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ASCO 2010 Neue Daten von Erbitux

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ASCO 2010 Neue Daten von Erbitux. ASCO 2010 ERBITUX CRC - Orals. #3502 Oral Presentation, Maughan et al.,

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
asco 2010 erbitux crc orals
ASCO 2010 ERBITUXCRC - Orals
  • #3502 Oral Presentation, Maughan et al.,

Identification of potentially responsive subsets when cetuximab is added to oxaliplatin-fluoro-pyrimidine chemotherapy (CT) in first-line advanced colorectal cancer (aCRC): Mature results of the MRC COIN trial.

  • #3506 Oral Presentation, Bokemeyer et al.,

Cetuximab with chemotherapy (CT) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of the CRYSTAL and OPUS studies according to KRAS and BRAF mutation status.

  • #CRA 3507 Oral Presentation, Alberts et al.,

Adjuvant mFOLFOX6 with or without cetuxiumab (Cmab) in KRAS wild-type (WT) patients (pts) with resected stage III colon cancer (CC): Results from NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147.

  • #3508 Oral Presentation, Goldberg al.,

Adjuvant mFOLFOX6 plus or minus cetuximab (Cmab) in patients (pts) with KRAS mutant (m) resected stage III colon cancer (CC): NCCTG Intergroup phase III trial N0147.

asco 2010 erbitux crc poster
ASCO 2010 ERBITUXCRC - Poster
  • #3540 Poster Presentation, Moosmann et al.,

Final analysis of the randomized trial of the German AIO CRC study group: Cetuximab plus XELIRI versus cetuximab plus XELOX as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC).

  • #3561 Poster Presentation, Wilke et al.,

Premedication and incidence of infusion-related reactions in patients with metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus irinotecan-based chemotherapy.

  • #3570 Poster Presentation, van Cutsem et al.,

Cetuximab plus FOLFIRI: Final data from the CRYSTAL study on the association of KRAS and BRAF biomarker status with treatment outcome.

asco 2010 erbitux sequentielle therapie locally advanced scchn
ASCO 2010 ERBITUXSequentielle Therapie locally advanced SCCHN

Poster Discussion zum Thema “Induction chemotherapy – unresolved questions” zu

  • #5513 Wanebo et al.,

Phase II induction cetuximab (C225), paclitaxel (P) and carboplatin (C) followed by chemoradiation with C225, P, C and RT 68-72 Gy for stage III/IV head and neck squamous cancer: Primary site organ preservation and disease control at 2 years (ECOG, E2303).

  • #5514 Jordan et al.,

TPF induction-radioimmunochemotherapy for the treatment of advanced head and neck cancer.

  • #5515 Ferris et al.,

Induction docetaxel, cisplatin, and cetuximab (TPE) followed by concurrent radiotherapy, cisplatin, and cetuximab and maintenance cetuximab in patients with locoregionally advanced head and neck cancer (HNC): Mature results with HPV analysis.

asco 2010 erbitux scchn clinical science symposium
ASCO 2010 ERBITUXSCCHN – Clinical Science Symposium

Trials in Progress Poster Session

  • #TPS265 Dietz et al.,

Docetaxel, Cisplatin (TP), and radiation with or without Cetuximab in advanced larynx carcinoma (DeLOS II trial).

2nd line rez./met. SCCHN, Monotherapie BIBW 2992 vs. ERBITUX

  • #5501 Seiwert et al.,

BIBW 2992 versus cetuximab in patients with metastatic or recurrent head and neck cancer (SCCHN) after failure of platinum-containing therapy with a cross-over period for progressing patients: Preliminary results of a randomized, open-label phase II study

  • Discussion: Lisa Licitra, Milan
asco 2010 erbitux scchn poster
ASCO 2010 ERBITUXSCCHN - Poster

Erbitux adjuvant nach RTE bei locally advanced SCCHN

  • #5534 Poster Presentation, Mesia et al.,

Is there a role for adjuvant cetuximab after radiotherapy (RT) plus cetuximab in patients (pts) with locally advanced squamous cell carcinoma of the oropharynx? A phase II randomized trial.

SCCHN biomarkers as prognostic indicators

  • #5537 Poster Presentation, Egloff et al.,

Tumor molecular correlates of unresectable, locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN) response to concurrent radiation (RT), cisplatin (DDP), and cetuximab (C225) in a phase II trial (ECOG 3303)

slide8

Identification of potentially responsive subsets when cetuximab is added to oxaliplatin-fluoropyrimidine chemotherapy (CT) in first-line advanced colorectal cancer (aCRC): Mature results of the MRC COIN trial

T. S. Maughan*, R. Adams, C. G. Smith, M. T. Seymour, R. H. Wilson, A. M. Meade, D. Fisher, A. Madi, J. Cheadle, R. S. Kaplan, MRC COIN Trial Investigators

*Cardiff University, Cardiff, United Kingdom

coin studiendesign
COIN Studiendesign

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

ARM A KONTINUIERLICHE CHEMOTHERAPIE (CT)

Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie (OxFp)*

Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses

Irinotecan-haltige

Zweitlinien-chemo-therapie

815

ARM B KONTINUIERLICHE CT + ERBITUX

OxFp Chemotherapie + wöchentlich ERBITUX

Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses

815

ARM C INTERMITTIERENDE CHEMOTHERAPIE

Behandlung für 12 Wochen, dann Therapieunterbrechung und Beobachtung. Bei Progression wurde die Behandlung für weitere 12 Wochen wieder aufgenommen

815

OxFp Chemotherapie

OxFp Chemotherapie

OxFp Chemotherapie

Einschlusskriterien: fortgeschrittenes CRC, 1st Line Therapie, keine vorausgegangene CT für metastasierte Erkrankung, keine EGFR IHC, Fit für CT

*5-FU oder Capecitabin

coin arm a und arm b studiendesign
COIN - ARM A und ARM BStudiendesign

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

ARM A KONTINUIERLICHE CHEMOTHERAPIE (CT)

Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie (OxFp)*

Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses

Irinotecan-haltige

Zweitlinien-chemo-therapie

815

ARM B KONTINUIERLICHE CT + ERBITUX

OxFp Chemotherapie + wöchentlich ERBITUX

Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses

815

Einschlusskriterien: fortgeschrittenes CRC, 1st Line Therapie, keine vorausgegangene CT für metastasierte Erkrankung, keine EGFR IHC, Fit für CT

*5-FU oder Capecitabin

coin studiendesign1
COIN Studiendesign

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie:

  • OxMdG (mFOLFOX)
    • Alle 2 Wochen Folinsäure (175 mg i.v.) + Oxaliplatin (85 mg/m2 i.v. über 2 h) + 5-FU (400 mg/m² als Bolus + 2400 mg/m² als Infusion über 46 h mittels ambulanter Pumpe)
  • XELOX
    • Alle 3 Wochen Oxaliplatin (130 mg/m2 i.v. über 2 h) + Capecitabine (2x täglich 1000 mg/m2 p.o. für 2 Wochen; in Arm B ab Juli 2007 nebenwirkungsbedingt auf 2x täglich 850 mg/m2 p.o. reduziert)
  • Patienten/Ärzte wählten vor der Randomisierung entweder die OxMdG- oder die XELOX-Behandlung aus
coin frage 1
COIN: Frage 1

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

  • Verbessert die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie das Gesamtüberleben?
  • Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben (OS)
    • Bei Patienten, bei denen keine Mutation in den Codons 12, 13 und 61 des KRAS Gens detektiert wurde
  • Sekundäre Endpunkte
    • OS in folgenden Gruppen:KRAS mutiert, \'alle\' Wildtyp (KRAS, NRAS, BRAF), \'beliebige\' Mutation (KRAS, NRAS, BRAF), Gesamtpopulation (ITT)
    • Progressionsfreies Überleben (PFS)
    • Ansprechen
    • Lebensqualität (inkl. Dermatology Life Quality Index)
    • Gesundheitsökonomische Auswertung
patientencharakteristika zu studienbeginn
Patientencharakteristika zu Studienbeginn

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

mutationen von kras nras und braf verteilung und prognostische bedeutung

Prognostischer Einfluss des Mutationsstatus

Arm A

Arm B

12

Medianes PFS (Monate)

6

0

18

12

Medianes OS (Monate)

6

0

40

30

20

2-Jahres-OS (%)

10

0

297

362

57

268

367

45

n

340

815

289

366

815

292

Mutationsstatus:

BRAF Mutation

alle Patienten

beliebige Mutation

KRAS Wildtyp

KRAS Mutation

alle wt

Mutationen von KRAS, NRAS und BRAF:Verteilung und prognostische Bedeutung

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

NRAS mt

n=50 (4%)

KRAS mt

n=565 (43%)

wt

n=581 (44%)

BRAF mt

n=102 (8%)

39

11

102

554

Insgesamt

n=1316 (81%)

grad 3 5 nebenwirkungen und todesf lle
Grad 3-5 Nebenwirkungen und Todesfälle

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

Arm A

Arm B

Thrombozyten

* =p<0,05

** =p<0,01

*** =p<0,001

Hämoglobin

***

Leukozyten

Neutrophile

Nagelveränderungen

***

Hautausschlag

***

Handfuß-Syndrom

***

Nausea

Erbrechen

Diarrhö

***

Stomatitis

***

Hypomagnesiämie

***

Anorexie

**

Lethargie

***

andere

**

Neuropathie

**

0

50

100

150

200

Anzahl der Patienten, bei denen mindestens 1 CTC Grad ≥3 Nebenwirkung unter COIN Studientherapie auftrat

os und pfs kras wildtyp patienten

1,00

0,75

0,50

0,25

0,00

OS und PFS - KRAS Wildtyp-Patienten

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

PFS

OS

HR: 1,038

95% KI: 0,90-1,20

Χ2=0,18; p=0,68

HR: 0,959

95% KI: 0,84-1,09

Χ2=0,27; p=0,60

Arm A (OxFp)

Arm A (OxFp)

OS

PFS

Arm B

(OxFp + ERBITUX)

Arm B

(OxFp + ERBITUX)

0

6

12

18

24

30

36

42

6

12

18

24

30

36

42

0

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)

Patienten unter Risiko

Arm A

367

316

250

154

83

44

19

1

367

245

92

41

18

11

6

1

Arm B

362

306

238

149

80

42

17

3

361

249

103

42

22

9

6

0

Diff.: Differenz

os nach mutationsstatus kras nras braf

1,00

Arm A (OxFp)

Arm B (OxFp + ERBITUX)

Arm A (OxFp)

Arm B (OxFp + ERBITUX)

0,75

0,50

0,25

0,00

OS nach Mutationsstatus: KRAS, NRAS, BRAF

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

Wildtyp

Beliebige Mutation

HR: 1,004

95% KI: 0,87-1,15

X2=0,00; p=0,96

HR: 1,019

95% KI: 0,86-1,20

X2=0,03; p=0,86

OS

0 6 12 18 24 30 36 42

0 6 12 18 24 30 36 42

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)

pfs nach mutationsstatus wildtyp beliebige mutation

1,00

Arm A (OxFp)

Arm B (OxFp + ERBITUX)

Arm A (OxFp)

Arm B (OxFp + ERBITUX)

0,75

0,50

0,25

0,00

PFS nach Mutationsstatus: Wildtyp & beliebige Mutation

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

Wildtyp

Beliebige Mutation

HR: 0,922

95% KI: 0,80-1,07

97% KI: 0,78-1,09

p=0,36

HR: 1,079

95% KI: 0,95-1,23

97% KI: 0,93-1,25

p=0,33

PFS

0 6 12 18 24 30 36 42

0 6 12 18 24 30 36 42

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)

ansprechen
Ansprechen

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

anteil patienten die eine zweitlinientherapie erhielten
Anteil Patienten, die eine Zweitlinientherapie erhielten

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

Alle Patienten

KRAS wt Patienten

70

70

Arm A

Arm B

Arm A

Arm B

65%

62%

60

60

56%

54%

53%

50%

50

50

44%

42%

40

40

Patienten mit Zweitlinientherapie (%)

Patienten mit Zweitlinientherapie (%)

30

30

20

20

10

10

0

0

p=0,015

p=0,032

p=0,006

p=0,008

Beliebige

Therapie

Irinotecan

Beliebige

Therapie

Irinotecan

Signifikant weniger Zweitlinientherapien im ERBITUX-Arm

vorab definierte subgruppenanalysen
Vorab definierte Subgruppenanalysen

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

KRAS wt & mt

Subgruppe

n

HR (95% KI)

Interaktions-

p-Wert

Alle Patienten

581

0,92 (0,78-1,10)

Geschlecht

männlich

408

0,87 (0,71-1,07)

0,381

weiblich

173

1,02 (0,74-1,41)

Alter

≤65 Jahre

338

1,00 (0,80-1,26)

0,222

>65 Jahre

243

0,81 (0,62-1,06)

0/1

Metastasen

230

0,73 (0,55-0,97)

0,036

≥2

351

1,07 (0,86-1,33)

Fp Therapie

XELOX

391

1,02 (0,82-1,26)

0,103

OxMdG

190

0,72 (0,53-0,98)

Leukozyten

<10.000/l

0,88 (0,72-1,08)

428

0,411

153

≥10.000/l

1,05 (0,75-1,46)

1

0,25

0,5

2

4

Vorteil zugunsten von ERBITUX

Kein Vorteil zugunsten von ERBITUX

Um die Empfindlichkeit zu optimieren, wurden als Fallzahl gesamte wt Population und als Ergebnis PFS gewählt

forest plot pfs
Forest Plot: PFS

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

Nach KRAS Mutationsstatus, Wahl des Fluoropyrimidins und Anzahl der Metastaenlokalisationen:

KRAS Wildtyp (wt) und mutiert (mt)

Mutations- Status

CT

Met*

n

HR (95% KI)

Alle

Alle

KRAS wt

729

0,96 (0,82-1,12)

KRAS wt

OxMdG

0/1

96

0,55 (0,35-0,87)

KRAS wt

XELOX

0/1

184

1,02 (0,75-1,40)

KRAS wt

OxMdG

2+

148

1,03 (0,73-1,44)

KRAS wt

XELOX

2+

301

1,05 (0,83-1,33)

Alle

Alle

KRAS mt

1,07 (0,90-1,26)

565

KRAS mt

OxMdG

0/1

63

0,96 (0,57-1,61)

KRAS mt

XELOX

0/1

135

0,86 (0,60-1,23)

116

KRAS mt

OxMdG

2+

1,06 (0,73-1,54)

251

KRAS mt

XELOX

2+

1,25 (0,96-1,61)

1

0,33

0,5

2

Vorteil zugunsten von ERBITUX

Kein Vorteil zugunsten von ERBITUX

*Anzahl Metastasenlokalisationen zu Studienbeginn

erh hte gastrointestinale nebenwirkungen f hrten zur reduktion der capecitabindosis
Erhöhte gastrointestinale Nebenwirkungen führten zur Reduktion der Capecitabindosis

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

differenzierung zwischen 5 fu fa als infusion oxmdg und capecitabin xelox
Differenzierung zwischen 5-FU/FA als Infusion (OxMdG) und Capecitabin (XELOX)

