Asco 2010 neue daten von erbitux
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ASCO 2010 Neue Daten von Erbitux. ASCO 2010 ERBITUX CRC - Orals. #3502 Oral Presentation, Maughan et al.,

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ASCO 2010 Neue Daten von Erbitux

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Presentation Transcript


Asco 2010 neue daten von erbitux

ASCO 2010Neue Daten von Erbitux


Asco 2010 erbitux crc orals

ASCO 2010 ERBITUXCRC - Orals

  • #3502 Oral Presentation, Maughan et al.,

    Identification of potentially responsive subsets when cetuximab is added to oxaliplatin-fluoro-pyrimidine chemotherapy (CT) in first-line advanced colorectal cancer (aCRC): Mature results of the MRC COIN trial.

  • #3506 Oral Presentation, Bokemeyer et al.,

    Cetuximab with chemotherapy (CT) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of the CRYSTAL and OPUS studies according to KRAS and BRAF mutation status.

  • #CRA 3507 Oral Presentation, Alberts et al.,

    Adjuvant mFOLFOX6 with or without cetuxiumab (Cmab) in KRAS wild-type (WT) patients (pts) with resected stage III colon cancer (CC): Results from NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147.

  • #3508 Oral Presentation, Goldberg al.,

    Adjuvant mFOLFOX6 plus or minus cetuximab (Cmab) in patients (pts) with KRAS mutant (m) resected stage III colon cancer (CC): NCCTG Intergroup phase III trial N0147.


Asco 2010 erbitux crc poster

ASCO 2010 ERBITUXCRC - Poster

  • #3540 Poster Presentation, Moosmann et al.,

    Final analysis of the randomized trial of the German AIO CRC study group: Cetuximab plus XELIRI versus cetuximab plus XELOX as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC).

  • #3561 Poster Presentation, Wilke et al.,

    Premedication and incidence of infusion-related reactions in patients with metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus irinotecan-based chemotherapy.

  • #3570 Poster Presentation, van Cutsem et al.,

    Cetuximab plus FOLFIRI: Final data from the CRYSTAL study on the association of KRAS and BRAF biomarker status with treatment outcome.


Asco 2010 erbitux sequentielle therapie locally advanced scchn

ASCO 2010 ERBITUXSequentielle Therapie locally advanced SCCHN

Poster Discussion zum Thema “Induction chemotherapy – unresolved questions” zu

  • #5513 Wanebo et al.,

    Phase II induction cetuximab (C225), paclitaxel (P) and carboplatin (C) followed by chemoradiation with C225, P, C and RT 68-72 Gy for stage III/IV head and neck squamous cancer: Primary site organ preservation and disease control at 2 years (ECOG, E2303).

  • #5514 Jordan et al.,

    TPF induction-radioimmunochemotherapy for the treatment of advanced head and neck cancer.

  • #5515 Ferris et al.,

    Induction docetaxel, cisplatin, and cetuximab (TPE) followed by concurrent radiotherapy, cisplatin, and cetuximab and maintenance cetuximab in patients with locoregionally advanced head and neck cancer (HNC): Mature results with HPV analysis.


Asco 2010 erbitux scchn clinical science symposium

ASCO 2010 ERBITUXSCCHN – Clinical Science Symposium

Trials in Progress Poster Session

  • #TPS265 Dietz et al.,

    Docetaxel, Cisplatin (TP), and radiation with or without Cetuximab in advanced larynx carcinoma (DeLOS II trial).

    2nd line rez./met. SCCHN, Monotherapie BIBW 2992 vs. ERBITUX

  • #5501 Seiwert et al.,

    BIBW 2992 versus cetuximab in patients with metastatic or recurrent head and neck cancer (SCCHN) after failure of platinum-containing therapy with a cross-over period for progressing patients: Preliminary results of a randomized, open-label phase II study

  • Discussion: Lisa Licitra, Milan


Asco 2010 erbitux scchn poster

ASCO 2010 ERBITUXSCCHN - Poster

Erbitux adjuvant nach RTE bei locally advanced SCCHN

  • #5534 Poster Presentation, Mesia et al.,

    Is there a role for adjuvant cetuximab after radiotherapy (RT) plus cetuximab in patients (pts) with locally advanced squamous cell carcinoma of the oropharynx? A phase II randomized trial.

    SCCHN biomarkers as prognostic indicators

  • #5537 Poster Presentation, Egloff et al.,

    Tumor molecular correlates of unresectable, locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN) response to concurrent radiation (RT), cisplatin (DDP), and cetuximab (C225) in a phase II trial (ECOG 3303)


Asco 2010 neue daten von erbitux beim m crc

ASCO 2010Neue Daten von Erbitux beim (m)CRC


Asco 2010 neue daten von erbitux

Identification of potentially responsive subsets when cetuximab is added to oxaliplatin-fluoropyrimidine chemotherapy (CT) in first-line advanced colorectal cancer (aCRC): Mature results of the MRC COIN trial

T. S. Maughan*, R. Adams, C. G. Smith, M. T. Seymour, R. H. Wilson, A. M. Meade, D. Fisher, A. Madi, J. Cheadle, R. S. Kaplan, MRC COIN Trial Investigators

*Cardiff University, Cardiff, United Kingdom


Coin studiendesign

COIN Studiendesign

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

ARM AKONTINUIERLICHE CHEMOTHERAPIE (CT)

Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie (OxFp)*

Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses

Irinotecan-haltige

Zweitlinien-chemo-therapie

815

ARM B KONTINUIERLICHE CT + ERBITUX

OxFp Chemotherapie + wöchentlich ERBITUX

Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses

815

ARM CINTERMITTIERENDE CHEMOTHERAPIE

Behandlung für 12 Wochen, dann Therapieunterbrechung und Beobachtung. Bei Progression wurde die Behandlung für weitere 12 Wochen wieder aufgenommen

815

OxFp Chemotherapie

OxFp Chemotherapie

OxFp Chemotherapie

Einschlusskriterien: fortgeschrittenes CRC, 1st Line Therapie, keine vorausgegangene CT für metastasierte Erkrankung, keine EGFR IHC, Fit für CT

