasica intrinseca, ma si associano a proteine quali JAK2 (recettore per GH), che possiedono attività tirosino-chinasica intrinseca

 fosforilazione di proteine STAT

 attivazione della trascrizione genica (es. GH  IGF-I)

Esempi: recettore per GH, prolattina, CSF eritropoietina


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hGH actually has two binding sites, each of which binds an identical cell surface receptor

hGH

2

1

RGH

2

1

When both sites bind, dimerizing the receptors, signal trasduction occurs

1

2

IGF-I


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Model for GHR activation. GH binding to a constitutive receptor dimer results in relative rotation of receptor subunits in the homodimer, producing realignment of JAK2 kinases bound to the membrane-proximal sequence below the cell membrane. Appropriately aligned JAK2s are then able to activate each other by transphosphorylation, initiating signaling cascades.


Recettori di membrana2

Recettori associati alla guanil ciclasi

Esempi: recettore per peptide natriuretico atriale (ANP), ossido nitrico (NO)

porzione catalitica della guanil ciclasi intrinseca alla porzione COOH-terminale del recettore

Recettori di Membrana


Recettori nucleari

Famiglia dei recettori per ormoni steroidei

Recettore per glucocorticoidi (GR), mineralcorticoidi (MR), androgeni (AR), progesterone (PR)

in condizioni di base:

GR, MR, AR e PR hanno localizzazione citoplasmatica

sono complessati con le "heat shock proteins"

dopo il legame dello steroide:

le "heat shock proteins" si dissociano

 viene esposta una regione recettoriale che possiede un segnale di traslocazione nucleare

 il recettore si localizza nel nucleo della cellula

attraverso "zinc finger motifs", il recettore interagisce con specifiche sequenze di DNA

 attivazione della trascrizione genica

GR, MR, PR, AR  HRE (Hormone Response Element)

ER  ERE

recettore per vit. D, recettore per ormone tiroideo, recettore per ac. retinoico  TRE

specificità dell'azione ormonale determinata da sequenze di DNA addizionali

Recettori “Nucleari”


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  • Mechanism nuclear receptor action. This figure depicts the mechanism of a class I nuclear receptor (NR) which, in the absence of ligand, is located in the cytosol. Hormone binding to the NR triggers dissociation of heat shock proteins (HSP), dimerization, and translocation to the nucleus where the NR binds to a specific sequence of DNA known as a hormone response element (HRE). The nuclear receptor DNA complex in turn recruits other proteins that are responsible for transcription of downstream DNA into mRNA which is eventually translated into protein which results in a change in cell function.


Recettori nucleari1

Famiglia dei recettori per ormoni tiroidei

Recettore per ormone tiroideo (TR), vitamina D (VDR), retinoico (RAR), retinoide X (RXR), estrogeni (ER)

hanno elevata omologia strutturale con il proto-oncogene c-erbA

presentano una localizzazione prevalentemente nucleare

omodimeri (ER/ER) ed eterodimeri (TR/RXR, VDR/RXR, RAR/RXR)

- due geni per TR, a e b

TRa1 (muscolo scheletrico, tessuto adiposo bruno, cervello)

TRa2 non lega la T3 e può inibirne l'effetto biologico

TRb1 (fegato, rene, cervello)

TRb2 (ipofisi di ratto)

Recettori “Nucleari”


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  • Mechanism nuclear receptor action. This figure depicts the mechanism of a class II nuclear receptor (NR) which, regardless of ligand binding status is located in the nucleus bound to DNA. For the purpose of illustration, the nuclear receptor shown here is the thyroid hormone receptor (TR) heterodimerized to the RXR. In the absence of ligand, the TR is bound to corepressor protein. Ligand binding to TR causes a dissociation of corepressor and recruitment of coactivator protein which in turn recruit additional proteins such as RNA polymerase that are responsible for transcription of downstream DNA into RNA and eventually protein which results in a change in cell function.


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Extra Slides


Recettori di membrana3

Recettori associati alla guanil ciclasi (GC-R)

Besides soluble guanylyl cyclase (GC), the receptor for NO, there are at least 7 plasma membrane enzymes that synthesize the second-messenger cGMP.

All 7 membrane GCs (GC-A through GC-G) share a basic topology, which consists of:

an extracellular ligand binding domain

a short transmembrane region

an intracellular domain that contains the catalytic (GC) region

Recettori di Membrana


Recettori di membrana4

Recettori associati alla guanil ciclasi (GC-R) segue

Although the presence of the extracellular domain suggests that all these enzymes function as receptors, specific ligands have been identified for only three of them (GC-A through GC-C).