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

zusammenfassung
Zusammenfassung

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

  • Größte Studie mit zielgerichteter EGFR-Therapie beim fortgeschrittenen CRC
    • Prospektive Analyse des Gesamtüberlebens nach KRAS-Status
  • >80% der Patienten wurden hinsichtlich KRAS, NRAS und BRAF genotypisiert
    • 43% KRAS mutiert; 4% NRAS mutiert; 8% BRAF mutiert
  • Die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie ist assoziiert mit:
    • Bei allen Patienten
      • Vermehrte nicht-hämatologische Nebenwirkungen
      • Keine Änderung im Gesamtüberleben (OS) oder progressionsfreiem Überleben (PFS)
    • Bei KRAS wt Patienten
      • Vermehrte nicht-hämatologische Nebenwirkungen
      • Keine Änderung im Gesamtüberleben (OS) oder progressionsfreiem Überleben (PFS)
      • Erhöhte Ansprechrate
schlussfolgerung
Schlussfolgerung

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

  • In dieser Studie mit negativem Ausgang legen die Ergebnisse von Subgruppenanalysen nahe, dass die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie einen Nutzen erbringt für Patienten mit
    • KRAS Wildtyp Tumoren
    • geringer Metastasierung (0/1 Metastasenlokalisation)
    • Behandlung mit der Kombination aus Oxaliplatin + 5-FU als Infusion
  • Die Unterschiede im Nutzen je nach Wahl der Fluoropyrimidin-komponente sowie der Krankheitslokalisation erfordert eine Validierung durch weitere Daten
  • Unabhängig von der Behandlung mit ERBITUX besteht ein starker prognostischer Einfluss des KRAS-, NRAS- und BRAF-Status
c bokemeyer c h k hne p rougier c stroh m schlichting e van cutsem

Cetuximab with chemotherapy (CT) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of the CRYSTAL and OPUS studies according to KRAS and BRAF mutation status

*C. Bokemeyer, C.-H. Köhne, P. Rougier, C. Stroh,M. Schlichting, E. Van Cutsem

*Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany

hintergrund
Hintergrund

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

  • Die Studien CRYSTAL1 und OPUS2 konnten zeigen, dass bei mCRC Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Irinotecan- oder Oxaliplatin-basierten Standardchemo-therapie die Wirksamkeit der Erstlinientherapie verbessert
  • Die Serin-Threonin-Kinase BRAF ist ein direkter Downstream Effektor von KRAS
    • Mutationen des BRAF Gens wurden in 8% der CRC Tumoren gefunden3
    • Es wurde angenommen, dass der BRAF-Status für die Wirksamkeit einer Therapie mit ERBITUX bei vorbehandelten mCRC Patienten prädiktiv sein könnte4

1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417; 2Bokemeyer C. et al., J Clin Oncol 2009, 27, 663-671;

3Roth A. D. et al., J Clin Oncol 2010, 28, 466-474; 4Di Nicolantonio F. et al., J Clin Oncol 2008, 26, 5705-5712

braf bei vorbehandelten patienten
BRAF bei vorbehandelten Patienten

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

1Lambrechts D. et al., ASCO 2009 #4020; 2Ruzzo A. et al., ASCO 2009 #4058; 3Di Nicolantonio F. et al., J Clin Oncol 2008, 26, 5705-5712

studienziele gepoolte analyse
Studienziele: Gepoolte Analyse

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

  • Untersuchung der Wirksamkeit von ERBITUX in den erweiterten, hinsichtlich KRAS evaluierbaren Populationen der CRYSTAL und OPUS Studie
    • bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren
    • differenziert nach BRAF-Mutationsstatus bei Patienten mitKRAS Wildtyp Tumoren
crystal studie
CRYSTAL Studie

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

ERBITUX + FOLFIRI

N = 1198

EGFR

exprimierendes

mCRC

R

FOLFIRI

(q2w)

Stratifizierungsfaktor:

ECOG PS 0-1, 2

opus studie
OPUS Studie

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

ERBITUX + FOLFOX4

N = 337

EGFR

exprimierendes

mCRC

R

FOLFOX4

(q2w)

Stratifizierungsfaktor:

ECOG PS 0-1, 2

gepoolte analyse der effektivit tsendpunkte
Gepoolte Analyse der Effektivitätsendpunkte

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

  • Die wichtigen Effektivitätsendpunkte der beiden Studien:
      • CRYSTAL: Progressionsfreies Überleben (PFS)
      • OPUS: Gesamtansprechrate (OR)
  • Der sekundäre Endpunkt Gesamtüberleben (OS) aus beiden Studien
methodik crystal und opus
Methodik:CRYSTAL und OPUS

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

  • PFS und OR wurden auf der Grundlage von CT oder MRI Scans bestimmt, die von einem unabhängigen Radiologen-Kommittee nach modifizierten WHO-Kriterien ausgewertet wurden
  • Durch Zugriff auf Proben, die ursprünglich für die EGFR-Expression Analyse bestimmt waren, konnte eine zusätzliche Diagnostik bezüglich des KRAS- sowie BRAF-Mutationsstatus durchgeführt werden
  • Mutationen von KRAS (Codons 12/13) und BRAF (V600E) wurden mittels der Lightcycler PCR (Clamping und Schmelzkurve) nachgewiesen
patienten und fallzahl
Patienten und Fallzahl

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

  • Die Anzahl der hinsichtlich des KRAS-Status evaluierbaren Proben betrug:
    • 1063 (89%) aus der CRYSTAL Studie(gegenüber 45% in einer früheren Analyse1)
    • 315 (93%) aus der OPUS Studie(gegenüber 69% in einer früheren Analyse2)
  • In der KRAS Wildtyp Population betrug die Anzahl der evaluierbaren Proben hinsichtlich des BRAF-Status :
    • 625/666 (94%) aus der CRYSTAL Studie
    • 175/179 (98%) aus der OPUS Studie

1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417; 2Bokemeyer C. et al., J Clin Oncol 2009, 27, 663-671

statistik
Statistik

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

  • Die gepoolte Analyse wurde mit den individuellen Patientendaten aus den beiden Studien durchgeführt
    • Data cut-off für CRYSTAL war am 27.7.2006 für PFS, OR und am 31.5.2009 für OS
    • Data cut-off für OPUS war am 1.3.2007 für PFS und OR und am 30.11.2008 für OS
  • Zum Vergleich der Behandlungsgruppen wurden angewendet:
    • Das proportionale Hazardsmodell von Cox für OS und PFS
    • Ein logistische Regressionsmodell für OR
  • Die Heterogenität zwischen den Studien wurde anhand des individuellen Behandlungseffekt zwischen den einzelnen Studien berechnet
patientencharakteristika nach kras und braf status
Patientencharakteristika nach KRAS- und BRAF-Status

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

gepoolte os analyse nach behandlungsgruppen patienten mit kras wildtyp tumoren

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Gepoolte OS Analyse nach Behandlungsgruppen Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

KRAS Wildtyp

HR [95% KI]: 0,81 [0,69–0,94]

p=0,0062

FOLFIRI/FOLFOX4 + ERBITUX: (n=398) Median 23,5 Monate

FOLFIRI/FOLFOX4: (n=447) Median 19,5 Monate

OS

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

Zeit (Monate)

Anzahl Patienten

CT+ERBITUX

4

0

398

356

296

246

177

128

83

65

21

CT

447

395

313

227

159

112

67

48

18

2

0

gepoolte os analyse patienten mit kras wildtyp tumoren
Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

Studie

KRAS Wildtyp

Hazard Ratio

[95% KI]

0,81[0,69–0,94]

Gepoolte Analyse

n=845

0,80

[0,67–0,95]

CRYSTAL

n=666

0,85

[0,60–1,22]

OPUS

n=179

0,5

0,7

1,0

1,3

2,0

Vorteil unter Chemotherapie + ERBITUX

Vorteil unter Chemotherapie

gepoolte pfs analyse nach behandlungsgruppen patienten mit kras wildtyp tumoren

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Gepoolte PFS Analyse nach Behandlungsgruppen Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

KRAS Wildtyp

HR [95% KI]: 0,66 [0,55–0,80]

p<0,0001

FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=398) Median 9,6 Monate

FOLFIRI / FOLFOX4: (n=447) Median 7,6 Monate

PFS

0

4

8

12

16

20

Zeit (Monate)

Anzahl Patienten

CT+ERBITUX

398

286

154

46

9

1

CT

447

298

128

24

4

0

gepoolte pfs analyse patienten mit kras wildtyp tumoren
Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

Studie

KRAS Wildtyp

Hazard Ratio

[95% KI]

0,66[0,55–0,80]

Gepoolte Analyse

n=845

0,70

[0,56–0,87]

CRYSTAL

n=666

0,57

[0,38–0,86]

OPUS

n=179

0,5

0,7

1,0

1,3

2,0

Vorteil unter Chemotherapie

Vorteil unter Chemotherapie + ERBITUX

gepoolte or analyse patienten mit kras wildtyp tumoren
Gepoolte OR Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

Studie

KRAS Wildtyp Population

Odds Ratio

[95% KI]

2,16

[1,64–2,86]

Gepoolte Analyse

n=845

2,07

[1,52–2,83]

CRYSTAL

n=666

2,55

[1,38–4,72]

OPUS

n=179

0,5

0,7

1,0

1,3

2,0

Vorteil unter Chemotherapie

Vorteil unter Chemotherapie + ERBITUX

klinische wirksamkeit nach kras braf mutationsstatus
Klinische Wirksamkeit nach KRAS/BRAF Mutationsstatus

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

gepoolte os analyse patienten mit kras wildtyp braf wildtyp tumoren

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp Tumoren

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp

HR [95% KI]: 0,840 [0,710–0,993]

p=0,041

FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 24,8 Monate

FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 21,1 Monate

OS

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

Zeit (Monate)

Anzahl Patienten

CT+ERBITUX

349

317

268

225

163

120

80

63

19

4

0

CT

381

350

283

212

149

107

63

46

17

2

0

gepoolte os analyse patienten mit kras wildtyp braf mutierten tumoren

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF mutierten Tumoren

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp

HR [95% KI]: 0,840 [0,710–0,993]

p=0,041

FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 24,8 Monate

FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 21,1 Monate

KRAS Wildtyp/BRAF mutiert

HR [95% KI]: 0,633 [0,378–1,060]

p=0,079

FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=32) Median 14,1 Monate

FOLFIRI / FOLFOX4: (n=38) Median 9,9 Monate

OS

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

Zeit (Monate)

Anzahl Patienten

CT+ERBITUX

349

317

268

225

163

120

80

63

19

4

0

CT

381

350

283

212

149

107

63

46

17

2

0

CT +ERBITUX

32

25

16

12

8

5

2

2

2

0

0

CT

38

24

14

6

6

3

3

1

0

0

0

gepoolte pfs analyse patienten mit kras wildtyp braf wildtyp tumoren

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp Tumoren

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp

HR [95% KI]: 0,635 [0,514–0,783]

P<0,001

FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 10,9 Monate

FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 7,7 Monate

PFS

0

4

8

12

16

20

Zeit (Monate)

Anzahl Patienten

CT+ERBITUX

349

260

141

45

9

1

CT

381

264

115

21

4

0

gepoolte pfs analyse patienten mit kras wildtyp tumoren nach braf s tatus

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren nach BRAF-Status

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp

HR [95% KI]: 0,635 [0,514–0,783]

p=0,001

FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 10,9 Monate

FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 7,7 Monate

KRAS Wildtyp/BRAF mutiert

HR [95% KI]: 0,693 [0,362–1,329]

p=0,267

FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=32) Median 7,1 Monate

FOLFIRI / FOLFOX4: (n=38) Median 3,7 Monate

PFS

0

4

8

12

16

20

Zeit (Monate)

Anzahl Patienten

CT+ERBITUX

349

260

141

45

9

1

CT

381

264

115

21

4

0

CT +ERBITUX

32

16

8

1

0

0

CT

38

14

4

0

0

0

zusammenfassung1
Zusammenfassung

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

  • Diese gepoolte Analyse zeigt eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens für Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren, die ERBITUX + Chemotherapie erhielten, verglichen mit der alleinigen Standardchemotherapie
  • BRAF Mutationen konnten in 8,8% der KRAS Wildtyp Population nachgewiesen werden
  • Die Ergebnisse dieser Analyse lassen vermuten, dass eine BRAF Mutation ein Indikator für eine schlechte Prognose darstellt, jedoch scheinen KRAS Wildtyp mCRC Patienten mit einer Mutation im BRAF-Gen ebenfalls einen Nutzen von der Hinzunahme von ERBITUX zur Erstlinientherapie zu haben
schlussfolgerung1
Schlussfolgerung

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

  • Diese gepoolte Analyse bestätigt die konsistenten Daten bezüglich eines Vorteils über alle Effektivitätsendpunkte, durch die Hinzunahme von ERBITUX zur Erstlinientherapie bei KRAS Wildtyp mCRC Patienten
  • Basierend auf diesen Ergebnissen, kann der BRAF Mutationsstatus nicht als relevanter prädiktiver Marker für die Wirksamkeit von ERBITUX in der Erstlinientherapie des mCRC angewendet werden
slide51

Adjuvant mFOLFOX6 with or without cetuxiumab in KRAS wild-type patients with resected stage III colon cancer: Results from NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147

S. R. Alberts*, D. J. Sargent, T. C. Smyrk, A. F. Shields,E. Chan, R. M. Goldberg, S. Gill, M. S. Kahlenberg,S. N. Thibodeau, S. Nair

*Mayo Clinic Rochester, Rochester, MN, USA

adjuvante standardtherapie
Adjuvante Standardtherapie

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

  • Die Kombination von 5-Fluorouracil (5-FU), Oxaliplatin (OX) und Leucovorin (LV) ist als Standard in der adjuvanten Therapie des resezierten Kolonkarzinoms im Stadium III etabliert
    • MOSAIC FOLFOX4 vs LV5FU2
    • NSABP C-07 FLOX vs 5-FU/LV

Krankheitsfreie Überleben (DFS) nach 3Jahren: ≈70%

potenzieller zusatznutzen der zielgerichteten therapie
Potenzieller Zusatznutzen der zielgerichteten Therapie

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

  • Neue Chemotherapeutika haben nur ein begrenztes Potenzial, den Therapieerfolg weiter zu verbessern
  • Die Hinzunahme von monoklonalen Antikörpern gegen EGFR und VEGF zu einer Chemotherapie zeigt beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) eine Verbesserung der klinischen Ergebnisse
n0147 urspr ngliches 2 armiges design
N0147 - Ursprüngliches 2-armiges Design

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

  • mFOLFOX6 (12 Zyklen)
  • Oxaliplatin 85 mg/m2
  • LV 400 mg/m2
  • 5-FU 2400 mg/m2 über 46 h q2w

Kolonkarzinom

Stadium III

(n=2300)

R

  • mFOLFOX6 + ERBITUX (12 Zyklen)
  • mFOLFOX6
  • ERBITUX an Tag 1 und 8
    • 400 mg/m2 Initialdosis
    • 250 mg/m2 wöchentlich
bedeutung der kras analyse
Bedeutung der KRAS-Analyse