*5-FU oder Capecitabin


Coin arm a und arm b studiendesign

COIN - ARM A und ARM BStudiendesign

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

ARM AKONTINUIERLICHE CHEMOTHERAPIE (CT)

Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie (OxFp)*

Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses

Irinotecan-haltige

Zweitlinien-chemo-therapie

815

ARM B KONTINUIERLICHE CT + ERBITUX

OxFp Chemotherapie + wöchentlich ERBITUX

Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses

815

Einschlusskriterien: fortgeschrittenes CRC, 1st Line Therapie, keine vorausgegangene CT für metastasierte Erkrankung, keine EGFR IHC, Fit für CT

*5-FU oder Capecitabin


Coin studiendesign1

COIN Studiendesign

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie:

  • OxMdG (mFOLFOX)

    • Alle 2 Wochen Folinsäure (175 mg i.v.) + Oxaliplatin (85 mg/m2 i.v. über 2 h) + 5-FU (400 mg/m² als Bolus + 2400 mg/m² als Infusion über 46 h mittels ambulanter Pumpe)

  • XELOX

    • Alle 3 Wochen Oxaliplatin (130 mg/m2 i.v. über 2 h) + Capecitabine (2x täglich 1000 mg/m2 p.o. für 2 Wochen; in Arm B ab Juli 2007 nebenwirkungsbedingt auf 2x täglich 850 mg/m2 p.o. reduziert)

  • Patienten/Ärzte wählten vor der Randomisierung entweder die OxMdG- oder die XELOX-Behandlung aus


Coin frage 1

COIN: Frage 1

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

  • Verbessert die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie das Gesamtüberleben?

  • Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben (OS)

    • Bei Patienten, bei denen keine Mutation in den Codons 12, 13 und 61 des KRAS Gens detektiert wurde

  • Sekundäre Endpunkte

    • OS in folgenden Gruppen:KRAS mutiert, 'alle' Wildtyp (KRAS, NRAS, BRAF), 'beliebige' Mutation (KRAS, NRAS, BRAF), Gesamtpopulation (ITT)

    • Progressionsfreies Überleben (PFS)

    • Ansprechen

    • Lebensqualität (inkl. Dermatology Life Quality Index)

    • Gesundheitsökonomische Auswertung


Patientencharakteristika zu studienbeginn

Patientencharakteristika zu Studienbeginn

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502


Mutationen von kras nras und braf verteilung und prognostische bedeutung

Prognostischer Einfluss des Mutationsstatus

Arm A

Arm B

12

Medianes PFS (Monate)

6

0

18

12

Medianes OS (Monate)

6

0

40

30

20

2-Jahres-OS (%)

10

0

297

362

57

268

367

45

n

340

815

289

366

815

292

Mutationsstatus:

BRAF Mutation

alle Patienten

beliebige Mutation

KRAS Wildtyp

KRAS Mutation

alle wt

Mutationen von KRAS, NRAS und BRAF:Verteilung und prognostische Bedeutung

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

NRAS mt

n=50 (4%)

KRAS mt

n=565 (43%)

wt

n=581 (44%)

BRAF mt

n=102 (8%)

39

11

102

554

Insgesamt

n=1316 (81%)


Grad 3 5 nebenwirkungen und todesf lle

Grad 3-5 Nebenwirkungen und Todesfälle

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

Arm A

Arm B

Thrombozyten

*=p<0,05

**=p<0,01

***=p<0,001

Hämoglobin

***

Leukozyten

Neutrophile

Nagelveränderungen

***

Hautausschlag

***

Handfuß-Syndrom

***

Nausea

Erbrechen

Diarrhö

***

Stomatitis

***

Hypomagnesiämie

***

Anorexie

**

Lethargie

***

andere

**

Neuropathie

**

0

50

100

150

200

Anzahl der Patienten, bei denen mindestens 1 CTC Grad ≥3 Nebenwirkung unter COIN Studientherapie auftrat


Os und pfs kras wildtyp patienten

1,00

0,75

0,50

0,25

0,00

OS und PFS - KRAS Wildtyp-Patienten

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

PFS

OS

HR: 1,038

95% KI: 0,90-1,20

Χ2=0,18; p=0,68

HR: 0,959

95% KI: 0,84-1,09

Χ2=0,27; p=0,60

Arm A (OxFp)

Arm A (OxFp)

OS

PFS

Arm B

(OxFp + ERBITUX)

Arm B

(OxFp + ERBITUX)

0

6

12

18

24

30

36

42

6

12

18

24

30

36

42

0

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)

Patienten unter Risiko

Arm A

367

316

250

154

83

44

19

1

367

245

92

41

18

11

6

1

Arm B

362

306

238

149

80

42

17

3

361

249

103

42

22

9

6

0

Diff.: Differenz


Os nach mutationsstatus kras nras braf

1,00

Arm A (OxFp)

Arm B (OxFp + ERBITUX)

Arm A (OxFp)

Arm B (OxFp + ERBITUX)

0,75

0,50

0,25

0,00

OS nach Mutationsstatus: KRAS, NRAS, BRAF

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

Wildtyp

Beliebige Mutation

HR: 1,004

95% KI: 0,87-1,15

X2=0,00; p=0,96

HR: 1,019

95% KI: 0,86-1,20

X2=0,03; p=0,86

OS

06121824303642

06121824303642

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)


Pfs nach mutationsstatus wildtyp beliebige mutation

1,00

Arm A (OxFp)

Arm B (OxFp + ERBITUX)

Arm A (OxFp)

Arm B (OxFp + ERBITUX)

0,75

0,50

0,25

0,00

PFS nach Mutationsstatus: Wildtyp & beliebige Mutation

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

Wildtyp

Beliebige Mutation

HR: 0,922

95% KI: 0,80-1,07

97% KI: 0,78-1,09

p=0,36

HR: 1,079

95% KI: 0,95-1,23

97% KI: 0,93-1,25

p=0,33

PFS

06121824303642

06121824303642

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)


