Les aminosides en 2003
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Les aminosides en 2003. Quels sont les objectifs du bon usage des antibiotiques ?. 6 objectifs principaux: un diagnostic précis et précoce une bonne indication thérapeutique, un traitement adapté, réévalué cliniquement et microbiologiquement, de durée appropriée.

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Les aminosides en 2003

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Les aminosides en 2003

Les aminosides en 2003


Quels sont les objectifs du bon usage des antibiotiques

Quels sont les objectifs du bon usage des antibiotiques ?

  • 6 objectifs principaux:

    • un diagnostic précis et précoce

    • une bonne indication thérapeutique, un traitement adapté, réévalué cliniquement et microbiologiquement, de durée appropriée.

    • le meilleur rapport bénéfice/risque individuel et collectif par le choix du traitement (effets indésirables les plus faibles à efficacité égale; impact écologique le plus faible).

    • une décision médicale fondée sur les meilleures preuves scientifiques disponibles.

    • la prise en compte des préférences du patient

    • La maîtrise de l’émergence des bactéries multirésistantes


Qu est ce que le mauvais usage

Qu’est-ce que “le mauvais usage” ?

  • Traitement inutile

  • Absence de prélèvement avant traitement

  • Non prise en compte de l'écologie locale

  • Choix de molécule inapproprié (spectre insuffisant ou trop large)

  • Traitement mal conduit

    • doses insuffisantes / trop élevées

    • intervalles trop courts / trop longs

    • voie d’administration inadaptée

  • Risques toxiques non pris en compte

  • Pas d'adaptation aux résultats bactériologiques

  • Durée de traitement incorrecte

PK/PD


Pharmacologie d un antibiotique

pharmacocinétique

absorption

distribution

élimination

pharmacodynamique

relation entre concentration et effet anti-bactérien

antibiotique

bactérie

hôte

Pharmacologie d’un antibiotique

RELATION PK/PD

cinétique des concentrations

modalités d’administration


Param tres microbiologiques et pharmacodynamiques

P. microbiologiques

CMI

CMB

EPA

résistance adaptative

P. pharmacodynamiques

Cmax/CMI

ASC 24h/CMI

temps de contact à C > CMI [T (%24h) > CMI]

Paramètres microbiologiques et pharmacodynamiques


Param tres pharmacodynamiques

Paramètres pharmacodynamiques

concentrations

Cmax/CMI

ASC 24h/CMI

temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI]

C max

ASC

CMI

Cmin

temps

T > CMI ( %24h)


Deux grandes familles d antibiotiques

Deux grandes familles d’antibiotiques

  • Cmax/CMI

  • ASC 24h/CMI

  • Cmax

  • A. concentration- dépendants

    • aminosides

    • fluoroquinolones

    • métronidazole

  • A. temps-dépendants

    • bêtalactamines

    • glycopeptides

    • clindamycine

    • macrolides

T (% 24h) > CMI


Aminosides param tres pharmacodynamiques

Aminosides Paramètres pharmacodynamiques

concentrations

Cmax/CMI

accessoirement ASC 24h/CMI

En pratique: Cmax (première +++)

C max

ASC

CMI

temps

24 h


Dose unique journaliere des aminosides

DOSE UNIQUE JOURNALIERE DES AMINOSIDES

  • Rendue possible par

    • les propriétés pharmacodynamiques des AG:

      • vitesse de bactéricidie fortement concentration - dépendante

      • EPA majeur, prolongé, concentration - dépendant

      • résistance adaptative

    • les données toxicologiques

  • Bénéfice en terme d’efficacité et de tolérance difficile à démontrer par les essais cliniques