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

  • Die Möglichkeit, Patienten nach ihrem KRAS-Status selektiv zu behandeln, wurde Anfang 2008 etabliert
    • Ein mutiertes KRAS-Gen (KRAS mt) ist prädiktiv für ein schlechteres Ansprechen auf ERBITUX
    • Tumoren mit KRAS Wildtyp (KRAS wt) behalten die Fähigkeit bei, auf ERBITUX anzusprechen
n0147 endg ltiges design juni 2008

Arm A

mFOLFOX6

R

KRAS Wildtyp

Arm D

mFOLFOX6 + ERBITUX

ZentraleKRAS-Analyse

Kolonkarzinom

Stadium III

(n=3768)

Präregistrierung

  • Arm G
  • adjuvante Therapie durch behandelnden Onkologen
  • Bericht über verabreichte Therapie
  • jährlicher Status (8 Jahre)

KRAS mutiert

Registrierung

N0147 – Endgültiges Design – Juni 2008

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

analyse des kras status
Analyse des KRAS-Status

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

  • Zentralisierte Testung in einem CLIA-akkreditierten Labor der Mayo Clinic
  • DxS-Assays mit dem Roche LightCycler 480-System
  • 99,2% der Proben waren auswertbar

CLIA: Clinical Laboratory Improvement Amendments

n0147 studienendpunkte
N0147 - Studienendpunkte

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

  • Primärer Endpunkt
    • Vergleich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) zwischen mFOLFOX6 und mFOLFOX6 + ERBITUX bei Patienten mit KRAS Wildtyp
  • Sekundäre Endpunkte
    • Vergleich des Gesamtüberlebens (OS) beider Behandlungsarme
    • Toxizitätsprofil durch Hinzunahme von ERBITUX
n0147 analysenplan
N0147 - Analysenplan

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

  • Fallzahlberechnung: 2070 Patienten mit KRAS Wildtyp, um 515 DFS-Ereignisse zu erhalten
  • 90% Power, um ein Hazard Ratio (HR) von 1,33 zu erzielen (unter Annahme eines 3-Jahres DFS unter mFOLFOX6 von 70%; zweiseitiger Test; Level 0,05)
  • Intention-to-treat Analyse (ITT)
  • Interimsanalyse laut Protokoll nach 25%, 50% und 75% der Ereignisse
n0147 einschlusskriterien
N0147 - Einschlusskriterien

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

  • Komplett reseziertes Adenokarzinom des Kolons
  • ≥1 befallene Lymphknoten (pathologisch bestätigt)
  • Alter ≥18 Jahre
  • Ausreichende Leber- und Nierenfunktion
  • Standardkriterien hinsichtlich hämatologischer Parameter
n0147 ausschlusskriterien
N0147 - Ausschlusskriterien

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

  • Nachweis einer metastasierender Erkrankung
    • En bloc-Resektionen waren bei lokal fortgeschrittener Erkrankung erlaubt
  • Rektumkarzinom
  • Vorangegangene Chemo- oder Radiotherapien in Bezug auf ein Kolonkarzinom
  • Frühere oder gleichzeitig auftretende maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahren
  • Klinisch signifikante periphere Neuropathie
finale studienpopulation
Finale Studienpopulation

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

  • 2967 Patienten wurden in 478 Prüfzentren für die Behandlungsarme A, D und G rekrutiert
    • 62% KRAS Wildtyp Tumore
  • Insgesamt wurden1864 Patienten in die Arme A (mFOLFOX6) und D (ERBITUX + mFOLFOX6) randomisiert
    • Die Studie wurde aufgrund der Ergebnisse einer geplanten Interimsanalyse vorzeitig beendet
    • 90% der geplanten Patientenzahl wurden erreicht
  • Medianes Follow-up 23 Monate
patientencharakteristika i
Patientencharakteristika I

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

patientencharakteristika ii
Patientencharakteristika II

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

krankheitsfreies berleben dfs n 1847

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Krankheitsfreies Überleben (DFS)(n=1847)

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

DFS (%)

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

0

6

12

18

24

30

36

Zeit (Monate)

krankheitsfreies berleben dfs alter 70 jahre n 1589

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Krankheitsfreies Überleben (DFS) Alter <70 Jahre (n=1589)

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

100

80

60

DFS (%)

40

20

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

0

0

6

12

18

24

30

36

Zeit (Monate)

krankheitsfreies berleben dfs alter 70 jahre n 258

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Krankheitsfreies Überleben (DFS)Alter ≥70 Jahre (n=258)

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

100

80

60

DFS (%)

40

20

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

0

0

6

12

18

24

30

36

Zeit (Monate)

gesamt berleben os n 1847

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Gesamtüberleben (OS)(n=1847)

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

100

80

60

OS (%)

40

20

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

0

0

6

12

18

24

30

36

Zeit (Monate)

forest plot krankheitsfreies berleben dfs
Forest Plot krankheitsfreies Überleben (DFS)

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

Histologie niedrig

Vorteil zugunstenvon mFOLFOX6

Histologie hoch

weibich

männlich

T3

T4

Alter <60 Jahre

Alter ≥60 Jahre

Alter <65 Jahre

Alter ≥65 Jahre

Alter <70 Jahre

Alter ≥70 Jahre

1-3 Lymphknoten

≥4 Lymphknoten

3

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

2,2

2,4

2,6

2,8

Hazard Ratio

grad 3 4 nebenwirkungen
Grad 3/4 Nebenwirkungen

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

gr nde f r vorzeitigen studienabbruch
Gründe für vorzeitigen Studienabbruch

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

schlussfolgerungen 1
Schlussfolgerungen 1

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

  • Kein Vorteil bei Patienten mit reseziertem KRAS Wildtyp Kolonkarzinom im Stadium III durch die Hinzunahme von ERBITUX zu mFOLFOX6
  • Mögliche Erklärungen
    • Verminderte Verträglichkeit der Therapie durch Hinzunahme von ERBITUX
    • Unterschiede in der Dosisintensität
    • Einfluss des Alters:
      • Schlechterer Therapieerebnisse für ältere Patienten im ERBITUX Behandlungsarm
      • Ältere Patienten waren häufiger nicht fähig, die komplette Therapie zu erhalten
schlussfolgerungen 2
Schlussfolgerungen 2

Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

  • Mechanistischer Ansatz
    • ERBITUX zeigt gegenüber Mikrometastasen möglicherweise nicht die gleiche Aktivität wie sie bei Erkrankungen im Stadium IV beobachtet wird
    • Unterschiede in der Biologie der früheren Erkrankungsstadien
    • Aktuell liegt der Schwerpunkt auf korrelative Studien
slide74

Adjuvant mFOLFOX6 +/- cetuximab in patients with KRAS mutant resected stage III colon cancer: NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147

R. M. Goldberg*, D. J. Sargent, S. N. Thibodeau, M. R. Mahoney, A. F. Shields, E. Chan, S. Gill, M. S. Kahlenberg, S. Nair,S. R. Alberts

*University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC;

n0147 urspr ngliches 2 armiges design1
N0147 - Ursprüngliches 2-armiges Design

Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

  • mFOLFOX6 (12 Zyklen)
  • Oxaliplatin 85 mg/m2
  • LV 400 mg/m2
  • 5-FU 2400 mg/m2 über 46 h 14-tägig

Kolonkarzinom

Stadium III

(n=2300)

R

  • mFOLFOX6 + ERBITUX (12 Zyklen)
  • mFOLFOX6
  • ERBITUX an Tag 1 und 8
    • 400 mg/m2 Initialdosis
    • 250 mg/m2 wöchentlich
verteilung auf die behandlungsarme nach kras status
Verteilung auf die Behandlungsarme nach KRAS-Status

Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

krankheitsfreies berleben dfs mfolfox6 erbitux nach kras status

100

100

90

90

80

80

70

70

60

60

50

50

40

40

30

30

20

20

10

10

0

0

Krankheitsfreies Überleben (DFS): mFOLFOX6 +/- ERBITUX, nach KRAS-Status

Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

KRAS Wildtyp

KRAS mutiert

DFS (%)

DFS (%)

mFOLFOX6

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

mFOLFOX6 + ERBITUX

0

6

12

18

24

30

36

0

6

12

18

24

30

36

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)

gesamt berleben os mfolfox6 erbitux nach kras status

100

100

90

90

80

80

70

70

60

60

50

50

40

40

30

30

20

20

10

10

0

0

Gesamtüberleben (OS): mFOLFOX6 +/- ERBITUX, nach KRAS-Status

Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

KRAS Wildtyp

KRAS mutiert

OS (%)

OS (%)

mFOLFOX6

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

mFOLFOX6 + ERBITUX

0

6

12

18

24

30

36

0

6

12

18

24

30

36

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)

therapiedauer
Therapiedauer

Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

ist das schlechtere ergebnis im erbitux behandlungsarm auf eine reduzierte dosierung zur ckzuf hren
Ist das schlechtere Ergebnis im ERBITUX-Behandlungsarm auf eine reduzierte Dosierung zurückzuführen?

Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

  • Versuch, in einer post hoc Analyse „ideale“ Patienten zu identifizieren, charakterisiert durch
    • ≥80% Dosisintensität des Therapieregimes in den ersten 6 Zyklen
    • Patienten <70 Jahre
  • Falls für diese Patienten (jung, ≥80% der Dosis erhalten) kein Nutzen erkennbar ist, ist das suboptimale Ergebnis wahrscheinlich nicht auf eine reduzierte Dosierung zurückzuführen
ist das schlechtere ergebnis im erbitux behandlungsarm auf eine reduzierte dosierung zur ckzuf hren1
Ist das schlechtere Ergebnis im ERBITUX-Behandlungsarm auf eine reduzierte Dosierung zurückzuführen?

Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

  • Ein Vergleich auf Basis der Dosierung ist nicht durch Randomisierung abgesichert und daher möglicherweise durch andere Gründe für einen Therapieabbruch verfälscht
  • Alternativer Ansatz:

Auswertung auf Basis des Endpunkts: Zeit bis zum Rezidiv (TTR)

    • am sensitivsten
    • am wenigsten verfälscht
dosisintensit t anteil mit 80 kras wildtyp
Dosisintensität (Anteil mit ≥80%) KRAS Wildtyp

Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

dosisintensit t anteil mit 80 kras mutiert
Dosisintensität (Anteil mit ≥80%) KRAS mutiert

Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

idealisierter patientenvergleich ttr kras wildtyp
„Idealisierter“ Patientenvergleich: TTR – KRAS Wildtyp

Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

idealisierter patientenvergleich ttr kras mutiert

100

100

90

90

80

80

70

70

60

60

50

50

40

40

30

30

20

20

10

10

0

0

„Idealisierter“ Patientenvergleich: TTR – KRAS mutiert

Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

Alle Patienten

„Ideale“ Patienten

Anteil krankheitsfreier Patienten (%)

Anteil krankheitsfreier Patienten (%)

mFOLFOX6

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

mFOLFOX6 + ERBITUX

0

6

12

18

24

30

36

0

6

12

18

24

30

36

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)

ttr mfolfox6 erbitux bei kras wildtyp tumoren

100

100

90

90

80

80

70

70

60

60

50

50

40

40

30

30

20

20

10

10

0

0

TTR: mFOLFOX6 +/- ERBITUX bei KRAS Wildtyp Tumoren

Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

Alter <70 Jahre

Alter ≥70 Jahre

Anteil krankheitsfreier Patienten (%)

Anteil krankheitsfreier Patienten (%)

mFOLFOX6

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

mFOLFOX6 + ERBITUX

0

6

12

18

24

30

36

0

6

12

18

24

30

36

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)

ttr mfolfox6 erbitux bei kras mutierten tumoren

100

100

90

90

80

80

70

70

60

60

50

50

40

40

30

30

20

20

10

10

0

0

TTR: mFOLFOX6 +/- ERBITUX bei KRAS mutierten Tumoren

Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

Alter <70 Jahre

Alter ≥70 Jahre

Anteil krankheitsfreier Patienten (%)

Anteil krankheitsfreier Patienten (%)

mFOLFOX6

mFOLFOX6

mFOLFOX6 + ERBITUX

mFOLFOX6 + ERBITUX

0

6

12

18

24

30

36

0

6

12

18

24

30

36

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)

h ufigkeit unerw nschter ereignisse ae grad 3
Häufigkeit unerwünschter Ereignisse (AE) ≥ Grad 3

Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

hat kras bei mit mfolfox6 behandelten patienten einen prognostischen wert

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Hat KRAS bei mit mFOLFOX6 behandelten Patienten einen prognostischen Wert?

Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

100

80

60

Krankheitssfreies Überleben (%)

40

20

mutiert

Wildtyp

0

0

6

12

18

24

30

36

Zeit (Monate)

hat kras bei mit mfolfox6 erbitux behandelten patienten einen prognostischen wert

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Hat KRAS bei mit mFOLFOX6 + ERBITUX behandelten Patienten einen prognostischen Wert?

Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

100

80

60

Krankheitssfreies Überleben (%)

40

20

mutiert

Wildtyp

0

0

6

12

18

24

30

36

Zeit (Monate)

slide91
Warum zeigten die Patienten mit KRAS mutierten Tumoren durch die Behandlung mit ERBITUX ein schlechteres Ergebnis?

Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

  • Sie waren zwar einer geringeren Dosis ausgesetzt; aufgrund der Analyse der „idealisierten“ Patienten scheint dies jedoch nicht der ausschlaggebende Grund zu sein
  • Die Erklärung dafür könnte mit der Tumorbiologie zusammenhängen
  • Hypothese: Die Behandlung KRAS mutierter Tumore mit ERBITUX fördert die Resistenz gegenüber der Chemotherapie
zusammenfassung2
Zusammenfassung

Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

  • Die klinischen Ergebnisse sind überraschend
  • Die Interaktion zwischen Tumor-Genotyp und Biologie des Patienten zu verstehen ist eine Herausforderung
  • Der Schlüssel zu einer Individualisierung der medizinischen Behandlung liegt in diesem Verstehen
  • Die Autoren hoffen die Antworten in einer Analyse der Tumorblöcke zu finden
slide93

Final analysis of the randomized trial of the German AIO CRC study group:Cetuximab plus XELIRI versus cetuximab plus XELOX as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC)

N. Moosmann*, L. Fischer von Weikersthal, U. Vehling-Kaiser, M. Stauch, H. Hass, H. F. Dietzfelbinger, D. V. Oruzio, S. Klein,

S. Stintzing, V. Heinemann

*Department of Medical Oncology, Klinikum Grosshadern, University of Munich, Munich, Germany

hintergrund1
Hintergrund

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

  • ERBITUX ist ein IgG1 monoklonaler Antikörper, der gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) gerichtet ist.
  • ERBITUX hat sich in der Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure + Irinotecan (FOLFIRI) oder Oxaliplatin (FOLFOX) als wirksam erwiesen.
  • In dieser randomisierten Phase II Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Hinzunahme von ERBITUX zu einer Chemotherapie mit dem oralen Fluoropyrimidin Capecitabin + Irinotecan (XELIRI) oder Oxaliplatin (XELOX) in der Erstlinientherapie des mCRC untersucht.
studiendesign
Studiendesign

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

ERBITUX

+

XELIRI

35 rekrutierende Studienzentren

Phase II Studie,

nicht vorbehandelte Patienten mit mCRC(n=185)

R

ERBITUX

+

XELOX

  • Primärer Endpunkt:
    • - Ansprechrate (RR)
  • Sekundäre Endpunkte:
    • - Zeit bis zur Progression (TTP)
    • - Krankheitskontrollrate (DCR=CR*+PR**+SD***)
    • - Verträglichkeit
    • - Grad 3/4 Nebenwirkungen

*CR: Komplettremission; **PR: partielle Remission; ***SD: stabile Erkrankung

behandlungsschemata
Behandlungsschemata

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

Tag

1

8

15

21

XELIRI + ERBITUX*:

Irinotecan

200 mg/m², 30 min i.v.