Ansprechen

Ansprechen

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502


Anteil patienten die eine zweitlinientherapie erhielten

Anteil Patienten, die eine Zweitlinientherapie erhielten

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

Alle Patienten

KRAS wt Patienten

70

70

Arm A

Arm B

Arm A

Arm B

65%

62%

60

60

56%

54%

53%

50%

50

50

44%

42%

40

40

Patienten mit Zweitlinientherapie (%)

Patienten mit Zweitlinientherapie (%)

30

30

20

20

10

10

0

0

p=0,015

p=0,032

p=0,006

p=0,008

Beliebige

Therapie

Irinotecan

Beliebige

Therapie

Irinotecan

Signifikant weniger Zweitlinientherapien im ERBITUX-Arm


Vorab definierte subgruppenanalysen

Vorab definierte Subgruppenanalysen

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

KRAS wt & mt

Subgruppe

n

HR (95% KI)

Interaktions-

p-Wert

Alle Patienten

581

0,92 (0,78-1,10)

Geschlecht

männlich

408

0,87 (0,71-1,07)

0,381

weiblich

173

1,02 (0,74-1,41)

Alter

≤65 Jahre

338

1,00 (0,80-1,26)

0,222

>65 Jahre

243

0,81 (0,62-1,06)

0/1

Metastasen

230

0,73 (0,55-0,97)

0,036

≥2

351

1,07 (0,86-1,33)

Fp Therapie

XELOX

391

1,02 (0,82-1,26)

0,103

OxMdG

190

0,72 (0,53-0,98)

Leukozyten

<10.000/l

0,88 (0,72-1,08)

428

0,411

153

≥10.000/l

1,05 (0,75-1,46)

1

0,25

0,5

2

4

Vorteil zugunsten von ERBITUX

Kein Vorteil zugunsten von ERBITUX

Um die Empfindlichkeit zu optimieren, wurden als Fallzahl gesamte wt Population und als Ergebnis PFS gewählt


Forest plot pfs

Forest Plot: PFS

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

Nach KRAS Mutationsstatus, Wahl des Fluoropyrimidins und Anzahl der Metastaenlokalisationen:

KRAS Wildtyp (wt) und mutiert (mt)

Mutations- Status

CT

Met*

n

HR (95% KI)

Alle

Alle

KRAS wt

729

0,96 (0,82-1,12)

KRAS wt

OxMdG

0/1

96

0,55 (0,35-0,87)

KRAS wt

XELOX

0/1

184

1,02 (0,75-1,40)

KRAS wt

OxMdG

2+

148

1,03 (0,73-1,44)

KRAS wt

XELOX

2+

301

1,05 (0,83-1,33)

Alle

Alle

KRAS mt

1,07 (0,90-1,26)

565

KRAS mt

OxMdG

0/1

63

0,96 (0,57-1,61)

KRAS mt

XELOX

0/1

135

0,86 (0,60-1,23)

116

KRAS mt

OxMdG

2+

1,06 (0,73-1,54)

251

KRAS mt

XELOX

2+

1,25 (0,96-1,61)

1

0,33

0,5

2

Vorteil zugunsten von ERBITUX

Kein Vorteil zugunsten von ERBITUX

*Anzahl Metastasenlokalisationen zu Studienbeginn


Erh hte gastrointestinale nebenwirkungen f hrten zur reduktion der capecitabindosis

Erhöhte gastrointestinale Nebenwirkungen führten zur Reduktion der Capecitabindosis

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502


Differenzierung zwischen 5 fu fa als infusion oxmdg und capecitabin xelox

Differenzierung zwischen 5-FU/FA als Infusion (OxMdG) und Capecitabin (XELOX)

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502


Zusammenfassung

Zusammenfassung

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

  • Größte Studie mit zielgerichteter EGFR-Therapie beim fortgeschrittenen CRC

    • Prospektive Analyse des Gesamtüberlebens nach KRAS-Status

  • >80% der Patienten wurden hinsichtlich KRAS, NRAS und BRAF genotypisiert

    • 43% KRAS mutiert; 4% NRAS mutiert; 8% BRAF mutiert

  • Die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie ist assoziiert mit:

    • Bei allen Patienten

      • Vermehrte nicht-hämatologische Nebenwirkungen

      • Keine Änderung im Gesamtüberleben (OS) oder progressionsfreiem Überleben (PFS)

    • Bei KRAS wt Patienten

      • Vermehrte nicht-hämatologische Nebenwirkungen

      • Keine Änderung im Gesamtüberleben (OS) oder progressionsfreiem Überleben (PFS)

      • Erhöhte Ansprechrate


Schlussfolgerung

Schlussfolgerung

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

  • In dieser Studie mit negativem Ausgang legen die Ergebnisse von Subgruppenanalysen nahe, dass die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie einen Nutzen erbringt für Patienten mit

    • KRAS Wildtyp Tumoren

    • geringer Metastasierung (0/1 Metastasenlokalisation)

    • Behandlung mit der Kombination aus Oxaliplatin + 5-FU als Infusion

  • Die Unterschiede im Nutzen je nach Wahl der Fluoropyrimidin-komponente sowie der Krankheitslokalisation erfordert eine Validierung durch weitere Daten

  • Unabhängig von der Behandlung mit ERBITUX besteht ein starker prognostischer Einfluss des KRAS-, NRAS- und BRAF-Status


C bokemeyer c h k hne p rougier c stroh m schlichting e van cutsem

Cetuximab with chemotherapy (CT) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of the CRYSTAL and OPUS studies according to KRAS and BRAF mutation status

*C. Bokemeyer, C.-H. Köhne, P. Rougier, C. Stroh,M. Schlichting, E. Van Cutsem

*Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany


Hintergrund

Hintergrund

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

  • Die Studien CRYSTAL1 und OPUS2 konnten zeigen, dass bei mCRC Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren die Hinzunahme von ERBITUX zu einer Irinotecan- oder Oxaliplatin-basierten Standardchemo-therapie die Wirksamkeit der Erstlinientherapie verbessert