Esempi: recettore per peptide natriuretico atriale (ANP), ossido nitrico (NO)

porzione catalitica della guanil ciclasi intrinseca alla porzione COOH-terminale del recettore

Recettori di Membrana


Recettori nucleari2

Famiglia dei recettori per ormoni steroidei – funzionamento

Esempi:Recettore per glucocorticoidi (GR), mineralcorticoidi (MR), ormoni sessuali (estrogeni, progesterone, androgeni)

in condizioni di base:

GR, MR, AR e PR hanno localizzazione citoplasmatica

sono complessati con le "heat shock proteins"

dopo il legame dello steroide:

le "heat shock proteins" si dissociano

 viene esposta una regione recettoriale che possiede un segnale di traslocazione nucleare

 il recettore si localizza nel nucleo della cellula

attraverso "zinc finger motifs", il recettore interagisce con specifiche sequenze di DNA

 attivazione della trascrizione genica

Recettori “Nucleari”


Recettori nucleari 3

GR, MR, PR, AR  HRE (Hormone Response Element)

ER  ERE

recettore per vit. D, recettore per ormone tiroideo, recettore per ac. retinoico  TRE

specificità dell'azione ormonale determinata da sequenze di DNA addizionali

Recettori “Nucleari” (3)


Structures of selected endogenous nuclear receptor ligands

Structures of selected endogenous nuclear receptor ligands


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Mechanism nuclear receptor action

This figure depicts the mechanism of a class I nuclear receptor (NR) which, in the absence ofligand, is located in thecytosol. Hormone binding to the NR triggers dissociation of heat shock proteins (HSP), dimerization, andtranslocationto the nucleus where the NR binds to a specific sequence ofDNAknown as a hormone response element (HRE). The nuclear receptor DNA complex in turn recruits otherproteinsthat are responsible fortranscriptionof downstream DNA intomRNAwhich is eventually translated into protein which results in a change in cell function.


Recettori nucleari3

Famiglia dei recettori per ormoni tiroidei

Recettore per ormone tiroideo (TR), vitamina D (VDR), retinoico (RAR), retinoide X (RXR), estrogeni (ER)

hanno elevata omologia strutturale con il proto-oncogene c-erbA

presentano unalocalizzazione prevalentemente nucleare

omodimeri (ER/ER) ed eterodimeri (TR/RXR, VDR/RXR, RAR/RXR)

due geni per TR, a e b

TRa1 (muscolo scheletrico, tessuto adiposo bruno, cervello)

TRa2 non lega la T3 e può inibirne l'effetto biologico

TRb1 (fegato, rene, cervello)

TRb2 (ipofisi di ratto)

Recettori “Nucleari”


Recettori nucleari4

Famiglia dei recettori per ormoni tiroidei - funzionamento

Recettori “Nucleari”


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Mechanism nuclear receptor action


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Retinoid-related orphan receptors (RORs)

The cloning of several steroid hormone receptors in the 1980s led to an intense search by many laboratories for additional, novel members of the steroid hormone superfamily.

This resulted in the identification of a number of orphan receptors, including members of the retinoid-related orphan receptor (ROR) subfamily, which consists of RORα.

RORs are a nuclear receptor’s family.


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Retinoid-related orphan receptors (RORs)


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RORs: phisiological functions

  • Recent studies of RORs have greatly widened our understanding of the physiological roles of this nuclear receptor subfamily and provided exciting clues about their critical functions in:

  • embryonic development

  • cellular differentiation and proliferation

  • immunity

  • cellular metabolism

  • circadian rhythm


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RORs: phisiological functions

The rhythmic pattern of expression of RORs in certain tissues and the regulation of several components of the circadian clock

and metabolic pathways by RORs are consistent with the

emerging view that the controls of these processes are

coupled.

RORs function as a subcomponent of the circadian oscillator and integrate the control of the circadian clocks and the rhythmic pattern of expression of (metabolic) genes and, as such, regulate the cyclic nature of several physiological processes, including energy homeostasis, lipid and xenobiotic metabolism.

The reduced susceptibility of RORα-deficient mice to

hepatic steatosis and obesity suggests a role for RORα

in energy homeostasis.


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RORs: phisiological functions

The critical regulatory roles that RORs have in thymopoiesis, development of several secondary lymphoid tissues, and Th17 lineage specification are highly relevant to a variety of immune responses and inflammatory disorders, including autoimmune diseases and asthma.

The greatly decreased susceptibility to allergic airway inflammation, experimental autoimmune encephalomyelitis, and colitis in ROR-deficient mice raises the possibility that RORs might serve as potential novel targets for chemotherapeutic strategies to intervene in these disease processes. The discovery that ROR activity can be modulated by ligands strongly supports this prospect. Hopefully, the next

decade will see the discovery of ROR-specific, clinically-useful (ant)agonists.


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RORs: Mechanism of action, physiological functions and roles in disease

RORs bind as a monomer to ROREs consisting of the GGTCA consensus core motif preceded by a 6A/T rich region. REV-ERBs can compete with RORs for binding to ROREs. RORs interact with coactivators or corepressors to positively or negatively regulate gene transcription. RORs are critical in the regulation of many physiological processes and may have a role in several pathologies. Although evidence has been provided indicating that certain ligands can modulate ROR transcriptional activity, whether ROR activity is modulated in vivo by endogenous ligands has yet to be determined. RORs might serve as potential novel targets for chemotherapeutic strategies to intervene in various disease processes.


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