ERBITUX**

250 mg/m², 60 min i.v.

Capecitabin

800 mg/m² p.o., 2x täglich

XELOX + ERBITUX:

Oxaliplatin

130 mg/m², 120 min i.v.

ERBITUX**

250 mg/m², 60 min i.v.

Capecitabin

1000 mg/m² p.o., 2x täglich

Arm A

Arm B

alle 3 Wochen

*20% Dosisreduktion für Patienten > 65 Jahre **Initialdosis ERBITUX: 400 mg/m², 120 min

consort diagramm
CONSORT-Diagramm

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

185 Patienten wurden randomisiert

93 Patienten in Arm A

92 Patienten in Arm B

(XELIRI + ERBITUX)

(XELOX + ERBITUX)

4 Patienten wurden nicht behandelt

4 Patienten wurden nicht behandelt

89 Patienten

88 Patienten

-

behandelt

-

behandelt

evaluierbar hinsichtlich Toxizitäten

evaluierbar hinsichtlich Toxizitäten

-

-

Gesamtpopulation (ITT)

Gesamtpopulation (ITT)

-

-

Frühe Studienabbrecher (vor dem 1. Tumor

Assesment)

Frühe Studienabbrecher (vor dem 1. Tumor

Assesment)

-

1 Patient verstarb

-

3 Patienten verstarben

-

1 Patient zog die Einwilligung zurück

-

3 Patienten zogen die Einwilligung zurück

-

3 Patienten mit allergischen Reaktionen aufERBITUX

-

8 Patienten mit allergischen Reaktionen aufERBITUX

-

2 Patienten mit nicht akzeptablen Nebenwirkungen

-

2 Patienten mit nicht akzeptablen Nebenwirkungen

-

1 Patient mit nicht therapie-assoziierten schwerwiegenden Nebenwirkungen

-

4 Patienten mit nicht therapie-assoziierten schwerwiegenden Nebenwirkungen

78 Patienten

71 Patienten

evaluierbar hinsichtlich Ansprechen

evaluierbar hinsichtlich Ansprechen

-

-

patientencharakteristika 1
Patientencharakteristika 1

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

*PS: Performance Status

patientencharakteristika 2
Patientencharakteristika 2

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

kras und egfr status
KRAS- und EGFR-Status

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

Die immunhistochemische Bestimmung des EGFR-Status zählte zu den Einschlusskriterien

behandlung
Behandlung

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

h matologische toxizit ten grad 3 4
Hämatologische Toxizitäten, Grad 3/4

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

nicht h matologische toxizit ten grad 3 4
Nicht-hämatologische Toxizitäten, Grad 3/4

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

todesf lle innerhalb von 60 tagen
Todesfälle innerhalb von 60 Tagen

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

ansprechen gesamtpopulation itt
Ansprechen(Gesamtpopulation, ITT)

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

ansprechen evaluierbare patienten
Ansprechen(Evaluierbare Patienten)

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

ansprechen nach kras status gesamtpopulation itt
Ansprechen nach KRAS-Status(Gesamtpopulation, ITT)

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

progressionsfreies berleben pfs nach kras s tatus

1,0

1,0

0,8

0,8

0,6

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0,0

0,0

Progressionsfreies Überleben (PFS) nach KRAS-Status

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

ERBITUX + XELIRI

ERBITUX + XELOX

KRAS Wildtyp

KRAS Wildtyp

KRAS mutiert

KRAS mutiert

PFS

PFS

0

6

12

18

24

30

36

42

0

6

12

18

24

30

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)

*PFS: progressionsfreies Überleben

gesamt berleben os nach kras status

1,0

1,0

0,8

0,8

0,6

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0,0

0,0

Gesamtüberleben (OS) nach KRAS-Status

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

ERBITUX + XELIRI

ERBITUX + XELOX

KRAS Wildtyp

KRAS Wildtyp

KRAS mutiert

KRAS mutiert

OS

OS

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)

*OS: Gesamtüberleben

wirksamkeit der therapie gesamtpopulation itt
Wirksamkeit der Therapie(Gesamtpopulation, ITT)

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

zusammenfassung3
Zusammenfassung

Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

  • Beide Behandlungsarme erwiesen sich als praktikabel und zeigten ein akzeptables Nebenwirkungsprofil
  • Beide Behandlungsregime waren effektiv und zeigten in der Gesamtpopulation vergleichbare Wirksamkeit:
    • XELIRI + ERBITUX: ORR = 46,1% PFS: 6,1 Monate OS: 21,1 Monate
    • XELOX + ERBITUX: ORR = 47,7% PFS: 7,1 Monate OS: 25,5 Monate
  • Eine retrospektive Analyse des KRAS-Status konnte für 81,3% der Patienten durchgeführt werden.
    • Der KRAS-Status hatte keinen Einfluss auf die Ansprechrate.
    • Patienten mit KRAS Wildtyp-Tumoren wiesen gegenüber Patienten mit mutiertem KRAS einen Trend zu einem verlängerten und progressionsfreien Überleben sowie Gesamtüberleben auf (nicht signifikant).
  • Frage: Ist Capecitabin der ideale Kombinationspartner für ERBITUX?
h wilke s siena a h loos k berghoff c h k hne e van cutsem

Premedication and incidence of infusion-related reactions in patients with metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus irinotecan-based chemotherapy

H. Wilke,* S. Siena, A. H. Loos, K. Berghoff,

C.-H. Köhne, E. Van Cutsem

*Kliniken Essen-Mitte, Essen, Germany

hintergrund 1
Hintergrund 1

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

  • Die randomisierte Phase lll Studie CRYSTAL 1 und die Phase ll Studie MABEL 2 bestätigten den Nutzen einer Hinzunahme von ERBITUX zu FOLFIRI bzw. zur alleinigen Gabe von Irinotecan in der Erstlinientherapie oder nachfolgenden Therapielinien bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC)
  • ERBITUX kann Hypersensitivität oder infusionsbedingte Reaktionen (IRR) induzieren
    • Gewöhnlich leicht bis mäßig
    • Schwer in 1-10% der Fälle 3,4
  • Die MABEL Studie zeigte, dass die Hinzunahme von Kortikosteroiden zu einer prophylaktischen Antihistaminika-Prämedikation die Inzidenz an IRR auf 9,6% reduzieren kann, verglichen mit 25,6% bei Patienten, die nur die prophylaktische Antihistaminika-Prämedikation erhielten 4

1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417; 2Wilke H. et al., J Clin Oncol 2008, 26, 5335-5343;

3Lenz H. J., Oncologist 2007, 12, 601-609; 4Siena S. et al., Cancer 2010, 116, 1827-1837.

hintergrund 2
Hintergrund 2

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

  • In der MABEL Studie1 erhielt die Mehrheit der Patienten mit einer Kortikosteroid-Prämedikation Dexamethason intravenös; ungefähr 15% der Patienten nahmen Dexamethason oral ein. Überwiegend lag die Dexamethasondosis bei ≥8 mg
  • Die MABEL Studie zeigte, dass die Art der prophylaktischen Prämedikation keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Behandlung hat1
  • Es gibt Hinweise, dass frühere Allergien prädiktiv für Hypersensitivitätsreaktionen unter ERBITUX sein könnten2

1Siena S. et al., Cancer 2010, 116, 1827-1837. 2O\'Neil B. H. et al., J Clin Oncol 2007, 25, 3644-3648.

crystal studie1
CRYSTAL Studie

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

ERBITUX + FOLFIRI

N = 1198

EGFR

exprimierendes

mCRC

R

FOLFIRI

(alle 2 Wochen)

Stratifizierungsfaktor:

ECOG PS 0-1, 2

mabel studie
MABEL Studie

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

Letzte

Chemotherapie vor Studienbeginn

Irinotecan 125 mg/m2 wöchentlich für 4/6 Wochen

Irinotecan 180 mg/m2 alle 2 Wochen

Irinotecan 350 mg/m2 alle 3 Wochen

Irinotecan 80 mg/m2 wöchentlich für 6/8 Wochen

PD während oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Therapie

ERBITUX 400 mg/m2 Initialdosis, danach 250 mg/m2 wöchentlich

N = 1147

Irinotecan 125 mg/m2 wöchentlich für 4/6 Wochen

Irinotecan 180 mg/m2 alle 2 Wochen

Irinotecan 350 mg/m2 alle 3 Wochen

Irinotecan 80 mg/m2 wöchentlich für 6/8 Wochen

Studien-behandlung

PD

PD: Krankheitsprogression

studienziele
Studienziele

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

  • CRYSTAL Studie
    • Primärer Endpunkt
      • Progressionsfreies Überleben (PFS)
    • Sekundäre Endpunkte
      • Gesamtüberleben (OS), bestes Gesamtansprechen (ORR) und Sicherheit
  • MABEL Studie
    • Primärer Endpunkt
      • Ermittlung der PFS-Rate nach 12 Wochen ERBITUX + Irinotecan Therapie
    • Sekundäre Endpunkte
      • Evaluierung von PFS, OS, subjektive Bewertung des ORR, Sicherheit und Toxizität
studienziele der gepoolten analyse
Studienziele der gepoolten Analyse

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

  • Untersuchung des Zusammenhangs zwischen der Hinzunahme von Kortikosteroiden zur prophylaktischen Antihistaminika-Prämedikation und der Inzidenz an IRR nach der ersten ERBITUX-Infusion bei Patienten, die ERBITUX + Irinotecan erhielten
  • Gepoolte Datenanalyse der CRYSTAL und MABEL Studie
gepoolte analyse
Gepoolte Analyse

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

  • Die wesentlichen Ein- und Ausschlusskriterien (bereits publiziert)1,2 waren vergleichbar
  • Als Prämedikation wurde die am Tag 1 der ersten ERBITUX-Infusion mit prophylaktischer Zielsetzung verabreichte Medikation definiert:
    • Die Patienten erhielten eine prophylaktische Antihistaminika-Prämedikation vor der ersten Infusion von ERBITUX
    • Einige Patienten erhielten zusätzlich eine Kortikosteroid-Prämedikation

1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417; 2Wilke H. et al., J Clin Oncol 2008, 26, 5335-5343.

prophylaktische pr medikation
Prophylaktische Prämedikation

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

  • Die prophylaktische Prämedikation wurde retrospektiv nach der Terminologie des WHO-DRL Dictionary und einer klinischen Beurteilung in 4 Kategorien unterteilt
    • Alleinige Gabe von Antihistaminika
    • Alleinige Gabe von Kortikosteroiden
    • Antihistaminika + Kortikosteroide
    • Weder Antihistaminika noch Kortikosteroide
allergische veranlagung
Allergische Veranlagung

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

  • Eine allergische Veranlagung wurde als solche definiert, wenn folgendes dokumentiert wurde:
    • Kontaktallergie
    • Jodallergie
    • Asthma aufgrund einer Allergie
    • Allergisches Asthma
    • Allergische Rhinitis
statistische analyse
Statistische Analyse

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

  • Die post-hoc IRR Analysen wurden mit den beiden größten Patientensubgruppen durchgeführt:
    • Patienten mit einer alleinigen Gabe von Antihistaminika
    • Patienten, die Antihistaminika + Kortikosteroide erhielten
  • Das Auftreten von IRR je nach Art der prophylaktischen Behandlung wurde für Patienten ohne allergische Veranlagung im Vergleich zu jenen mit bekannter oder vermuteter allergischer Veranlagung analysiert
bevorzugte termini die zur irr kategorie zusammengefasst wurden
Bevorzugte Termini, die zur IRR Kategorie zusammengefasst wurden

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

irr inzidenz unabh ngig von der pr medikation
IRR Inzidenz unabhängig von der Prämedikation

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

prophylaktische medikation in crystal und mabel
Prophylaktische Medikation in CRYSTAL und MABEL

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

irr inzidenz nach prophylaktischer medikation
IRR Inzidenz nach prophylaktischer Medikation

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

irr inzidenz nach prophylaktischer medikation bei patienten mit oder ohne allergische veranlagung
IRR Inzidenz nach prophylaktischer Medikation bei Patienten mit oder ohne allergische Veranlagung

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

irr inzidenz und klinisches ergebnis in crystal und mabel
IRR Inzidenz und klinisches Ergebnis in CRYSTAL und MABEL

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

Insgesamt hatten nur 8 Patienten (3,4% der Patienten mit jeglicher IRR und 0,5% aller Patienten dieser Analyse) am Ende ihrer Studie noch anhaltende IRR

schlussfolgerungen 11
Schlussfolgerungen 1

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

  • In dieser retrospektiven Analyse gepoolter Daten der CRYSTAL und MABEL Studie reduzierte die Gabe einer prophylaktischen Prämedikation aus Kortikosteroiden mit Antihistaminika, verglichen mit alleiniger prophylaktischer Antihistaminika-Prämedikation, die Inzidenz jeglicher IRR von 21% auf 8,3%
  • Die Inzidenz von Grad 3/4 IRR konnte durch eine prophylaktische kombinierte Prämedikation gegenüber einer alleinigen Antihistaminika-Prämedikation von 2,7% auf 1,0% gesenkt werden
schlussfolgerungen 21
Schlussfolgerungen 2

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

  • Eine bekannte oder vermutete allergische Veranlagung könnte die Wirksamkeit einer prophylaktischen Prämedikation zur Vermeidung von IRR bei mCRC Patienten, die ERBITUX + Irinotecan erhalten, reduzieren
  • Die Hinzunahme von Kortikosteroiden zur Antihistaminika-Prämedikation vor den ERBITUX-Infusionen wurde in der EU zugelassen und wird in anderen Ländern geprüft
schlussfolgerungen 3
Schlussfolgerungen 3

Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

  • Nach dem aktuellen Stand der Zulassung für ERBITUX in Europa gilt:
    • Vor der ersten Infusion müssen die Patienten mit einem Antihistaminikum und einem Kortikosteroid vorbehandelt werden
    • Diese Prämedikation empfiehlt sich auch vor allen weiteren Infusionen
slide132

Cetuximab plus FOLFIRI: Final data from the CRYSTAL study on the association of KRAS and BRAF biomarker status with treatment outcome

*E. Van Cutsem, I. Lang, G. Folprecht, M. P. Nowacki, C. Barone, I. Shchepotin, J. Maurel, D. Cunningham, I. Celik, C-H. Köhne

*University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium

hintergrund2
Hintergrund

Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

  • Bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren zeigte die CRYSTAL Studie1 für die Hinzunahme von ERBITUX zu FOLFIRI in der Erstlinien-therapie:
    • eine signifikante Reduktion des Risikos für eine Progression der Erkrankung (HR=0,68; p=0,02)
    • eine höhere Chance auf ein Tumoransprechen (Odds Ratio, 1,91)
  • Diese Daten bestätigten frühere Ergebnisse, dass die Wirksamkeit von ERBITUX sich auf mCRC Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren beschränkt 2,3,4

1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417; 2Bokemeyer C. et al., J Clin Oncol 2009, 27, 663-671;

3 De Roock W, et al. Ann Oncol 2008;19:508-15; 4 Lievre A, et al. J Clin Oncol 2008;26:374-9

hintergrund 21
Hintergrund (2)

Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

  • Die Serin-Threonin-Kinase BRAF ist ein direkter Downstream Effektor von KRAS
  • Mutationen innerhalb des BRAF Gens konnten in 8% der Kolorektalkarzinome detektiert werden (Stadium II/III - PETACC-3) 1
  • Es wurde angenommen, dass der BRAF-Mutationsstatus für die Wirksamkeit einer Therapie mit ERBITUX bei vorbehandelten mCRC Patienten prädiktiv sein könnte 2,3
  • Ein Update der Daten aus der CRYSTAL Studie zeigte:
    • ein signifikant längeres Gesamtüberleben für ERBITUX und FOLFIRI vs. FOLFIRI allein (HR=0,88; p=0,04) 4
  • In dieser retrospektiven Analyse wurde der Einfluss einer BRAF Mutation auf die Wirksamkeit von ERBITUX bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren untersucht.