  • Die Serin-Threonin-Kinase BRAF ist ein direkter Downstream Effektor von KRAS

    • Mutationen des BRAF Gens wurden in 8% der CRC Tumoren gefunden3

    • Es wurde angenommen, dass der BRAF-Status für die Wirksamkeit einer Therapie mit ERBITUX bei vorbehandelten mCRC Patienten prädiktiv sein könnte4

1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417; 2Bokemeyer C. et al., J Clin Oncol 2009, 27, 663-671;

3Roth A. D. et al., J Clin Oncol 2010, 28, 466-474; 4Di Nicolantonio F. et al., J Clin Oncol 2008, 26, 5705-5712


Braf bei vorbehandelten patienten

BRAF bei vorbehandelten Patienten

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

1Lambrechts D. et al., ASCO 2009 #4020; 2Ruzzo A. et al., ASCO 2009 #4058; 3Di Nicolantonio F. et al., J Clin Oncol 2008, 26, 5705-5712


Studienziele gepoolte analyse

Studienziele: Gepoolte Analyse

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

  • Untersuchung der Wirksamkeit von ERBITUX in den erweiterten, hinsichtlich KRAS evaluierbaren Populationen der CRYSTAL und OPUS Studie

    • bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

    • differenziert nach BRAF-Mutationsstatus bei Patienten mitKRAS Wildtyp Tumoren


Crystal studie

CRYSTAL Studie

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

ERBITUX + FOLFIRI

N = 1198

EGFR

exprimierendes

mCRC

R

FOLFIRI

(q2w)

Stratifizierungsfaktor:

ECOG PS 0-1, 2


Opus studie

OPUS Studie

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

ERBITUX + FOLFOX4

N = 337

EGFR

exprimierendes

mCRC

R

FOLFOX4

(q2w)

Stratifizierungsfaktor:

ECOG PS 0-1, 2


Gepoolte analyse der effektivit tsendpunkte

Gepoolte Analyse der Effektivitätsendpunkte

Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

  • Die wichtigen Effektivitätsendpunkte der beiden Studien:

    • CRYSTAL: Progressionsfreies Überleben (PFS)

    • OPUS: Gesamtansprechrate (OR)

  • Der sekundäre Endpunkt Gesamtüberleben (OS) aus beiden Studien


  • Methodik crystal und opus

    Methodik:CRYSTAL und OPUS

    Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

    • PFS und OR wurden auf der Grundlage von CT oder MRI Scans bestimmt, die von einem unabhängigen Radiologen-Kommittee nach modifizierten WHO-Kriterien ausgewertet wurden

    • Durch Zugriff auf Proben, die ursprünglich für die EGFR-Expression Analyse bestimmt waren, konnte eine zusätzliche Diagnostik bezüglich des KRAS- sowie BRAF-Mutationsstatus durchgeführt werden

    • Mutationen von KRAS (Codons 12/13) und BRAF (V600E) wurden mittels der Lightcycler PCR (Clamping und Schmelzkurve) nachgewiesen


    Patienten und fallzahl

    Patienten und Fallzahl

    Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

    • Die Anzahl der hinsichtlich des KRAS-Status evaluierbaren Proben betrug:

      • 1063 (89%) aus der CRYSTAL Studie(gegenüber 45% in einer früheren Analyse1)

      • 315 (93%) aus der OPUS Studie(gegenüber 69% in einer früheren Analyse2)

    • In der KRAS Wildtyp Population betrug die Anzahl der evaluierbaren Proben hinsichtlich des BRAF-Status :

      • 625/666 (94%) aus der CRYSTAL Studie

      • 175/179 (98%) aus der OPUS Studie

    1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417; 2Bokemeyer C. et al., J Clin Oncol 2009, 27, 663-671


    Statistik

    Statistik

    Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

    • Die gepoolte Analyse wurde mit den individuellen Patientendaten aus den beiden Studien durchgeführt

      • Data cut-off für CRYSTAL war am 27.7.2006 für PFS, OR und am 31.5.2009 für OS

      • Data cut-off für OPUS war am 1.3.2007 für PFS und OR und am 30.11.2008 für OS

    • Zum Vergleich der Behandlungsgruppen wurden angewendet:

      • Das proportionale Hazardsmodell von Cox für OS und PFS

      • Ein logistische Regressionsmodell für OR

    • Die Heterogenität zwischen den Studien wurde anhand des individuellen Behandlungseffekt zwischen den einzelnen Studien berechnet


    Patientencharakteristika nach kras und braf status

    Patientencharakteristika nach KRAS- und BRAF-Status

    Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506


    Klinische wirksamkeit bei patienten mit kras wildtyp tumoren

    Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

    Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506


    Gepoolte os analyse nach behandlungsgruppen patienten mit kras wildtyp tumoren

    1,0

    0,9

    0,8

    0,7

    0,6

    0,5

    0,4

    0,3

    0,2

    0,1

    0,0

    Gepoolte OS Analyse nach Behandlungsgruppen Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

    Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

    KRAS Wildtyp

    HR [95% KI]: 0,81 [0,69–0,94]

    p=0,0062

    FOLFIRI/FOLFOX4 + ERBITUX: (n=398) Median 23,5 Monate

    FOLFIRI/FOLFOX4: (n=447) Median 19,5 Monate

    OS

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    42

    48

    54

    60

    Zeit (Monate)

    Anzahl Patienten

    CT+ERBITUX

    4

    0

    398

    356

    296

    246

    177

    128

    83

    65

    21

    CT

    447

    395

    313

    227

    159

    112

    67

    48

    18

    2

    0


    Gepoolte os analyse patienten mit kras wildtyp tumoren

    Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

    Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

    Studie

    KRAS Wildtyp

    Hazard Ratio

    [95% KI]

    0,81[0,69–0,94]

    Gepoolte Analyse

    n=845

    0,80

    [0,67–0,95]

    CRYSTAL

    n=666

    0,85

    [0,60–1,22]