Efficacite clinique et bacteriologique de la duj

EFFICACITE CLINIQUE ET BACTERIOLOGIQUE DE LA DUJ

300 patients de réanimation; amikacine 15 ou 20 mg/kg/j après dose de charge de 20 ou 25 mg/kg

p < 0.005

33/57

57.8%

52/64

81.2%

96/145

66%

129/155

83%

p < 0.001

%

Marick et al, JAC, 1991,28,753-64


Echecs cliniques de la duj

ECHECS CLINIQUES DE LA DUJ

300 patients de réanimation; amikacine 15 ou 20 mg/kg/j après dose de charge de 20 ou 25 mg/kg

p < 0.05

11/14

7/17

p < 0.01

8/20

1/21

7/36

3/31

%

Marick et al, JAC, 1991,28,753-64


Dose unique journaliere efficacite tolerance

DOSE UNIQUE JOURNALIEREEFFICACITE - TOLERANCE

  • 9 meta-analyses publiées entre 1995 et 1997

    • Galloe AM Eur. J. Clin. Pharmacol. 1995;48,39-43

    • Blaser J Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995;14,1029-38

    • Hatala R Ann. Intern. Med. 1996;124,717-25

    • Barza M BMJ. 1996;312,338-45

    • Ferriols-Lisart R Am. J. Health Syst. Pharm. 1996;53,1141-50

    • Munckhof WJ J. Antimicrobial Chemother. 1996;37,645-63

    • Bailey TC Clinical Infect. Dis.1997;24,786-95

    • Ali MZ Clinical Infect. Dis. 1997;24,796-809

    • Hatala R Clinical Infect. Dis. 1997;24,810-5.

  • 4O études et moins de 3500 patients

  • Nétilmicine, amikacine, gentamicine


Dose unique journaliere 9 meta analyses

DOSE UNIQUE JOURNALIERE9 META-ANALYSES

  • Mêmes publications sources (1966-1996)

  • Hétérogénéité des méthodologies utilisées

    • Mode de recherche

    • Critères d’inclusion et d’exclusion

    • Nombre d’infections urinaires tolérées

    • Présence ou non de patients immunodéprimés

    • Nombre d’études et de patients finalement retenus

    • Critères de toxicité retenus

    • AG majoritairement analysés

    • Outils statistiques d’évaluation utilisés

  • Conclusions parfois contradictoires


Duj efficacite et tolerance blaser et al ejcmid 1995 14 1029 38 methodologie

DUJ: EFFICACITE ET TOLERANCEBlaser et al, EJCMID, 1995, 14, 1029-38METHODOLOGIE

  • Compilation

  • Medline et autres sources

    • mots-clés

      • once versus multiple daily dosing regimens

      • netilmicin, amikacin, gentamicin, or tobramycin

      • clinical trials, prospective, randomized

      • same total daily dose / kg body weight at the start of therapy

    • 36 études (1988-1995), 12 études rejetées

  • 24 études retenues


Efficacite clinique

EFFICACITE CLINIQUE

20 études, 11 N, 6 A, 3 G, 2260 patients

n= 929

p < 0.001

n= 1041

n= 1097

n= 1163

Blaser et al, EJCMID, 1995


Efficacite bacteriologique

EFFICACITE BACTERIOLOGIQUE

20 études, 12 N, 4 A, 4 G, 1486 patients

n= 557

p < 0.01

n= 636

n= 668

n= 718

Blaser et al, EJCMID, 1995


Nephrotoxicite

NEPHROTOXICITE

23 études, 13 N, 6 A, 4 G, 3181 patients

définition: > 30-40 micromol/l ou > 25-50% d’élévation

n= 86

NS

n= 73

n= 1564

n= 1617

Blaser et al, EJCMID, 1995


Toxicite cochleaire

TOXICITE COCHLEAIRE

17 études, 9 N, 4 A, 4 G, 1310 patients

définition: > 15-20 dB; 1 ou 2 fréquences (0.25 à 20 kHz)

n= 34

NS

n= 28

n= 636

n= 674

Blaser et al, EJCMID, 1995


Duj efficacite et tolerance munckhof et al jac 1996 37 645 63 methodologie

DUJ: EFFICACITE ET TOLERANCEMunckhof et al, JAC, 1996, 37, 645-63METHODOLOGIE

  • Medline et autres sources

    • mots-clés:

      • once or single-daily, multiple-daily, aminoglycosides (dci)

    • sélection:

      • traitement curatif, étude randomisée, dose journalière équivalente en début de traitement, traitement > 72 h

      • évaluation: efficacité clinique, bactériologique; toxicité rénale, cochléaire, vestibulaire

    • 28 études (1988 – 1993), 9 études rejetées

  • 19 études retenues

    • 2881 patients

    • 11 N (1087), 7A (1643), 2G (151)


Efficacite clinique et bacteriologique

EFFICACITE CLINIQUE* ET BACTERIOLOGIQUE**

* 2821 patients; ** 1170 patients

81.5 %

NS

85.0 %

81.4 %

p = 0.027

84.9 %

%

Munckhof et al, JAC, 1996


Nephrotoxicite1

NEPHROTOXICITE

15 études, 2305 patients

Dosage

conventionnel

DUJ

5.9 %

NS

4.7 %

%

0

2

4

6

Munckhof et al, JAC, 1996


Toxicite auditive

TOXICITE AUDITIVE

CC: 1007 pts; CA: 597 pts; VC: 1277 pts

0.2 %

p = 0.484, NS

0.2 %

5.5 %

p = 0.845, NS

6.2 %

0.0 %

p = 0.489, NS

1.4 %

Munckhof et al, JAC, 1996


Dose unique journaliere meta analyses resultats i

DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: RESULTATS (I)

  • Réponse clinique

    • non évaluation : 1

    • réponse identique: 1

    • tendance non significative en faveur de la DUJ: 1

    • différence statistiquement significative en faveur de la DUJ ( 0.001 < p < 0.05 ): 6


Dose unique journaliere meta analyses resultats ii

DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: RESULTATS (II)

  • Réponse microbiologique

    • non évaluation : 3

    • réponse identique: 3

    • tendance non significative en faveur de la DUJ: 2

    • différence statistiquement significative en faveur de la DUJ ( p < 0.01 ): 1


Dose unique journaliere meta analyses resultats iii

DOSE UNIQUE JOURNALIEREMETA-ANALYSES: RESULTATS (III)

  • Néphrotoxicité

    • non évaluation : 0

    • réponse identique: 1

    • tendance non significative en faveur de la DUJ: 7

    • différence statistiquement significative en faveur de la DMJ ( p < 0.05 ): 1


Dose unique journaliere meta analyses resultats iv

DOSE UNIQUE JOURNALIEREMETA-ANALYSES: RESULTATS (IV)

  • Toxicité cochléaire (évaluation audiométrique)

    • non évaluation : 0

    • réponse identique: 1

    • tendance non significative en faveur de la DUJ: 2

    • tendance non significative en faveur de la DMJ: 6


Nephrotoxicite2

NEPHROTOXICITE

23 études, 13 N, 6 A, 4 G, 3181 patients

définition: > 30-40 micromol/l ou > 25-50% d’élévation

Dosage

n= 86

conventionnel

NS

n= 73

DUJ

Néphrotoxicité

Néphrotoxicité

n= 1564

n= 1617

Patients

Patients

0

500

1000

1500

2000

Blaser et al, EJCMID, 1995


Nephrotoxicite comparaison gentamicine vs tous les aminosides

NEPHROTOXICITEComparaison gentamicine vs tous les aminosides

15/153

6/183

p < 0.05

86/1564

NS

73/1617

%

Blaser et al, EJCMID, 1995


Nephrotoxicite comparaison is pamicine amikacine 1243 patients

NEPHROTOXICITEComparaison isépamicine / amikacine (1243 patients)