1 Roth A, et al. J Clin Oncol 2010; 2 Di Nicolantonio F, et al. J Clin Oncol 2008;26:5705-12;

3 Tejpar S et al on behalf of EU consortium, ECCO/ESMO, 2009; 4 Lang I, et al. Eur J Cancer Supplements 2009; 7: S345; P-607

studienendpunkte
Studienendpunkte

Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

  • Primärer Endpunkt:
    • Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Sekundäre Endpunkte:
    • Gesamtüberleben (OS), Ansprechrate (OR), Sicherheit
  • Retrospektive Analyse:
    • Einfluss von KRAS und BRAF Mutationsstatus auf PFS, OS und OR
  • Data cut-off :
    • PFS und OR (independent review committee): 27.7.2006
    • OS: 31.5.2009
crystal studie2
CRYSTAL Studie

Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

ERBITUX + FOLFIRI

n= 1198

EGFR

exprimierendes

mCRC

R

FOLFIRI

(q2w)

Stratifizierungsfaktor:

ECOG PS 0-1, 2

analyse kras braf mutationsstatus
Analyse KRAS/BRAF Mutationsstatus

Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

  • Durch Zugriff auf Tumorgewebeschnitte, die ursprünglich für die EGFR-Expressionsanalyse bestimmt waren, konnte die Anzahl an Tumorproben für die KRAS- und BRAF Mutationsanalyse erhöht werden
  • Mutationen von KRAS (Codons 12/13) und BRAF (V600E) wurden mittels der Lightcycler PCR (Clamping und Schmelzkurve) nachgewiesen 1

1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417

patientencharakteristika 11
Patientencharakteristika (1)

Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

  • Von ursprünglich 1198 Patienten der primären Analysenpopulation:
    • waren 1063 (89%) evaluierbar für KRAS Mutationen
    • 1000 (83%) evaluierbar für BRAF Mutationen
  • BRAF Mutationen konnten in 60/1000 (6%) der evaluierbaren Proben detektiert werden:
    • 1 Patient hatte einen Tumor, der sowohl im KRAS- wie auch im BRAF-Gen Mutationen aufwies
  • 666/1063 (63%) der Patienten hatten KRAS Wildtyp Tumoren
  • 625 KRAS Wildtyp Tumoren waren evaluierbar auf BRAF Mutationen
    • 566 (91%) davon waren BRAF Wildtyp
    • 59 (9%) davon waren BRAF mutiert
patientencharakteristika 21
Patientencharakteristika (2)

Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

  • Zu Studienbeginn waren die Patientencharakteristika innerhalb der Behandlungsarme und Populationen ausgewogen1.
  • Erwähnenswerte Unterschiede zeigten sich lediglich bei Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF mutierten Tumoren, die eine ERBITUX + FOLFIRI Kombinationstherapie erhielten:
    • ≥65 Jahre (50% vs 33%)
    • auf die Leber beschränkte Metastasen (35% vs 12%)
    • ECOG PS 2 (0 vs 9%)

1Van Cutsem E, et al. ASCO Gastrointestinal Cancer Symposium Proceedings 2010: Abstract 281

ergebnisse effektivit tsendpunkte kras wildtyp tumoren
Ergebnisse Effektivitätsendpunkte KRAS Wildtyp Tumoren

Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

tumorregression kras wildtyp tumoren

100

80

60

40

20

0

–20

–40

–60

–80

–100

Größenveränderung der Läsion (%)

Tumorregression KRAS Wildtyp Tumoren

Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

ERBITUX + FOLFIRI, n=316*

FOLFIRI, n=350**

* Daten für 16 Patienten fehlten; ** Daten für 21 Patienten fehlten

  • Bei ERBITUX + FOLFIRI war die maximale Tumorregression im Durchschnitt (SOPD, sum of the product diameters) um 13,9% höher als unter FOLFIRI alleine
pfs nach subgruppen kras wildtyp tumoren
PFS nach Subgruppen KRAS Wildtyp Tumoren

Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

Subgruppe (Anzahl Patienten in Gruppe A vs B)

HR

[95% KI]

Alle ITT Patienten (316 vs 350)

0,70

[ 0,56-0,87]

Alter

< 65 Jahre (200 vs 234)

0,66

[ 0,50-0,87]

≥ 65 Jahre  (116 vs 116)

0,79

[ 0,54-1,15]

Geschlecht

Männlich (196 vs 211)

0,60

[ 0,44-0,80]

Weiblich (120 vs 139)

0,83

[ 0,59-1,17]

ECOG PS (adjustiert hinsichtlich Region)

0 - 1 (303 vs 336)

0,68

[ 0,54-0,85]

2 ( 13 vs 14)

1,03

[ 0,44-2,43]

Anzahl an Metastasenlokalisationen

≤2 (277 vs 295)

0,70]

[ 0,55-0,89]

>2 ( 33 vs 49)

0,78

[ 0,43-1,42]

Nur Lebermetastasen

Ja ( 68 vs 72)

0,56

[ 0,32-0,97]

Nein (248 vs 278)

0,74

[ 0,58-0,94]

Leukozyten

≤ 10000/mm3 (258 vs 284)

0,70

[ 0,55-0,90]

> 10000/mm3 ( 48 vs 58)

0,73

[ 0,43-1,26]

LDH zu Studienbeginn

> oberer Normbereich (138 vs 150)

0,75

[ 0,54-1,05]

≤ oberer Normbereich (144 vs 161)

0,69

[ 0,50-0,97]

Alkalische Phosphatase zu Studienbeginn

≥ 300 U/L ( 30 vs 42)

0,77

[ 0,39, 1,52]

< 300 U/L (272 vs 295)

0,68

[ 0,53, 0,86]

Vorangegangene adjuvante Chemotherapie

Ja ( 80 vs 73)

0,77

[ 0,49, 1,21]

Nein (236 vs 277)

0,67

[ 0,52, 0,87]

A: ERBITUX + FOLFIRI

B: FOLFIRI

0.3

0.4

0.5

1

2

3

4

HR and 95% CI

Vorteil unter ERBITUX

kein Vorteil unter ERBITUX

KI, Konfidenzintervall; ECOG PS, Eastern Cooperative Group performance status; HR, Hazard Ratio; LDH, Laktatdehydrogenase; PFS, progressionsfreies Überleben

progressionsfreies berleben kras wildtyp tumoren
Progressionsfreies Überleben KRAS Wildtyp Tumoren

Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

ERBITUX + FOLFIRI

FOLFIRI (n=350)

ERBITUX + FOLFIRI (n=316)

FOLFIRI

Ereignisse

189

146

Medianes PFS

8,4

9,9

[95% KI]

7,4–9,2

9,0–11,3

HR [95% KI] p-Wert

0,696 [0,558–0,867]0,0012

Progressionsfreies Überleben

9,9

8,4

0 4 8 12 16 20

Monate

Anzahl der Patienten

FOLFIRI

ERBITUX + FOLFIRI

350 237 111 22 4 0

316 227 128 40 8 1

KI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio

gesamt berleben kras wildtyp tumoren
GesamtüberlebenKRAS Wildtyp Tumoren

Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

ERBITUX + FOLFIRI

FOLIFIRI * (n=350)

ERBITUX + FOLFIRI ** (n=316)

FOLFIRI

Ereignisse

288

242

Medianes OS

20,0

23,5

[95% KI]

17,4-21,7

21,2-26,3

HR [95% KI] p-Wert

0,796 [0,670 – 0,946]0,0093 (Log-Rank)

Median follow up: *46 ,9 Monate und **46,2 Monate

Gesamtüberleben

23,5

20,0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Monate

Anzahl der Patienten

FOLFIRI

ERBITUX + FOLFIRI

350 311 246 179 132 92 64 48 18 2 0316 281 237 198 144 108 82 65 21 4 0

KI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio

behandlungsinteraktionen
Behandlungsinteraktionen

Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

  • Signifikante Interaktionen zwischen Therapieergebnissen und KRAS Mutationsstatus des Tumors wurden beobachtet für1:
    • Tumoransprechen (p=0,0005)
    • PFS (p=0,003)
    • OS (p=0,046)
  • Keine signifikanten Interaktionen zwischen Behandlungsergebnissen und BRAF Mutationsstatus des Tumors wurden beobachtet für:
    • Tumoransprechen (p=0,87)
    • PFS (p=0,56)
    • OS (p=0,25)

1Lang I, et al. Eur J Cancer Supplements 2009; 7: S345. P-607

schlussfolgerungen kras
Schlussfolgerungen KRAS

Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

  • Diese finale Analyse der CRYSTAL Studie zeigt erstmalig in einer randomisierten Studie bei KRAS Wildtyp Tumoren, dass die Hinzunahme einer zielgerichteten Therapie (ERBITUX) zu FOLFIRI in der Erstlinientherapie des mCRC eine signifikante Überlebens-verlängerung im Vergleich zu FOLFIRI alleine erzielt
  • Für alle Effektivitätsendpunkte, einschließlich Gesamtüberleben, bestätigt diese Analyse den prädiktiven Wert einer Mutation im KRAS-Gen in Bezug auf einen Therapieerfolg unter ERBITUX und FOLFIRI bei der Erstlinientherapie des mCRC
schlussfolgerungen braf
Schlussfolgerungen BRAF

Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

  • Die Ergebnisse lassen vermuten, dass eine BRAF Mutation ein Indikator für eine schlechte Prognose in der Erstlinientherapie des mCRC darstellt
  • Die Daten der Analyse liefern keinen Beweis für eine prädiktive Rolle des BRAF Mutationsstatus in Bezug auf die Wirksamkeit von ERBITUX in der Erstlinientherapie des mCRC
posterdiskussion kopf hals tumore

Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore

Danny Rischin*

*Department of Medical Oncology, Peter Mac Callum Cancer Centre, Melbourne, Australia

induktionschemotherapie ungel ste fragen i
Induktionschemotherapie – ungelöste Fragen I

Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

  • Induktionschemotherapie aus Docetaxel, Cisplatin und 5-FU (TPF) mit nachfolgender simultaner Chemoradiotherapie (CRT) vs alleiniger simultaner Chemoradiotherapie?
    • Phase III Studienergebnisse werden erwartet
  • Aktivität bei HPV positivem vs HPV negativem Status?
  • Induktionschemotherapie + simultane CRT
    • Was ist die beste Option für ein simultanes Regime?
    • Schwierig, hochdosiertes Cisplatin nach TPF zu verabreichen

HPV: Humanes Papillomavirus

induktionschemotherapie ungel ste fragen ii
Induktionschemotherapie – ungelöste Fragen II

Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

  • Erlaubt eine Induktionschemotherapie bei HPV positiven Patienten mit guter Prognose eine weniger intensive (Chemo)Radiotherapie und somit eine geringere Spättoxizität?
  • Kann die Induktionschemotherapie so verbessert werden, dass bei Patienten mit schlechter Prognose bessere Ergebnisse erzielt werden?
hinzunahme von erbitux zu sequenziellen radiochemotherapie regimes

Hinzunahme von ERBITUX zu sequenziellen Radiochemotherapie-Regimes

Wanebo H. J. et al.

Phase II induction cetuximab (C225), paclitaxel (P), and carboplatin (C) followed by chemoradiation with C225, P, C, and RT 68-72Gy for stage III/IV head and neck squamous cancer: Primary site organ preservation and disease control at 2 years (ECOG, E2303)

ASCO 2010, # 5513

Jordan W. et al.

TPF induction-radioimmunochemotherapy for the treatment of advanced head and neck cancer

ASCO 2010, # 5514

Ferris R. L. et al.