    OPUS

    n=179

    0,5

    0,7

    1,0

    1,3

    2,0

    Vorteil unter Chemotherapie + ERBITUX

    Vorteil unter Chemotherapie


    Gepoolte pfs analyse nach behandlungsgruppen patienten mit kras wildtyp tumoren

    1,0

    0,9

    0,8

    0,7

    0,6

    0,5

    0,4

    0,3

    0,2

    0,1

    0,0

    Gepoolte PFS Analyse nach Behandlungsgruppen Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

    Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

    KRAS Wildtyp

    HR [95% KI]: 0,66 [0,55–0,80]

    p<0,0001

    FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=398) Median 9,6 Monate

    FOLFIRI / FOLFOX4: (n=447) Median 7,6 Monate

    PFS

    0

    4

    8

    12

    16

    20

    Zeit (Monate)

    Anzahl Patienten

    CT+ERBITUX

    398

    286

    154

    46

    9

    1

    CT

    447

    298

    128

    24

    4

    0


    Gepoolte pfs analyse patienten mit kras wildtyp tumoren

    Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

    Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

    Studie

    KRAS Wildtyp

    Hazard Ratio

    [95% KI]

    0,66[0,55–0,80]

    Gepoolte Analyse

    n=845

    0,70

    [0,56–0,87]

    CRYSTAL

    n=666

    0,57

    [0,38–0,86]

    OPUS

    n=179

    0,5

    0,7

    1,0

    1,3

    2,0

    Vorteil unter Chemotherapie

    Vorteil unter Chemotherapie + ERBITUX


    Gepoolte or analyse patienten mit kras wildtyp tumoren

    Gepoolte OR Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

    Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

    Studie

    KRAS Wildtyp Population

    Odds Ratio

    [95% KI]

    2,16

    [1,64–2,86]

    Gepoolte Analyse

    n=845

    2,07

    [1,52–2,83]

    CRYSTAL

    n=666

    2,55

    [1,38–4,72]

    OPUS

    n=179

    0,5

    0,7

    1,0

    1,3

    2,0

    Vorteil unter Chemotherapie

    Vorteil unter Chemotherapie + ERBITUX


    Klinische wirksamkeit nach kras braf mutationsstatus

    Klinische Wirksamkeit nach KRAS/BRAF Mutationsstatus

    Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506


    Gepoolte os analyse patienten mit kras wildtyp braf wildtyp tumoren

    1,0

    0,9

    0,8

    0,7

    0,6

    0,5

    0,4

    0,3

    0,2

    0,1

    0,0

    Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp Tumoren

    Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

    KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp

    HR [95% KI]: 0,840 [0,710–0,993]

    p=0,041

    FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 24,8 Monate

    FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 21,1 Monate

    OS

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    42

    48

    54

    60

    Zeit (Monate)

    Anzahl Patienten

    CT+ERBITUX

    349

    317

    268

    225

    163

    120

    80

    63

    19

    4

    0

    CT

    381

    350

    283

    212

    149

    107

    63

    46

    17

    2

    0


    Gepoolte os analyse patienten mit kras wildtyp braf mutierten tumoren

    1,0

    0,9

    0,8

    0,7

    0,6

    0,5

    0,4

    0,3

    0,2

    0,1

    0,0

    Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF mutierten Tumoren

    Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

    KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp

    HR [95% KI]: 0,840 [0,710–0,993]

    p=0,041

    FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 24,8 Monate

    FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 21,1 Monate

    KRAS Wildtyp/BRAF mutiert

    HR [95% KI]: 0,633 [0,378–1,060]

    p=0,079

    FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=32) Median 14,1 Monate

    FOLFIRI / FOLFOX4: (n=38) Median 9,9 Monate

    OS

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    42

    48

    54

    60

    Zeit (Monate)

    Anzahl Patienten

    CT+ERBITUX

    349

    317

    268

    225

    163

    120

    80

    63

    19

    4

    0

    CT

    381

    350

    283

    212

    149

    107

    63

    46

    17

    2

    0

    CT +ERBITUX

    32

    25

    16

    12

    8

    5

    2

    2

    2

    0

    0

    CT

    38

    24

    14

    6

    6

    3

    3

    1

    0

    0

    0


    Gepoolte pfs analyse patienten mit kras wildtyp braf wildtyp tumoren

    1,0

    0,9

    0,8

    0,7

    0,6

    0,5

    0,4

    0,3

    0,2

    0,1

    0,0

    Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp Tumoren

    Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

    KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp

    HR [95% KI]: 0,635 [0,514–0,783]

    P<0,001

    FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 10,9 Monate

    FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 7,7 Monate

    PFS

    0

    4

    8

    12

    16

    20

    Zeit (Monate)

    Anzahl Patienten

    CT+ERBITUX

    349

    260

    141

    45

    9

    1

    CT

    381

    264

    115

    21

    4

    0


    Gepoolte pfs analyse patienten mit kras wildtyp tumoren nach braf s tatus

    1,0

    0,9

    0,8

    0,7

    0,6

    0,5

    0,4

    0,3

    0,2

    0,1

    0,0

    Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren nach BRAF-Status

    Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

    KRAS Wildtyp/BRAF Wildtyp

    HR [95% KI]: 0,635 [0,514–0,783]

    p=0,001

    FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 10,9 Monate

    FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 7,7 Monate

    KRAS Wildtyp/BRAF mutiert

    HR [95% KI]: 0,693 [0,362–1,329]

    p=0,267

    FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=32) Median 7,1 Monate

    FOLFIRI / FOLFOX4: (n=38) Median 3,7 Monate

    PFS

    0

    4

    8

    12

    16

    20

    Zeit (Monate)

    Anzahl Patienten

    CT+ERBITUX

    349

    260

    141

    45

    9

    1

    CT

    381

    264

    115

    21

    4

    0

    CT +ERBITUX

    32

    16

    8

    1

    0

    0

    CT

    38

    14

    4

    0

    0

    0


    Zusammenfassung1

    Zusammenfassung

    Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

    • Diese gepoolte Analyse zeigt eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens für Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren, die ERBITUX + Chemotherapie erhielten, verglichen mit der alleinigen Standardchemotherapie

    • BRAF Mutationen konnten in 8,8% der KRAS Wildtyp Population nachgewiesen werden