6

10

4

5

4

12

%

IR:AK BD vs IS BD p < 0.06 IR grave:AK BD vs IS BD p < 0.05

IS OD vs IS BD p < 0.03 IS OD vs IS BD p < 0.007

AK BD vs IS OD NS AK BD vs IS OD NS

Blum et al, J. Chem., 1995,2S,87-93


Nephrotoxicite comparaison is pamicine amikacine 169 patients usi

NEPHROTOXICITEComparaison isépamicine / amikacine (169 patients USI)

0

2

4

8

0

3

%

IR: AK BD vs IS BD p < 0.04 IR grave: AK BD vs IS BD p < 0.05

IS OD vs IS BD p < 0.05IS OD vs IS BD p < 0.05

AK BD vs IS OD NS AK BD vs IS OD NS

Beaucaire et al, J. Chem., 1995,2S,165-73


Dose unique journaliere meta analyses conclusions

DOSE UNIQUE JOURNALIEREMETA-ANALYSES: CONCLUSIONS

  • Réponses clinique et microbiologique:

    • Résultats très en faveur de la DUJ

    • Aucune méta-analyse permet de soutenir le concept de la classique DMJ

  • Tolérance:

    • Diminution vraisemblable de l’incidence de la néphrotoxicité avec la DUJ

    • Pas d’influence de la DUJ sur la toxicité cochléaire ?

  • Absence d’informations:

    • Mortalité

    • Toxicité vestibulaire


Conclusion

CONCLUSION

David N. Gilbert. Editorial Response.

Clinical Infectious Diseases 1997; 24:816-9

  • Les aminosides utilisés en DUJ ont été suffisamment étudiés chez l’adulte (hors grossesse et endocardites).

  • La DUJ apparaît sûre et efficace, et si elle ne diminue pas la toxicité intrinsèque des AG, elle semble réduire le risque d’intolérance.


Dose de charge et optimisation de la posologie

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE

  • Données in vitro

    • Rapport concentration/CMI > 10 prévient la recroissance de variants résistants de P. aeruginosa (Nilsson et al, JAC, 1987, 20, 255-9)

    • Rapport pic de concentration/CMI > 8 prévient la recroissance de sous-populations résistantes, dans un modèle pharmacodynamique (Blaser et al, AAC, 1987, 31, 1054-60)

    • Bactéricidie et EPA concentration - dépendant

  • Essais cliniques


Les aminosides en 2003

Relation entre le rapport Pic Max/CMI et le taux de guérison clinique

Taux de guérison clinique (%)

Rapport Pic Max/CMI

D’après Moore et al, JID, 1987, 155, 93-99


Les aminosides en 2003

Relation entre le rapport Pic Max/CMI et le risque relatif de guérison clinique

Risque relatif de guérison clinique

Pic Max/CMI

D’après Moore et al, JID, 1987, 155, 93-99


Dose de charge et optimisation de la posologie evolution clinique et 1er pic s rique

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEEvolution clinique et 1er pic sérique

91 patients de réanimation; amikacine 15 mg/kg/j

n= 7

n= 46

p < 0.05

n= 0

n= 38

(n)

Beaucaire et al, Réa Med Urg, 1991,7,352-8


Dose de charge et optimisation de la posologie1

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE

  • En pratique

    • A partir des données in vitro (concentrations critiques inférieures) , et des données cliniques, les concentrations sériques en pic devraient être, pour un objectif de rapport Cmax/Cmi compris entre 6 et 10:

      • > 24 à 40 mg/l pour tobramycine, gentamicine, et nétilmicine

      • > 48 à 80 mg/l pour amikacine, et isépamicine

    • En fait, pour ces aminosides administrés en DUJ, et en présence d’une fonction rénale normale, les concentrations sériques en pic excèdent très rarement respectivement 15 et 40 mg/l.