Induction docetaxel, cisplatin, and cetuximab (TPE) followed by concurrent radiotherapy, cisplatin, and cetuximab and maintenance cetuximab in patients with locoregionally advanced head and neck cancer (HNC): Mature results with HPV analysisASCO 2010, # 5515

radiotherapie erbitux
Radiotherapie +/- ERBITUX

Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

1,0

0,8

0,6

OS

0,4

Radiotherapie + ERBITUX

alleinige Radiotherapie

0,2

stratifizierter log-rank p=0,018

0,0

0

10

20

30

40

50

60

70

Zeit (Monate)

Patienten unter Risiko Radiotherapie +ERBITUX

alleinige Radiotherapie

211

177

136

117

105

90

49

213

162

122

98

85

77

49

Bonner J. A. et al., Lancet Oncol 2010, 11, 21-28;

erbitux mit radiotherapie ungel ste fragen
ERBITUX mit Radiotherapie – ungelöste Fragen

Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

  • ERBITUX vs Chemotherapie
    • keine direkten Vergleiche
  • Welche Patientengruppen profitieren von ERBITUX?
  • Aktivität bei HPV positivem vs HPV negativem Status
die hinzunahme von erbitux zu sequenziellen regimes
Die Hinzunahme von ERBITUX zu sequenziellen Regimes

Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

  • Um die Wirksamkeit zu verbessern:
    • Könnte zur Induktionschemotherapie hinzugegeben werden
    • Könnte als Komponente zur simultanen Chemoradiotherapie hinzugegeben werden
  • Um die Toxizität zu verringern:
    • Könnte die Chemotherapiekomponente während der Bestrahlung ersetzen
therapieschemata
Therapieschemata

Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

Für alle Induktionschemotherapien wurde die Dosierung alle 3 Wochen über 3 Zyklen gegeben, Ausnahme Wanebo: wöchentliche Gabe über 6 Zyklen;

Alle simultanen RCT mit wöchentlicher Gabe, alle Radiotherapien 70 Gy

D: Docetaxel, P: Cisplatin, F: 5-FU, C: Carboplatin, T: Paclitaxel;

alle Dosen mg/m2, außer C-AUC

patientencharakteristika und ergebnisse
Patientencharakteristika und Ergebnisse

Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

PFS: progressionsfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben; RR: Ansprechrate

zusammenfassung der poster ber die hinzunahme von erbitux zu sequenziellen behandlungsregimes
Zusammenfassung der Poster über die Hinzunahme von ERBITUX zu sequenziellen Behandlungsregimes

Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

  • Die Hinzunahme von ERBITUX zur Induktions-chemotherapie mit geringeren Dosen und/oder einer geringeren Anzahl von Chemotherapeutika als bei der Standard-TPF ist praktikabel
  • Die Hinzunahme von ERBITUX zur wöchentlichen niedrig dosierten Cisplatingabe im Anschluss an die Induktionschemotherapie ist sinnvoll
  • Aufgrund von kleinen Patientenzahlen und der Unterschiede in der Patientenselektion ergeben sich keine eindeutigen Hinweise darauf, dass die Hinzunahme von ERBITUX zur Induktionschemotherapie oder zur simultanen Radiochemotherapie gegenüber dem sequenziellen Standard-TPF-Regime überlegen ist
slide159

Docetaxel, cisplatin (TP), and radiation with or without cetuximab in advanced larynx carcinoma (DeLOS II trial)

A. Dietz*, M. Flentje, R. Hagen, R. D. Kortmann, G. Hildebrand, F. Hoppe, I. Schwienhorst, U. Keilholz

*Department of Otorhinolaryngology, University of Leipzig, Leipzig, Germany

hintergrund3
Hintergrund

DeLOS II ist eine deutsche multizentrische (25 Zentren) randomisierte Phase II Studie zur Untersuchung einer Induktionschemotherapie mit Docetaxel/Cisplatin/5-Fluorouracil (TPF) +/- ERBITUX, mit nachfolgender Radiotherapie, bei Patienten mit Karzinomen des Larynx/Hypopharynx, die primär nur durch Laryngektomie resektabel sind

Ziel ist die Erhaltung eines funktionsfähigen Kehlkopfs

Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

urspr ngliches studiendesign

TPF (1 Zyklus)

TPF (2 Zyklen)

ERBITUX

400 mg/m2 i.v. Initialdosis

250 mg/m2 i.v. wöchentlich

ERBITUX

RT

ERBITUX

Ursprüngliches Studiendesign

Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

Operation

nein

TPF (1 Zyklus)

Docetaxel 75 mg/m2 , Tag 1

Cisplatin 75 mg/m2 , Tag 1

5-FU 750 mg/m2 , Tag 1-5

ja

TPF (2 Zyklen)

RT

A

PR

R

ja

B

PR

n=170

nein

Operation

Patienten, die nach einem Zyklus nicht ansprechen, werden operiert. Beginn der Radiotherapie in Woche 11; ERBITUX über 16 Wochen

Beginn der DeLOS II Studie im Juli 2007

Stop im Februar 2009 nach 4 nebenwirkungsbedingten Todesfällen (3 in Arm A und 1 in Arm B) bei 62 Patienten

Clinialtrials.gov Identifier: NCT00508664; PR: partielles Ansprechen

studiendesign nach amendment ii

TP (1 Zyklus)

TP (2 Zyklen)

ERBITUX

400 mg/m2 i.v. Initialdosis

250 mg/m2 i.v. wöchentlich

ERBITUX

RT

ERBITUX

Studiendesign nach Amendment II

Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

Operation

nein

TP (1 Zyklus)

Docetaxel 75 mg/m2 , Tag 1

Cisplatin 75 mg/m2 , Tag 1

ja

TP (2 Zyklen)

RT

A

PR

R

ja

B

PR

n=170

nein

Operation

Patienten, die nach einem Zyklus nicht ansprechen, werden operiert. Beginn der Radiotherapie in Woche 11; ERBITUX über 16 Wochen

Wiederbeginn im August 2009, nach Amendment II ohne 5-FU

Stand 26.5.2010: 90 Patienten behandelt

Clinialtrials.gov Identifier: NCT00508664

einschlusskriterien
Einschlusskriterien

Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

  • Alter 18 – 75 Jahre, beide Geschlechter
  • Histologisch nachgewiesenes, primär nur durch Laryngektomie resektables Plattenepithelkarzinom des Larynx oder Hypopharynx:
    • T3-T4a Glottiskarzinome
    • T2-T4a supraglottische Karzinome, die nur durch Laryngektomie und ggf. Zungengrundteilresektion beherrschbar sind
    • T2-T4a Hypopharynxkarzinome, die nur durch eine Laryngektomie (z.B. T2, postcricoidal) und Hypopharynxteilresektion beherrschbar sind
  • N-Status: Zervikale Metastasen (N0-N3) müssen durch standardisierte chirurgische Verfahren sanierbar sein
  • Blutbild: Leukozyten >3500/mm3 bzw. Neutrophile >1500/mm3, Thrombozyten >80000/mm3
  • Labor:
    • Adäquate Nierenfunktion, definiert mit Serumkreatinin und Harnstoff nicht mehr als 25% über dem Normbereich, Kreatininclearance > 60 ml/min/1,72 m2
    • Adäquate Leberfunktion mit SGOT, SGPT nicht mehr als 50% und Bilirubin nicht über dem Normbereich
    • Im Normbereich liegende Elektrolyte
  • Narkoserisiko normal bis geringgradig erhöht
  • Schriftliche Einverständniserklärung
  • Wirksame Kontrazeption nach individueller Beratung bei Männern und Frauen, falls die Möglichkeit einer Schwangerschaft/Zeugung besteht
    • Als wirksame kontrazeptive Maßnahmen für Frauen gelten orale Kontrazeptiva mit Östrogen und Gestagen (keine Minipille), Vaginalring, Kontrazeptionspflaster, östrogenfreie Ovulationshemmer, Hormonspirale mit Gelbkörperhormon, Dreimonatsspritzen mit Depot-Gestagen, hormonabgebendes Implantat (Verhütungsstäbchen mit Gelbkörperhormon), Abstinenz oder die Sterilisation (Vasektomie) des männlichen Partners.
studienziele1
Studienziele

Primäres Ziel:

konfirmatorischer Nachweis einer ausreichenden Überlebensrate mit funktionellem Larynxerhalt 2 Jahre nach Randomisierung in den Studienarmen

Sekundäre Ziele:

deskriptive Analysen der Studienarme hinsichtlich der sekundären Zielkriterien

explorative Vergleiche der Studienarme hinsichtlich der primären und sekundären Zielkriterien

Zeitrahmen für die Studienziele: LFS-Wert 2 Jahre nach Randomisierung

Geplante Patientenzahl: 170

Studienbeginn: Juli 2007

Voraussichtlicher Abschluss der Studie: Juli 2013 (Datenschluss für primären Endpunkt)

Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

patientenrekrutierung
Patientenrekrutierung

Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

Patientenzahl

Patientenzahl pro Monat

Jul 07

Jul 08

Jul 09

Jul 10

Jun 07

Okt 07

Apr 08

Mai 08

Okt 08

Apr 09

Mai 09

Okt 09

Apr 10

Mai 10

Okt 10

Apr 11

Mai 11

Jan 08

Jun 08

Jan 09

Jun 09

Jan 10

Jun 10

Jan 11

Jun 11

Feb 08

Mar 08

Feb 09

Mar 09

Feb 10

Mar 10

Feb 11

Mar 11

Aug 07

Sep 07

Nov 07

Dez 07

Aug 08

Sep 08

Nov 08

Dez 08

Aug 09

Sep 09

Nov 09

Dez 09

Aug 10

Sep 10

Nov 10

Dez 10

Time line

Geplante Patienten

Rekrutierte Patienten

A: TP(F) + Radiotherapie

B: TP(F) + ERBITUX + Radiotherapie

Patienten pro Monat

63 j hriger m nnlicher patient mit t3 hypopharynx karzinom vor w hrend und nach therapie
63-jähriger männlicher Patient mit T3 Hypopharynx-karzinom vor, während und nach Therapie

Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

DeLOS II Protokoll vor Amendment II

Videoendoskopische Respiration/-Phonationposition der Stimmbänder

Vor Therapiebeginn

Nach 1 Zyklus TPF + ERBITUX

Nach 3 Zyklen TPF + ERBITUX

2 Jahre nach Beendigung des Behandlungsprotokolls

gut ansprechender Patient; gelb eingekreist der Tumor

meldepflichtige saes stand april 2009 zur entscheidungsfindung f r amendment ii
Meldepflichtige SAEs, Stand April 2009, zur Entscheidungsfindung für Amendment II

Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

meldepflichtige saes stand april 2009 zur entscheidungsfindung f r amendment ii teil 2
Meldepflichtige SAEs, Stand April 2009, zur Entscheidungsfindung für Amendment II - Teil 2

Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

amendment zum studienprotokoll
Amendment zum Studienprotokoll

Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

  • Amendment I (01.08.2008 PEI):
    • Vor Beginn der TPF ist eine prophylaktische antibiotische Behandlung (Clindamycin) zwingend vorgeschrieben. Eindringliche Aufforderung der Patienten, sich unverzüglich in der Klinik vorzustellen, falls nach Entlassung Fieber von >38 °C auftritt. Bei Enteritis sollte ein Test auf Clostridium difficile durchgeführt werden, um Patienten mit Risiko einer tödlichen Sepsis abzugrenzen.
  • Amendment II (08.07.2009 PEI):
    • Wegen 4 arzneimittelnebenwirkungsbedingter Todesfälle unter den ersten 62 Patienten (3 in Arm A, 1 in Arm B) wird die Induktionschemotherapie zukünftig ohne 5-FU durchgeführt, und neu in die Studie aufgenommene Patienten erhalten jetzt TP mit oder ohne ERBITUX, mit nachfolgender Radiotherapie. Die Entscheidung des Daten- und Sicherheitsgremiums basierte auf der bekannten Toxizität von 5-FU hinsichtlich Gefäßschäden. Bei Patienten mit erheblicher Gefäßschädigung im Zusammenhang mit Tabakkonsum könnte eine zusätzliche Schädigung der Gefäße zu tödlichen Zwischenfällen führen.
  • Amendment III (sofort umgesetzt ab 18.09.2009, 03.05.2010 PEI ):
    • Prophylaktisch wird statt Clindamycin nun Levofloxacin eingesetzt. Liegen Resorptionsstörungen vor, so ist eine Hospitalisierung während der Induktionschemotherapie zwingend vorgeschrieben.
t y seiwert p m clement d cupissol j del campo h de mont serrat h c thurm a s blackman e e cohen

BIBW 2992 versus cetuximab in patients with metastatic or recurrent head and neck cancer (SCCHN) after failure of platinum-containing therapy with a cross-over period for progressing patients: Preliminary results of a randomized, open-label phase II study

T. Y. Seiwert*, P. M. Clement, D. Cupissol, J. Del Campo,H. de Mont-Serrat, H. C. Thurm, A. S. Blackman, E. E. Cohen

*The University of Chicago Medical Center, Chicago, IL

bibw 2992 ein neuartiger irreversibler egfr erbb2 tyrosin kinase inhibitor tki

erbB2

EGFR

RAS

GRB2

GRB2

GRB2

SOS

SOS

SOS

SHC

SHC

SHC

P

P

RAF1

PDK

Tyr

MEK

ERK1

AKTpathway

ERK pathway

ERK2

BIBW 2992 – ein neuartiger irreversibler EGFR/erbB2 Tyrosin-Kinase-Inhibitor (TKI)

Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

  • Hoch potenter Inhibitor von EGFR/erbB1 und erbB21,2
  • Irreversibler Inhibitor, der auch bei EGFR vIII Mutation Wirksamkeit zeigt (ebenso bei T790M Mutationen beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom)
  • Bewirkt eine anhaltende Blockierung der Rezeptoren und eine Hemmung der Tumorzellproliferation
  • Nach Ergebnissen der frühen Phase I scheint das Sicherheitsprofil dem anderer EGFR TKIs dieser Klasse vergleichbar zu sein

1Eskens F. A. et al., Br J Cancer 2008, 98, 80-85; 2Li D. et al., Oncogene 2008, 27, 4702-4711

studiendesign1
Studiendesign

Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

BIBW 2992

50 mg p.o.

täglich

ERBITUX

400/250 mg/m2 i.v. wöchentlich

Metastasiertes /

rezidiviertes

SCCHN*

(n=120)

R

Fortführung bis PD oder zum Auftreten unakzeptabler NW

Fortführung bis PD

ERBITUX

400/250 mg/m2 i.v.wöchentlich

BIBW 2992

50mg p.o.täglich

Stratifizierung nach Anzahl der vorangegangenen Therapien

Therapiephase 1

Therapiephase 2

CT/MRI alle 8 Wochen

*SCCHN: Plattenepithelkarzinom im Kopf-Halsbereich, PD: Krankheitsprogression, NW: Nebenwirkungen, CT: Chemotherapie,

MRI Magnetresonanztomographie

wichtigste ein und ausschlusskriterien
Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien

Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

  • Einschlusskriterien
    • Metastasiertes oder rezidiviertes SCCHN
    • Dokumentierte Krankheitsprogression nach Platin-haltiger Chemotherapie
    • Messbare Erkrankung nach RECIST Kriterien
    • ECOG PS 0 oder 1
  • Ausschlusskriterien
    • Krankheitsprogression innerhalb von 3 Monaten nach Behandlung lokal/lokoregional fortgeschrittener Erkrankung mit kurativer Intention
    • Vorangegangene Behandlung der rezidivierten/metastasierten Erkrankung mit EGFR oder erbB2 Inhibitoren
    • Mehr als 2 Chemotherapieregime zur Behandlung der rekurrenten/metastasierten Erkrankung

ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status; RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors

endpunkte
Endpunkte

Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

  • Primärer Endpunkt
    • Volumenabnahme des Tumors vor Cross-over(maximale Abnahme der Summe der längsten Durchmesser des Tumors gegenüber Ausgangswert, RECIST Kriterien)
  • Wichtigste sekundäre Endpunkte
    • Gesamtansprechen (ORR) in Therapiephase 1
    • Progressionsfreies Überleben (PFS) in Therapiephase 1
    • Gesamtüberleben (OS) in Therapiephase 1 und 2
    • Verträglichkeit in Therapiephase 1 und 2
  • Vorläufige Ergebnisse der Therapiephase 1 (vor Cross-over) werden hier berichtet
patientencharakteristika
Patientencharakteristika

Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

vorangegangene therapien
Vorangegangene Therapien

Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

unerw nschte ereignisse ae 5 alle schweregrade
Unerwünschte Ereignisse (AE) ≥5% (alle Schweregrade)

Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

BIBW 2992

80

ERBITUX

70

Grad 3/4 Diarrhö: 23,4% (BIBW 2992) vs 6.7% (ERBITUX)(abgesehen von einem Grad 4 Ereignis alle Grad 3)