    • Die Ergebnisse dieser Analyse lassen vermuten, dass eine BRAF Mutation ein Indikator für eine schlechte Prognose darstellt, jedoch scheinen KRAS Wildtyp mCRC Patienten mit einer Mutation im BRAF-Gen ebenfalls einen Nutzen von der Hinzunahme von ERBITUX zur Erstlinientherapie zu haben


    Schlussfolgerung1

    Schlussfolgerung

    Bokemeyer C. et al., ASCO 2010, # 3506

    • Diese gepoolte Analyse bestätigt die konsistenten Daten bezüglich eines Vorteils über alle Effektivitätsendpunkte, durch die Hinzunahme von ERBITUX zur Erstlinientherapie bei KRAS Wildtyp mCRC Patienten

    • Basierend auf diesen Ergebnissen, kann der BRAF Mutationsstatus nicht als relevanter prädiktiver Marker für die Wirksamkeit von ERBITUX in der Erstlinientherapie des mCRC angewendet werden


    Asco 2010 neue daten von erbitux

    Adjuvant mFOLFOX6 with or without cetuxiumab in KRAS wild-type patients with resected stage III colon cancer: Results from NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147

    S. R. Alberts*, D. J. Sargent, T. C. Smyrk, A. F. Shields,E. Chan, R. M. Goldberg, S. Gill, M. S. Kahlenberg,S. N. Thibodeau, S. Nair

    *Mayo Clinic Rochester, Rochester, MN, USA


    Adjuvante standardtherapie

    Adjuvante Standardtherapie

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

    • Die Kombination von 5-Fluorouracil (5-FU), Oxaliplatin (OX) und Leucovorin (LV) ist als Standard in der adjuvanten Therapie des resezierten Kolonkarzinoms im Stadium III etabliert

      • MOSAICFOLFOX4 vs LV5FU2

      • NSABP C-07FLOX vs 5-FU/LV

        Krankheitsfreie Überleben (DFS) nach 3Jahren: ≈70%


    Potenzieller zusatznutzen der zielgerichteten therapie

    Potenzieller Zusatznutzen der zielgerichteten Therapie

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

    • Neue Chemotherapeutika haben nur ein begrenztes Potenzial, den Therapieerfolg weiter zu verbessern

    • Die Hinzunahme von monoklonalen Antikörpern gegen EGFR und VEGF zu einer Chemotherapie zeigt beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) eine Verbesserung der klinischen Ergebnisse


    N0147 urspr ngliches 2 armiges design

    N0147 - Ursprüngliches 2-armiges Design

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

    • mFOLFOX6 (12 Zyklen)

    • Oxaliplatin 85 mg/m2

    • LV 400 mg/m2

    • 5-FU 2400 mg/m2 über 46 h q2w

    Kolonkarzinom

    Stadium III

    (n=2300)

    R

    • mFOLFOX6 + ERBITUX (12 Zyklen)

    • mFOLFOX6

    • ERBITUX an Tag 1 und 8

      • 400 mg/m2 Initialdosis

      • 250 mg/m2 wöchentlich


    Bedeutung der kras analyse

    Bedeutung der KRAS-Analyse

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

    • Die Möglichkeit, Patienten nach ihrem KRAS-Status selektiv zu behandeln, wurde Anfang 2008 etabliert

      • Ein mutiertes KRAS-Gen (KRAS mt) ist prädiktiv für ein schlechteres Ansprechen auf ERBITUX

      • Tumoren mit KRAS Wildtyp (KRAS wt) behalten die Fähigkeit bei, auf ERBITUX anzusprechen


    N0147 endg ltiges design juni 2008

    Arm A

    mFOLFOX6

    R

    KRAS Wildtyp

    Arm D

    mFOLFOX6 + ERBITUX

    ZentraleKRAS-Analyse

    Kolonkarzinom

    Stadium III

    (n=3768)

    Präregistrierung

    • Arm G

    • adjuvante Therapie durch behandelnden Onkologen

    • Bericht über verabreichte Therapie

    • jährlicher Status (8 Jahre)

    KRAS mutiert

    Registrierung

    N0147 – Endgültiges Design – Juni 2008

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507


    Analyse des kras status

    Analyse des KRAS-Status

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

    • Zentralisierte Testung in einem CLIA-akkreditierten Labor der Mayo Clinic

    • DxS-Assays mit dem Roche LightCycler 480-System

    • 99,2% der Proben waren auswertbar

    CLIA: Clinical Laboratory Improvement Amendments


    N0147 studienendpunkte

    N0147 - Studienendpunkte

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

    • Primärer Endpunkt

      • Vergleich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) zwischen mFOLFOX6 und mFOLFOX6 + ERBITUX bei Patienten mit KRAS Wildtyp

    • Sekundäre Endpunkte

      • Vergleich des Gesamtüberlebens (OS) beider Behandlungsarme

      • Toxizitätsprofil durch Hinzunahme von ERBITUX


    N0147 analysenplan

    N0147 - Analysenplan

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

    • Fallzahlberechnung: 2070 Patienten mit KRAS Wildtyp, um 515 DFS-Ereignisse zu erhalten

    • 90% Power, um ein Hazard Ratio (HR) von 1,33 zu erzielen (unter Annahme eines 3-Jahres DFS unter mFOLFOX6 von 70%; zweiseitiger Test; Level 0,05)

    • Intention-to-treat Analyse (ITT)

    • Interimsanalyse laut Protokoll nach 25%, 50% und 75% der Ereignisse


    N0147 einschlusskriterien

    N0147 - Einschlusskriterien

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

    • Komplett reseziertes Adenokarzinom des Kolons

    • ≥1 befallene Lymphknoten (pathologisch bestätigt)

    • Alter ≥18 Jahre

    • Ausreichende Leber- und Nierenfunktion

    • Standardkriterien hinsichtlich hämatologischer Parameter


    N0147 ausschlusskriterien

    N0147 - Ausschlusskriterien

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

    • Nachweis einer metastasierender Erkrankung

      • En bloc-Resektionen waren bei lokal fortgeschrittener Erkrankung erlaubt

    • Rektumkarzinom

    • Vorangegangene Chemo- oder Radiotherapien in Bezug auf ein Kolonkarzinom

    • Frühere oder gleichzeitig auftretende maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahren

    • Klinisch signifikante periphere Neuropathie


    Finale studienpopulation

    Finale Studienpopulation

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

    • 2967 Patienten wurden in 478 Prüfzentren für die Behandlungsarme A, D und G rekrutiert

      • 62% KRAS Wildtyp Tumore

    • Insgesamt wurden1864 Patienten in die Arme A (mFOLFOX6) und D (ERBITUX + mFOLFOX6) randomisiert

      • Die Studie wurde aufgrund der Ergebnisse einer geplanten Interimsanalyse vorzeitig beendet

      • 90% der geplanten Patientenzahl wurden erreicht

    • Medianes Follow-up 23 Monate


    Patientencharakteristika i

    Patientencharakteristika I

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507


    Patientencharakteristika ii

    Patientencharakteristika II

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507


    Krankheitsfreies berleben dfs n 1847

    100

    90

    80

    70

    60

    50

    40

    30

    20

    10

    0

    Krankheitsfreies Überleben (DFS)(n=1847)

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

    DFS (%)

    mFOLFOX6

    mFOLFOX6 + ERBITUX

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    Zeit (Monate)


    Krankheitsfreies berleben dfs alter 70 jahre n 1589

    100

    90

    80

    70

    60

    50

    40

    30

    20

    10

    0

    Krankheitsfreies Überleben (DFS) Alter <70 Jahre (n=1589)

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

    100

    80

    60

    DFS (%)

    40

    20

    mFOLFOX6

    mFOLFOX6 + ERBITUX

    0

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    Zeit (Monate)


    Krankheitsfreies berleben dfs alter 70 jahre n 258

    100

    90

    80

    70

    60

    50

    40

    30

    20

    10

    0

    Krankheitsfreies Überleben (DFS)Alter ≥70 Jahre (n=258)

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

    100

    80

    60

    DFS (%)

    40

    20

    mFOLFOX6

    mFOLFOX6 + ERBITUX

    0

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    Zeit (Monate)


    Gesamt berleben os n 1847

    100

    90

    80

    70

    60

    50

    40

    30

    20

    10

    0

    Gesamtüberleben (OS)(n=1847)

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

    100

    80

    60

    OS (%)

    40

    20

    mFOLFOX6

    mFOLFOX6 + ERBITUX

    0

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    Zeit (Monate)


    Forest plot krankheitsfreies berleben dfs

    Forest Plot krankheitsfreies Überleben (DFS)

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

    Histologie niedrig

    Vorteil zugunstenvon mFOLFOX6

    Histologie hoch

    weibich

    männlich

    T3

    T4

    Alter <60 Jahre

    Alter ≥60 Jahre

    Alter <65 Jahre

    Alter ≥65 Jahre

    Alter <70 Jahre

    Alter ≥70 Jahre

    1-3 Lymphknoten

    ≥4 Lymphknoten

    3

    0

    0,2

    0,4

    0,6

    0,8

    1

    1,2

    1,4

    1,6

    1,8

    2

    2,2

    2,4

    2,6

    2,8

    Hazard Ratio


    Grad 3 4 nebenwirkungen

    Grad 3/4 Nebenwirkungen

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507


    Gr nde f r vorzeitigen studienabbruch

    Gründe für vorzeitigen Studienabbruch

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507


    Schlussfolgerungen 1

    Schlussfolgerungen 1

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

    • Kein Vorteil bei Patienten mit reseziertem KRAS Wildtyp Kolonkarzinom im Stadium III durch die Hinzunahme von ERBITUX zu mFOLFOX6

    • Mögliche Erklärungen

      • Verminderte Verträglichkeit der Therapie durch Hinzunahme von ERBITUX

      • Unterschiede in der Dosisintensität

      • Einfluss des Alters:

        • Schlechterer Therapieerebnisse für ältere Patienten im ERBITUX Behandlungsarm

        • Ältere Patienten waren häufiger nicht fähig, die komplette Therapie zu erhalten


    Schlussfolgerungen 2

    Schlussfolgerungen 2

    Alberts S. R. et al., ASCO 2010, # CRA3507

    • Mechanistischer Ansatz

      • ERBITUX zeigt gegenüber Mikrometastasen möglicherweise nicht die gleiche Aktivität wie sie bei Erkrankungen im Stadium IV beobachtet wird

      • Unterschiede in der Biologie der früheren Erkrankungsstadien

      • Aktuell liegt der Schwerpunkt auf korrelative Studien


    Asco 2010 neue daten von erbitux

    Adjuvant mFOLFOX6 +/- cetuximab in patients with KRAS mutant resected stage III colon cancer: NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147

    R. M. Goldberg*, D. J. Sargent, S. N. Thibodeau, M. R. Mahoney, A. F. Shields, E. Chan, S. Gill, M. S. Kahlenberg, S. Nair,S. R. Alberts

    *University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC;


    N0147 urspr ngliches 2 armiges design1

    N0147 - Ursprüngliches 2-armiges Design

    Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

    • mFOLFOX6 (12 Zyklen)

    • Oxaliplatin 85 mg/m2

    • LV 400 mg/m2

    • 5-FU 2400 mg/m2 über 46 h 14-tägig

    Kolonkarzinom

    Stadium III

    (n=2300)

    R

    • mFOLFOX6 + ERBITUX (12 Zyklen)

    • mFOLFOX6

    • ERBITUX an Tag 1 und 8

      • 400 mg/m2 Initialdosis

      • 250 mg/m2 wöchentlich


    Verteilung auf die behandlungsarme nach kras status

    Verteilung auf die Behandlungsarme nach KRAS-Status

    Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508


    Krankheitsfreies berleben dfs mfolfox6 erbitux nach kras status

    100

    100

    90

    90

    80

    80

    70

    70

    60

    60

    50

    50

    40

    40

    30

    30

    20

    20

    10

    10

    0

    0

    Krankheitsfreies Überleben (DFS): mFOLFOX6 +/- ERBITUX, nach KRAS-Status

    Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

    KRAS Wildtyp

    KRAS mutiert

    DFS (%)