Dose de charge et optimisation de la posologie2

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE

  • L’objectif est d’obtenir sans délai, donc dès la 1ère dose, un pic de concentration sérique élevé, garant de l’efficacité (bactéricidie, EPA prolongé)

  • Le pic de concentration sérique est

    • directement proportionnel à la dose administrée

    • inversement proportionnel au volume de distribution (Vd, 0.25 l/kg) de l’AG


Dose de charge et optimisation de la posologie patients adultes

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEPatients adultes

  • Gentamicine IV; dose journalière: 3 mg/kg; 3 inj./j

  • 110 patients hospitalisés en chirurgie générale, réanimation et USI, urologie, chirurgie cardiovasculaire, obstétrique

  • Résultats

    Age (ans): 63 + 21 (18 - 96)

    Créatinine (mg/l): 1.0 + 0.4 (0.5 - 3.2)

    Vd (L/kg): 0.35 + 0.14 (0.16 - 1.05)

Lackner et al, Pharmacotherapy, 1992, 12, 195-200


Dose de charge et optimisation de la posologie patients adultes de r animation

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEPatients adultes de réanimation

  • Amikacine IV en DUJ à 15 mg/kg

  • Objectif de concentration en pic: > 40 mg/l

  • 91 patients de réanimation (age 60.5 + 16.6 ans; SAPS I: 14.0 + 5.8)

  • Valeur moyenne du premier pic de concentration sérique (mg/l): 33.5 + 14.8 (8.7 - 110.0)

  • 41 patients (45.1%) étaient sous dosés

Beaucaire et al, Réa. Méd. Urg, 1991, 7, 352-8


Dose de charge et optimisation de la posologie patients adultes 1 an de r animation

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEPatients adultes (> 1 an) de réanimation

  • Dose de charge:20 mg/kg

  • Dose journalière:15 mg/kg

  • Vd:0.33 L/kg (0.17 - 0.61)

  • 1er pic sérique:33.75 + 4.77 mg/L

Marik et al, JAC, 1991, 27, Suppl.C, 81-9


Dose de charge et optimisation de la posologie h mopathies malignes

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEHémopathies malignes

  • Réduction du pic de concentration sérique en fonction du Vd:

    • Vd = 0.4 L/kg41%

    • Vd = 0.67 L/kg63%

  • Doses initiales recommandées:

    • gentamicine:6 à 7.5 mg/kg

    • amikacine:22.5 à 30 mg/kg

Zeitany et al, AAC, 1990, 34, 702-8


Dose de charge et optimisation de la posologie patients adultes granulop niques

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEPatients adultes granulopéniques

Amikacine

0.4

0.27

Vd moyen (L/kg)

Manny, 1986; Hary, 1988; Kaojarern, 1989; Zeitany, 1990


Situations cliniques associees a une augmentation du volume de distribution

SITUATIONS CLINIQUES ASSOCIEES A UNE AUGMENTATION DU VOLUME DE DISTRIBUTION

  • oedèmes localisés (ascites, épanchements pleuraux)

  • polytraumatisme

  • choc septique ou hémorragique

  • ventilation assistée

  • SDRA

  • Défaillance multiviscérale

  • mucoviscidose

  • hémopathies malignes

  • insuffisance cardiaque

  • brûlures étendues

  • consommation de drogue par voie IV

  • malnutrition

  • ...


Objectif de concentrations s riques duj fonction r nale normale

Objectif de concentrations sériques * DUJ; fonction rénale normale

DUJ (mg/kg) Pic**Vallée***

Amikacine 15 - 2540 - 60 < 2.5

Isepamicine

Gentamicine 4.5 - 715 - 25 < 0.5

Netilmicine 6 - 815 - 25 < 1

* mg/l

** 30 min après la fin d’une perfusion de 30 min

*** immédiatement avant l’administration suivante


Duree du traitement par les ag

DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AG

  • En terme de pharmacodynamie:

    • bactéricidie concentration-dépendante

    • résistance adaptative

  • Un traitement par AG ne devrait nécessiter que 2 ou 3 doses à posologie élevée, en DUJ.