30

20

*Akne-ähnlicher Hautausschlag, Dermatitis acneiforme, trockene Haut, Hautfissuren, Akne, Dermatitis, Nagelveränderungen, Hand-fuß-Syndrom, Pruritus, Hautreaktionen, Xeroderma

AE (%)

15

10

5

0

Diarrhö

Fatigue

Pyrexie

Anämie

Nausea

Asthenie

Epistaxis

Mukositis

Stomatitis

Erbrechen

Paronychie

Obstipation

Hypokaliämie

Appetitverlust

Dehydratation

Hautveränderungen*

regression der ziell sion prim rer endpunkt
Regression der Zielläsion (primärer Endpunkt)

Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

BIBW 2992 (n=47)

ERBITUX (n=54)

100

100

50

50

20

20

Maximale Veränderung gegenüber Ausgangswert (%)

Maximale Veränderung gegenüber Ausgangswert (%)

0

0

–30

–30

–50

–50

≤–30% (15 Pat)

≤–30% (6 Pat)

>–30% und <0% (10 Pat)

>–30% und <0% (18 Pat)

≥0% und <20% (14 Pat)

≥0% und <20% (18 Pat)

≥20% (8 Pat)

≥20% (12 Pat)

–100

–100

0

10

20

30

40

0

10

20

30

40

50

Pat: Patienten

ansprechen1
Ansprechen

Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

vorl ufige ergebnisse pfs sekund rer endpunkt
Vorläufige Ergebnisse: PFS (sekundärer Endpunkt)

Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

Einige Patienten verbleiben in der Studie  zensiert

1,0

Medianes PFSWochen (95% KI)

0,8

BIBW 2992

16 (10–19)

ERBITUX

10 (8–17)

0,6

Geschätztes PFS

0,4

0,2

0,0

0

16

32

48

64

Zeit (Wochen)

Patienten unter Risiko

BIBW

60

21

1

0

0

ERBITUX

60

19

5

1

0

vorl ufige ergebnisse therapiephase 2
Vorläufige Ergebnisse: Therapiephase 2

Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

  • Bisher vorliegende Daten aus Therapiephase 2 der Studie sind sehr begrenzt (weniger als ein Drittel der Patienten)
  • Ein Ansprechen auf BIBW 2992 nach Versagen von ERBITUX (Bestätigung noch ausstehend)
  • Ein Ansprechen auf ERBITUX nach Versagen von BIBW 2992 (Bestätigung noch ausstehend)
  • Gegen EGFR gerichtete Substanzen sind vermutlich nicht gleichartig (in Bezug auf individuelles Therapieansprechen)
laufende korrelationsanalysen
EGFR vIII

Proteinebene: EGFR vIII Immunhistochemie (IHC) mit 2 gegen EGFR vIII gerichteten Antikörpern

mRNA Ebene: RT-PCR

Vorläufige Ergebnisse weisen darauf hin, dass 40-50% der Karzinome im Kopf-Halsbereich vIII-positiv sind

Ob EGFR vIII als prognostischer oder prädiktiver Marker eine Rolle spielt ist noch unklar

EGFR/ErbB2 Expression (IHC)

EGFR FISH

MET Expression

Laufende Korrelationsanalysen

Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

1Seiwert T.Y. et al., unpublizierte Ergebnisse; 2Sok J. C. et al., Clin Cancer Res 2006, 12, 5064-5073

schlussfolgerung2
Schlussfolgerung

Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

  • BIBW 2992 ist der erste TKI, der bei SCCHN Aktivität zeigt, welche der von ERBITUX zumindest vergleichbar erscheint
  • Die Ansprechrate ist doppelt so hoch wie die besten Ergebnisse, die für andere TKI bei SCCHN berichtet wurden
  • Das progressionsfreie Überleben unter BIBW 2992 und ERBITUX ist nach vorläufigen Ergebnissen vergleichbar
  • Ähnlich wie bei anderen EGFR TKI sind Diarrhö und Nebenwirkungen an der Haut die klinisch bedeutsamsten unerwünschten Ereignisse. Die Häufigkeit von Diarrhö übersteigt die bei ERBITUX, ansonsten erscheint das Nebenwirkungsprofil vergleichbar
  • Subgruppenanalysen für Patienten mit EGFR vIII Mutationen stehen aus; die Bedeutung von EGFR vIII ist bisher unklar; zusätzliche Korrelationsanalysen sind geplant
  • Die Ergebnisse rechtfertigen weitere Untersuchungen mit BIBW 2292 bei Patienten mit SCCHN
lisa licitra

BIBW 2992 vs Cetuximab in pts with R&M SCCHN after failure of CDDP containing therapy with cross over.Preliminary results of a randomized open label phase II study

Lisa Licitra*

*Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italy

studiendesign2
Studiendesign

Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

BIBW 2992

50 mg p.o.

täglich

ERBITUX

400/250 mg/m2 i.v. wöchentlich

Metastasiertes /

rezidiviertes

SCCHN*

(n=120)

R

Fortführung bis PD oder zum Auftreten unakzeptabler NW

Fortführung bis PD

1:1

ERBITUX

400/250 mg/m2 i.v.wöchentlich

BIBW 2992

50mg p.o.täglich

Sekundäre Resistenz

Primäre Resistenz

*SCCHN: Plattenepithelkarzinom im Kopf-Halsbereich, PD: Krankheitsprogression, NW: Nebenwirkungen, CT: Chemotherapie,

MRI Magnetresonanztomographie

ansprechrate rr und progressionsfreies berleben pfs

100

90

80

70

60

Ansprechen (%)

50

40

30

20

10

0

ERBITUX20071

ERBITUX 20102

BIBW2

Ansprechrate (RR) und progressionsfreies Überleben (PFS)

Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

Medianes PFS,Wochen (95% KI)

1,0

BIBW 29922

16 (10–19)

0,8

ERBITUX2

10 (8–17)

0,6

Geschätztes PFS

0,4

0,2

0,0

0

16

32

48

64

Zeit (Wochen)

Patienten unter Risiko

BIBW

60

21

1

0

0

ERBITUX

60

19

5

1

0

1Vermorken J. B. et al., J Clin Oncol 2007, 25, 2171-2177;

2Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501.

gesamt berleben os und zeit bis zur progression ttp
Gesamtüberleben (OS) und Zeit bis zur Progression (TTP)

Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

7

Medianes OS

Mediane TTP

6

5

4

Zeit (Monate)

3

2

1

0

ERBITUX

ERBITUX + Cis/Carb

ERBITUX + Cis

Cis: Cisplatin; Carb: Carboplatin

Trigo J. et al., ASCO 2004, # 5502; Baselga J. et al., ASCO 2002, # 900; Kies M. S. et al., ASCO 2002, # 925; Leon X. et al., ASCO 2002, # 2022(updated data)

vorangegangene therapien1
Vorangegangene Therapien

Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

unerw nschte ereignisse ae bei monotherapie mit erbitux
Unerwünschte Ereignisse (AE) bei Monotherapie mit ERBITUX

Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

Vermorken J. B. et al., J Clin Oncol 2007, 25, 2171-2177;

unerw nschte ereignisse ae 5 alle schweregrade1
Unerwünschte Ereignisse (AE) ≥5% (alle Schweregrade)

Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

BIBW 2992

80

ERBITUX

70

Grad 3/4 Diarrhö: 23,4% (BIBW 2992) vs 6.7% (ERBITUX)(abgesehen von einem Grad 4 Ereignis alle Grad 3 )

30

20

*Akne-ähnlicher Hautausschlag, Dermatitis acneiforme, trockene Haut, Hautfissuren, Akne, Dermatitis, Nagelveränderungen, Hand-fußsyndrom, Pruritus, Hautreaktionen, Xeroderma

AE (%)

15

10

5

0

Diarrhö

Fatigue

Pyrexie

Anämie

Nausea

Asthenie

Epistaxis

Mukositis

Stomatitis

Erbrechen

Paronychie

Obstipation

Dehydration

Hypokaliämie

Appetitverlust

Hautveränderungen*

Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

faktoren mit einfluss auf das ansprechen
Faktoren mit Einfluss auf das Ansprechen

Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

patientencharakteristika1
Patientencharakteristika

Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

minimierung des risikos einer resistenz gegen ber egfr inhibitoren
Minimierung des Risikos einer Resistenz gegenüber EGFR Inhibitoren

Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

  • Irreversible Hemmung
  • Hemmung multipler EGF-Rezeptoren
  • Simultane Hemmung von EGFR sowie anderen onkogenen Signaltransduktionswegen
vergleich der ansprechraten verschiedener tyrosinkinaseinhibitoren tkis
Vergleich der Ansprechraten verschiedener Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs)

Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

100

90

80

70

60

50

RR (%)

40

30

20

10

0

BIBW

LAP

GEF

ERL

BIBW: BIBW 2992; LAP: Lapatinib; GEF: Gefitinib; ERL: Erlotinib

ansprechen rr in der erstlinientherapie
Ansprechen (RR) in der Erstlinientherapie

Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

100

90

80

70

60

50

RR (%)

40

30

20

10

0

ERBITUX+ Cis

ERBITUX+ PF

PF

Cis

Cis: Cisplatin; PF: Cisplatin und Fluorouracil

Vermorken J. B. et al., N Engl J Med 2008, 359, 1116-1127;

medianes gesamt berleben os ct rt vs rt
Medianes Gesamtüberleben (OS):CT/RT vs RT

Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

50

CT/RT

RT

CT/RT/ERBITUX

45

40

35

30

25

OS (Monate)

20

15

10

5

0

1999

2001

2004

2004

2005

2006

2006

2006

CT: Chemotherapie; RT: Radiotherapie

Bonner J. A. et al., N Engl J Med 2006, 354, 567-578;

r mesia a rueda r vera a lozano j medina d aguiar f arias g triana m guix r lopez lopez

Is there a role for adjuvant cetuximab after radiotherapy (RT) plus cetuximab in patients (pts) with locally advanced squamous cell carcinoma of the oropharynx? A phase II randomized study?

R. Mesia*, A. Rueda, R. Vera, A. Lozano, J. Medina, D. Aguiar, F. Arias, G. Triana, M. Guix, R. Lopez Lopez

*Institut Català d\'Oncologia, Barcelona, Spain

hintergrund 11
Hintergrund 1

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

  • Plattenepithelkarzinome des Oropharynx (SCCO) sind die häufigsten Kopf-Halskarzinome
    • Zwei Drittel der SCCO werden in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert (III oder IVM0)1
  • ERBITUX ist ein IgG1 monoklonaler Antikörper, der spezifisch den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) erkennt, der in fast allen SCCO exprimiert wird2,3
  • Radiochemotherapie und/oder Resektion sind Standardansätze der Behandlung von SCCO im Stadium III-IVM04
    • Akzelerierte Concomitant Boost Radiotherapie (RT) verlängert das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu konventioneller RT
    • Hohe Akuttoxizität beschränkt den Einsatz bei gleichzeitiger Chemotherapie5

1Borràs J. M. et al., Cancer Catalunya 2010, L´Hospitalet: Institut Català D´Oncologia, Departament de Sanitat i Securitat Social. Generalitat de Catalunya; 2Salomon D. S. et al., Crit Rev Oncol Hematol 1995, 19, 183-232; 3Numico G. et al., ASCO 2003, 2018; 4Lin D. T. et al., Otolaryngol Clin North Am 2005, 38, 59-74, viii.

hintergrund 22
Hintergrund 2

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

  • ERBITUX + akzelerierte Concomitant Boost RT
    • Ist eine attraktive Therapieoption gegen lokal fortgeschrittene Plattenepithelkarzinome im Kopf-Halsbereich
    • Zeigte in einer Phase III Studie Wirksamkeit, ohne einen Anstieg RT-assoziierter Toxizitäten1
    • Zur Verbesserung der Überlebensrate sind jedoch neue Strategien nötig
  • Die aktuelle Phase II Pilotstudie hat zum Ziel, die Praktikabilität einer 3-monatigen ERBITUX-Monotherapie nach einer Behandlung mit akzelerierter Concomitant Boost RT + ERBITUX zu testen
    • Die Beschränkung auf SCCO Patienten stellt sicher, dass die analysierte Patientenpopulation homogen ist
    • Die Sicherheitsdaten der Studie wurden bereits präsentiert (ASCO 2008)2

1Bonner J. A. et al., Lancet Oncol 2010, 11, 21-28; 2Mesia R. et al., ASCO 2008, # 6076

studienziele 1
Studienziele 1

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

  • Primärer Endpunkt
    • Bestimmung des 1-Jahreswerts der lokoregionalen Krankheitskontrolle (LRC) im experimentellen Arm, derHinzunahme von ERBITUX zur akzelerierten Concomitant Boost RT, gefolgt von 12 Wochen Behandlung mit ERBITUX; Kontrollarm zur Vermeidung eines Selektionsbias
studienziele 2
Studienziele 2

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

  • Sekundäre Endpunkte
    • Bestimmung der 2- und 3-Jahreswerte der LRC
    • Evaluierung von Sicherheit und Toxizität bei der Hinzunahme von ERBITUX zur akzelerierten Concomitant Boost RT, gefolgt von 12 Wochen Behandlung mit ERBITUX
      • Sowohl akute als auch chronische Toxizitäten wurden untersucht
    • Bestimmung des ereignisfreien Überlebens (EFS) und des Gesamtüberlebens (OS)
    • Bestimmung von EGFR, p53, Ki67, HPV, und Bewertung als prognostische Faktoren
studiendesign 1
Studiendesign 1

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

  • Offene, multizentrische, randomisierte Phase II Pilotstudie zur Evaluierung der Sicherheit und Wirksamkeit einer ERBITUX-Erhaltungstherapie nach definitiver RT + ERBITUX bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCO
  • Die Patienten wurden randomisiert 2 Gruppen zugeteilt:
    • ERBITUX und akzelerierte Concomitant Boost RT (Gruppe A)
    • ERBITUX und akzelerierte Concomitant Boost RT, gefolgt von 12 Wochen Erhaltungstherapie mit ERBITUX (Gruppe B)
  • Die Randomisierung wurde stratifiziert nach
    • Karnofsky Index, 70-80% vs 90-100%
    • Stadium III vs IV
studiendesign 2
Studiendesign 2

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

  • Toxizitäten und Sicherheit der Behandlung wurden anhand der Common Toxicity Criteria (CTC) der NCI, Version 3.0, evaluiert
  • Spättoxizitäten der RT wurden mittels RTOG/EORTC Late Radiation Morbidity Scoring Scheme bewertet
  • LRC wurde nach 3 Monaten, 1 und 2 Jahren ermittelt. Folgedaten hinsichtlich der 3-Jahres-LRC waren zum Datenschluss nicht verfügbar
  • Vorläufige Wirksamkeitsdaten für die 91 rekrutierten Patienten (Patient 301-14 wurde aufgrund der Entwicklung von Metastasen seit Studienbeginn nicht in die Analyse eingeschlossen)
  • Die Analyse der Sicherheitsdaten zur Spättoxizität ist noch nicht abgeschlossen