La resistance adaptative gilleland 1988 9 daikos 1990 1 barclay 1990 gould 1991

LA RESISTANCE ADAPTATIVE Gilleland (1988-9), Daikos (1990-1), Barclay (1990), Gould (1991)

  • = effet 1ère dose, 1ère exposition

  • Élévation régulière de la CMI de la population bactérienne sous l’action de l’administration répétée d’AG

  • Phénomène réversible de diminution de perméabilité de la bactérie aux AG

  • Entraîne une diminution de la bactéricidie et de la valeur de l’EPA

  • AG et BGN

  • Décrite in vitro (statique et dynamique), in vivo

  • Phénomène PH et PO2 dépendant (trans-porteurs)

  • Durée: 8 - 24 h (liée à l’espèce bactérienne: P. aeruginosa > E. coli)


Resistance adaptative cmi mod le statique in vitro

RESISTANCE ADAPTATIVECMI; modèle statique in vitro

CMI

tobramycine

P. aeruginosa

D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42


Resistance adaptative bact ricidie mod le statique in vitro

RESISTANCE ADAPTATIVEBactéricidie; modèle statique in vitro

tobramycine

P. aeruginosa

log10 CFU/ml

contact = 2h

D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42


Resistance adaptative epa mod le statique in vitro

RESISTANCE ADAPTATIVEEPA; modèle statique in vitro

tobramycine

P. aeruginosa

minutes

D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42


Resistance adaptative mucoviscidose

RESISTANCE ADAPTATIVEMucoviscidose

p < 0.05

BACTERICIDIE (log10 CFU/ml)

P. aeruginosa tobramycine

1 dose = 80 mg

D’après Barclay et al, JAC, 1996, 37, 1155-64


Duree du traitement par les ag t oxicit r nale et auditive

DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AGToxicité rénale et auditive

  • En terme de toxicité rénale et auditive:

    • Bertino et al. JID, 1993, 167, 173-9

    • Maller et al. JAC, 1993, 31, 939-48

    • Prins et al. JAC, 1994, 33, 823-35

  • Un traitement par AG ne devrait pas dépasser une durée de 6 à 7 jours, au grand maximum.


Duree du traitement par les ag n phrotoxicit

DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AGNéphrotoxicité

  • Maller et al., JAC, 1993, 31, 939-48

    • 316 patients

    • amikacine en DUJ/dosage conventionnel

  • la durée de traitement en DUJ apparaît comme un facteur de risque significatif de néphrotoxicité

    • risque relatif = 3.6 (int. conf. 95%, 1.3 - 9.7)

    • cut-off à 7 jours


Duree du traitement par les ag t oxicit r nale et auditive1

DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AGToxicité rénale et auditive

NS

NS

p =0.07

6.3 j

p < 0.01

5.9 j

jours

Prins et al, JAC, 1994, 33, 823-35


Monitoring des concentrations s riques

Monitoring des concentrations sériques

  • Si traitement court (3 à 5 jours), contrôle

    • de la valeur du 1er ou 2ème pic

    • de la valeur d’une vallée si fonction rénale altérée ou conditions hémodynamiques instables

  • Si traitement long (illégitime en dehors de l’endocardite), contrôle régulier de la valeur de la vallée


Monitoring des posologies duj insuffisance renale

MONITORING DES POSOLOGIES DUJ; INSUFFISANCE RENALE

  • Insuffisance rénale

    • Cl. créatinine > 30 ml/mn

      • conserver dose unique standard, et espacer les administrations

      • surveiller la vallée; quand < 5 mg/l , nouvelle administration

    • Cl. créatinine < ou = 30 ml/mn

      • réduire dose unique standard de moitié, et idem pour le reste

      • ou une dose unique élevée

      • ouchoisir un autre antibiotique

  • Hémodialyse

    • dose unique standard 2 à 3 heures avant le début de la séance

  • Hémofiltration continue

    • 1ère dose unique standard

    • dosage à 18h; si concentrations sériques < 5mg/l, dose suivante environ 75% de la dose standard


  • Les aminosides en 2003

    Quoi de neuf depuis 2000

    Dose unique journalière

    Aérosols d’aminosides


    Les aminosides en 2003

    Monitoring des concentrations sériques

    Rythmes d’administration, patients stables

    Nomogramme de Nicolau, AK 15 mg/kg DUJ (AAC 1995;39:650-6)

    30

    25

    Q 48h

    20

    Q 36h

    Concentrations (mg/l)

    15

    Q 24h

    5

    0

    6

    7

    8

    9

    10

    11

    12

    13

    15

    Time between start of infusion and sample draw (hrs)


    Dose unique journaliere comment choisir la bonne posologie

    DOSE UNIQUE JOURNALIEREComment choisir la bonne posologie

    • Pharmacokinetic dosing of aminoglycosides: a controlled trial*

      • individualized pharmacokinetic dosing of AG reduces the incidence of nephrotoxicity and allows the use of greater doses of AG.

    • Evaluation of four once-daily aminoglycoside dosing nomograms **

      • gentamicin Cmax target of 20 microg/ml in patients with varying degrees of renal function

      • four nomograms evaluated: Hartford Hospital, Barnes-Jewish Hospital, University of Rochester, and the Sanford Guide

      • ODD AG using the four nomograms resulted in inaccurate dosing, and because of the large variability in human pharmacokinetics, dosing nomograms such as these should be abandoned in favor of individualizing dosages with therapeutic drug monitoring.

    *Bartal C et al,Am J Med. 2003 Feb 15;114(3):194-8

    **Wallace AW et al, Pharmacotherapy. 2002 Sep;22(9):1077-83


    Dose unique journaliere n onatalogie et p diatrie

    DOSE UNIQUE JOURNALIERENéonatalogie et pédiatrie

    • Avent MLAm J Perinatol. 2002 Nov;19(8):413-20

      • Gentamicin and tobramycin in neonates: comparison of a new extended dosing interval regimen with a traditional multiple daily dosing regimen.

    • Agarwal G, J Perinatol. 2002 Jun;22(4):268-74

      • Comparison of once-daily versus twice-daily gentamicin dosing regimens in infants > or = 2500 g

    • Chotigeat U J Med Assoc Thai. 2001 Aug;84(8):1109-15

      • . Gentamicin in neonatal infection: once versus twice daily dosage.

    • Miron D Pediatr Infect Dis J. 2001 Dec;20(12):1169-7

      • Once daily dosing of gentamicin in infants and children (meta-analysis).

    • Mêmes conclusions que chez l’adulte

    • Adaptations en fonction du poids et de l’age gestationnel


    Dose unique journaliere mucoviscidose

    DOSE UNIQUE JOURNALIEREMucoviscidose

    • Aminimanizani A, Jelliffe RW, Shapiro BJ.J Antimicrob Chemother. 2002 Oct;50(4):553-9

      • Distribution and elimination of tobramycin administered in single or multiple daily doses in adult patients with cystic fibrosis

    • Tan K Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD002009.

      • Once daily versus multiple daily dosing with intravenous aminoglycosides for cystic fibrosis (meta-analysis)

    • Encore des interrogations

    • Situation / aérosols


    Aminosides en aerosol

    AMINOSIDES EN AEROSOL

    • Une vingtaine de publications depuis 2000

    • Essentiellement dans la mucoviscidose

    • Les problèmes

      • Présentation des aminosides (TOBI – TSI)

      • Le nébuliseur

      • Le compresseur

      • La taille des particules

      • La distribution de l’aminoside

      • Extrapolation des données du sujet sain (homme ou animal) au sujet pathologique

      • Intérêt dans la pneumonie

      • Augmentation potentielle sous traitement des CMI de P. aeruginosa (imperméabilité)

      • Sélection de BMR (P. aeruginosa, S. maltophilia)


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