NCI: National Cancer Institute; RTOG: Radiation Therapy Oncology Group; EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer

therapieschema
Therapieschema

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

haupteinschlusskriterien
Haupteinschlusskriterien

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

  • Alter ≥18 und ≤80
  • Karnofsky-Index ≥70%
  • Histologisch bestätigte SCCO-Diagnose: Zungenbasis, Vallecula epiglottica, Tonsillen, Tonsillennische und Gaumenbogen, Glossotonsillarfurche, Innenfläche des Gaumensegels, Zäpfchen und laterale und posteriore Oropharynx-Wand
  • Stadium III oder IV ohne Anzeichen von Fernmetastasen (IVA oder IVB)
  • Ausreichende hämatologische, Leber- und Nierenfunktion
hauptausschlusskriterien
Hauptausschlusskriterien

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

  • Frühere chirurgische, Strahlen- und/oder Chemotherapien
  • Aktive Infektion
  • Begleitende Dauermedikation: systemische Immuntherapie oder Hormonbehandlung
  • Herz- oder chronisch obstruktive Lungenerkrankungen in der jüngeren Anamnese
  • Andere gleichzeitig verabreichte onkologische Therapien
  • Vorangegangene zielgerichtete Therapien gegen EGFR
definitionen der wirksamkeitsparameter 1
Definitionen der Wirksamkeitsparameter 1

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

  • LRC wurde definiert als vollständiges und anhaltendes Verschwinden des Primärtumors sowie der betroffenen regionalen Lymphknoten
  • EFS: Zeit bis zum Auftreten eines der folgenden Ereignisse, die als schwerwiegend eingestuft wurden:
    • Lokoregionales Fortbestehen der Erkrankung
    • Auftreten von Rezidiven jeglicher Lokalisation
    • Salvage-Operation (ausgenommen geplante Halsdissektion nach RT) mit Anzeichen von fortbestehender Erkrankung und/oder von Rezidiven
    • Diagnose eines 2. Primärtumors
    • Todesfall jeder Ursache
    • Die Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen (AE) und/oder aufgrund der Verweigerung/Rücknahme der Einwilligung vorzeitig ihre Studienteilnahme beendeten, wurden als schwerwiegende Ereignisse eingestuft, falls nicht möglich war, zu bestimmen, dass sie keine Krebserkrankung mehr aufwiesen
definitionen der wirksamkeitsparameter 2
Definitionen der Wirksamkeitsparameter 2

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

  • OS: Zeit bis zum Tod oder bis zur letzten Untersuchung der überlebenden Patienten
    • Jene Patienten, die die Studie aus irgendeinem Grund abbrachen, und über die keine Informationen über ein Versterben verfügbar waren, wurden zum letzten bekannten Überlebenszeitpunkt begutachtet
  • Alle Wirksamkeitsparameter wurden nach der Kaplan-Meier-Methode für die Zeit ab Beginn der zugeteilten Behandlung (1. ERBITUX-Dosis) berechnet
patientencharakteristika2
Patientencharakteristika

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

biomarker status
Biomarker-Status

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

NA: nicht analysierbar; FISH: fluorescence in situ hybridization; HPV: humaner Papillomavirus

ansprechen und lrc
Ansprechen und LRC

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

efs und os

100

100

100

100

90

90

80

80

80

80

70

70

60

60

60

60

50

50

40

40

40

40

30

30

20

20

20

20

10

10

0

0

0

0

EFS und OS

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

EFS (%)

OS (%)

Gruppe A

Gruppe A

Gruppe B

Gruppe B

0

10

20

30

40

50

0

10

20

30

40

50

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)

Gruppe A n=45

Unzensierte Daten n=27

Zensierte Daten n=18

Gruppe B n=46

Unzensierte Daten n=27

Zensierte Daten n=19

Gruppe A n=45

Unzensierte Daten n=21

Zensierte Daten n=24

Gruppe B n=46

Unzensierte Daten n=21

Zensierte Daten n=25

IQR: Interquartilbereich

todesf lle
Todesfälle

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

schlussfolgerungen
Schlussfolgerungen

Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

  • Nach simultaner Radiotherapie + ERBITUX ist beim lokal fortgeschrittenen SCCO eine ERBITUX-Erhaltungstherapie über 12 Wochen sinnvoll und könnte die klinischen Ergebnisse am Therapieende sowie nach einem Jahr verbessern
  • Die Wirksamkeit der adjuvanten Behandlung scheint im 2. Jahr zu verschwinden, wenn die Ergebnisse der Hinzunahme von ERBITUX zur akzelerierten Concomitant Boost RT mit nachfolgender 12-wöchiger ERBITUX-Erhaltungstherapie von der hohen Inzidenz sekundärer Tumore, hauptsächlich der Lunge, beeinträchtigt werden
  • Diese Daten deuten auf eine Rolle für ERBITUX im adjuvanten Setting hin, die in zukünftigen Studien berücksichtigt werden könnte
a m egloff j lee a e vaezi c j langer a a forastiere h quon b burtness j r grandis

Tumor molecular correlates of unresectable, locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN) response to concurrent radiation (RT), cisplatin (DDP), and cetuximab (C225) in a phase II trial (ECOG 3303)

A. M. Egloff*, J. Lee, A. E. Vaezi, C. J. Langer, A. A. Forastiere, H. Quon, B. Burtness, J. R. Grandis

*Department of Pathology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA

hintergrund 12
Hintergrund 1

Derzeitiger Therapiestandard für nicht resezierbare Plattenepithelkarzinome im Kopf-Halsbereich (SCCHN) ist die simultane Radiochemotherapie mit hochdosiertem Cisplatin + Radiotherapie (RT) mit 70 Gy, basierend auf verschiedenen klinischen Studien, die eine Verbesserung des Überlebens im Vergleich zur alleinigen RT zeigten1-4

In einer randomisierten Phase III Studie mit 424 Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN führte die Hinzunahme von ERBITUX zur RT zu einem verbesserten Überleben5

ECOG 3303 wurde geplant, um die Hinzunahme von wöchentlichen ERBITUX-Gaben zu einer fraktionierten Standard-RT (70 Gy) mit simultaner Gabe von Cisplatin zu evaluieren

Daten zu Toxizität und Ansprechraten dieser Studie wurden bereits präsentiert6

Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

1Adelstein D. J. et al., J Clin Oncol 2003, 21, 92-98; 2Merlano M. et al., N Engl J Med 1992, 327, 1115-1121; 3Merlano M. et al., J Natl Cancer Inst1996, 88, 583-589; 4Wendt T. G. et al., J Clin Oncol 1998, 16, 1318-1324; 5Jeremic B. et al., Radiother Oncol 1997, 43, 29-37; 6Langer C. J. et al., ASCO 2008, # 6006

hintergrund 23
Hintergrund 2

In einer prospektiven Studie mit Patienten mit oropharyngealen Tumoren im Stadium III-IV, die simultan RT und platinbasierte Chemotherapie erhielten, wurden HPV- und p16-positive Tumore bereits als prognostische Indikatoren identifiziert1

Die DNA-Reparaturproteine ERCC1 und XPF werden zur Entfernung von durch Cisplatin verursachten DNA-Läsionen benötigt. Bei Patienten mit SCCHN, die eine cisplatinbasierte simultane Chemoradiotherapie erhalten, korrelieren niedrige ERCC1- Konzentrationen im Tumor mit verlängertem Überleben2

Bisher konnte kein Biomarker für das Ansprechen von SCCHN auf ERBITUX identifiziert werden. Bei kolorektalen Karzinomen wurde eine Assoziation der EGFR-Genamplifikation mit dem Ansprechen auf ERBITUX publiziert3-4

Ziel der Studie war, die Assoziation verschiedener Biomarker mit dem therapeutischen Ergebnis zu untersuchen

Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

1Gillison M. L. et al., ASCO 2009, # 6003; 2Jun H. J. et al., Br J Cancer 2008, 99, 167-172; 3Cappuzzo F. et al., Ann Oncol 2008, 19, 717-723; 4Moroni M. et al., Lancet Oncol 2005, 6, 279-286

material und methoden 1
Material und Methoden 1

Aus paraffin-eingebetteten Tumorgewebeblöcken und zu Studienbeginn entnommenen Tumorstanzbiopsien von 43 Patienten der ECOG E3303 Studie wurden in jeweils 4-facher Ausfertigung 2 Gewebe-Microarrays (TMA) erstellt.

Ausreichendes Probenmaterial war von 37 Tumoren vorhanden

Der HPV-Status wurde mittels einer panspezifischen HPV-DNA-Sonde (Subtypen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51 und 52 und Hellfeld-in situ Hybridisierung) bestimmt

Der EGFR Genamplifikationsstatus wurde mit EGFR-FISH-Standardmethoden analysiert

EGFR FISH-positiv wurde definiert entweder als hochgradige Polysomie (>4 Kopien des EGFR Gens in >40% der Zellen) oder als Genamplifikation (Verhältnis EGFR Gen/Chromosom >3 oder >15 Genkopien in >10% der analysierten Zellen)

Nur klar abgegrenzte Einzelzellen wurden zur Analyse verwendet

Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

material und methoden 2
Material und Methoden 2

Folgende Tumorproteinkonzentrationen wurden anhand von immunhistochemischen (IHC)-Färbungen der Tumorstanzbiopsien ermittelt

p16

EGFR

ERCC1

XPF

Zur Bestimmung der p16 und EGFR-Tumorproteinkonzentration wurden der Prozentsatz immunreaktiver Zellen ermittelt und in 10%-Schritten gerundet sowie die Signalintensität erfasst (0 bis +3). Der zusammengesetzte IHC Score wurde als Produkt von Prozentsatz und Intensitätsscore berechnet.

Für ERCC1 und XPF wurde ein Intensitätsscore (0 bis +3) ermittelt

Für IHC Scores oder Intensitätsscores wurden jeweils Mittelwerte der Einzelbestimmungen berechnet. Entsprechend den medianen IHC Scores bzw. Intensitätsscores wurden die Tumore in die Kategorien hohe und niedrige Proteinexpression klassifiziert.

Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

material und methoden 3
Material und Methoden 3

OS wurde definiert als die Zeit von der Registrierung bis zum Tod irgendeiner Ursache

PFS wurde definiert als die Zeit von der Registrierung bis zur ersten Dokumentation einer Erkrankungsprogression (mittels modifizierter RECIST Version 3.0) oder bis zum Tod ohne dokumentierte Progression

Unterschiede bei OS und PFS bezogen auf den molekularen Status wurden mittels Log-Rank-Tests untersucht

Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

studiendesign3
Studiendesign

Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

Unresezierbares SCCHN Stadium IV

Tumorlokalisation: Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx, Larynx

Erneute Biopsie(nicht obligatorisch)*

Baseline-Biopsie

PD

Abbruch der Studien-behandlung

Beginn Tag 15

ERBITUX 250 mg/m2 i.v.

Tag 15, dann wöchentlich

Cisplatin 75 mg/m2

Tag 15 und alle 3 Wochen

(Tage 1, 22 und 43 der RT)**

RT 70 Gy/35

200 cGy/d über 7 Wochen

(35 Fraktionen)

Tag 1

ERBITUX 400 mg/m2 i.v.

Tag 8

ERBITUX 250 mg/m2 i.v.

Tag 8, dann wöchentlich

Registrierung

Evaluierung

CR/PR/SD

Halsdissektion

weiterhin

ERBITUX 250 mg/m2 i.v. wöchentlich über 6 Monate

*Eine erneute Biopsie ist nicht obligatorisch, wird aber ausdrücklich empfohlen; sie sollte zwischen den Behandlungen an Tag 8 und Tag 15 erfolgen

**Cisplatin kann nach ERBITUX, während der Verabreichungsperiode, gegeben werden

PD: fortschreitende Erkrankung

studienpopulation und patientencharakteristika
Studienpopulation und Patientencharakteristika

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patientencharakteristika 22
Patientencharakteristika 2

Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

Alle Patienten hatten Plattenepithelkarzinome im Stadium M0

biomarker detektion nach tumorlokalisation 1
Biomarker-Detektion nach Tumorlokalisation 1

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Amp: Amplifikation; amp.: amplifiziert

biomarker nach tumorlokalisation 2
Biomarker nach Tumorlokalisation 2

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biomarker nach tumorlokalisation 3
Biomarker nach Tumorlokalisation 3

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hpv und p16 tumorstatus waren unabh ngig voneinander mit verbessertem os assoziiert
HPV- und p16-Tumorstatus waren unabhängig voneinander mit verbessertem OS assoziiert

Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

OS nach HPV-Tumorstatus

OS nach p16-Tumorstatus

1,0

1,0

0,8

0,8

0,6

0,6

OS

OS

0,4

0,4

0,2

0,2

p=0,004

p=0,006

0,0

0,0

0

6

12

18

24

30

36

42

48

0

6

12

18

24

30

36

42

48

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)

Patienten mit HPV-positiven Tumoren (in situ Hybridisierung) oder mit p16-Proteinkonzentrationen (IHC), die über dem Median lagen, zeigten ein signifikant verbessertes OS; Kaplan-Meier-Kurven, Log-Rank-Tests

weder die egfr genamplifikation noch die egfr tumorproteinkonzentration war mit os assoziiert
Weder die EGFR Genamplifikation noch die EGFR Tumorproteinkonzentration war mit OS assoziiert

Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

OS nach Tumor EGFR FISH Status

OS nach Tumor EGFR IHC Score

1,0

1,0

0,8

0,8

0,6

0,6

OS

OS

0,4

0,4

0,2

0,2

p=0,53

p=0,54

0,0

0,0

0

6

12

18

24

30

36

42

48

0

6

12

18

24

30

36

42

48

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)

Weder der mittels FISH detektierte EGFR Genamplifikationsstatus noch die durch IHC ermittelte EGFR Proteinkonzentration im Tumorgewebe waren mit OS assoziiert; Kaplan Meier-Kurven, Log-Rank-Tests

os nach ercc1 und xpf tumorstatus
OS nach ERCC1 und XPF-Tumorstatus

Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

pfs bezogen auf tumorbiomarker
PFS bezogen auf Tumorbiomarker

Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

test auf eine assoziation ausgew hlter tumormarker mit dem hpv status
Test auf eine Assoziation ausgewählter Tumormarkermit dem HPV-Status

Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

schlussfolgerungen1
Schlussfolgerungen

Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

  • Die bereits bekannten prognostischen Indikatoren positiver HPV- und p16-Tumorstatus waren bei Patienten der E3303 Studie mit verbessertem OS und PFS assoziiert
  • Wie auch in früheren Publikationen berichtet, wurde ein positiver HPV-Tumorstatus in etwa 60% der oropharyngealen Tumoren beobachtet; alle anderen Tumorlokalisationen waren HPV negativ. p16- und HPV-Tumorstatus waren konkordant
  • Hohe EGFR-Konzentrationen im Tumor waren mit verkürzter PFS, aber nicht signifikant mit OS assoziiert. Die EGFR-Konzentration im Tumor war unabhängig vom HPV-Status
  • Eine erhöhte EGFR Kopienzahl zeigte keinen Zusammenhang mit OS oder PFS
  • Weder ERCC1 noch XPF-Konzentrationen im Tumor standen mit dem Überleben in Zusammenhang
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