    DFS (%)

    mFOLFOX6

    mFOLFOX6

    mFOLFOX6 + ERBITUX

    mFOLFOX6 + ERBITUX

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    Zeit (Monate)

    Zeit (Monate)


    Gesamt berleben os mfolfox6 erbitux nach kras status

    100

    100

    90

    90

    80

    80

    70

    70

    60

    60

    50

    50

    40

    40

    30

    30

    20

    20

    10

    10

    0

    0

    Gesamtüberleben (OS): mFOLFOX6 +/- ERBITUX, nach KRAS-Status

    Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

    KRAS Wildtyp

    KRAS mutiert

    OS (%)

    OS (%)

    mFOLFOX6

    mFOLFOX6

    mFOLFOX6 + ERBITUX

    mFOLFOX6 + ERBITUX

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    Zeit (Monate)

    Zeit (Monate)


    Therapiedauer

    Therapiedauer

    Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508


    Ist das schlechtere ergebnis im erbitux behandlungsarm auf eine reduzierte dosierung zur ckzuf hren

    Ist das schlechtere Ergebnis im ERBITUX-Behandlungsarm auf eine reduzierte Dosierung zurückzuführen?

    Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

    • Versuch, in einer post hoc Analyse „ideale“ Patienten zu identifizieren, charakterisiert durch

      • ≥80% Dosisintensität des Therapieregimes in den ersten 6 Zyklen

      • Patienten <70 Jahre

    • Falls für diese Patienten (jung, ≥80% der Dosis erhalten) kein Nutzen erkennbar ist, ist das suboptimale Ergebnis wahrscheinlich nicht auf eine reduzierte Dosierung zurückzuführen


    Ist das schlechtere ergebnis im erbitux behandlungsarm auf eine reduzierte dosierung zur ckzuf hren1

    Ist das schlechtere Ergebnis im ERBITUX-Behandlungsarm auf eine reduzierte Dosierung zurückzuführen?

    Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

    • Ein Vergleich auf Basis der Dosierung ist nicht durch Randomisierung abgesichert und daher möglicherweise durch andere Gründe für einen Therapieabbruch verfälscht

    • Alternativer Ansatz:

      Auswertung auf Basis des Endpunkts: Zeit bis zum Rezidiv (TTR)

      • am sensitivsten

      • am wenigsten verfälscht


    Dosisintensit t anteil mit 80 kras wildtyp

    Dosisintensität (Anteil mit ≥80%) KRAS Wildtyp

    Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508


    Dosisintensit t anteil mit 80 kras mutiert

    Dosisintensität (Anteil mit ≥80%) KRAS mutiert

    Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508


    Idealisierter patientenvergleich ttr kras wildtyp

    „Idealisierter“ Patientenvergleich: TTR – KRAS Wildtyp

    Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508


    Idealisierter patientenvergleich ttr kras mutiert

    100

    100

    90

    90

    80

    80

    70

    70

    60

    60

    50

    50

    40

    40

    30

    30

    20

    20

    10

    10

    0

    0

    „Idealisierter“ Patientenvergleich: TTR – KRAS mutiert

    Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

    Alle Patienten

    „Ideale“ Patienten

    Anteil krankheitsfreier Patienten (%)

    Anteil krankheitsfreier Patienten (%)

    mFOLFOX6

    mFOLFOX6

    mFOLFOX6 + ERBITUX

    mFOLFOX6 + ERBITUX

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    Zeit (Monate)

    Zeit (Monate)


    Ttr mfolfox6 erbitux bei kras wildtyp tumoren

    100

    100

    90

    90

    80

    80

    70

    70

    60

    60

    50

    50

    40

    40

    30

    30

    20

    20

    10

    10

    0

    0

    TTR: mFOLFOX6 +/- ERBITUX bei KRAS Wildtyp Tumoren

    Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

    Alter <70 Jahre

    Alter ≥70 Jahre

    Anteil krankheitsfreier Patienten (%)

    Anteil krankheitsfreier Patienten (%)

    mFOLFOX6

    mFOLFOX6

    mFOLFOX6 + ERBITUX

    mFOLFOX6 + ERBITUX

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    Zeit (Monate)

    Zeit (Monate)


    Ttr mfolfox6 erbitux bei kras mutierten tumoren

    100

    100

    90

    90

    80

    80

    70

    70

    60

    60

    50

    50

    40

    40

    30

    30

    20

    20

    10

    10

    0

    0

    TTR: mFOLFOX6 +/- ERBITUX bei KRAS mutierten Tumoren

    Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

    Alter <70 Jahre

    Alter ≥70 Jahre

    Anteil krankheitsfreier Patienten (%)

    Anteil krankheitsfreier Patienten (%)

    mFOLFOX6

    mFOLFOX6

    mFOLFOX6 + ERBITUX

    mFOLFOX6 + ERBITUX

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    Zeit (Monate)

    Zeit (Monate)


    H ufigkeit unerw nschter ereignisse ae grad 3

    Häufigkeit unerwünschter Ereignisse (AE) ≥ Grad 3

    Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508


    Hat kras bei mit mfolfox6 behandelten patienten einen prognostischen wert

    100

    90

    80

    70

    60

    50

    40

    30

    20

    10

    0

    Hat KRAS bei mit mFOLFOX6 behandelten Patienten einen prognostischen Wert?

    Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

    100

    80

    60

    Krankheitssfreies Überleben (%)

    40

    20

    mutiert

    Wildtyp

    0

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    Zeit (Monate)


    Hat kras bei mit mfolfox6 erbitux behandelten patienten einen prognostischen wert

    100

    90

    80

    70

    60

    50

    40

    30

    20

    10

    0

    Hat KRAS bei mit mFOLFOX6 + ERBITUX behandelten Patienten einen prognostischen Wert?

    Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

    100

    80

    60

    Krankheitssfreies Überleben (%)

    40

    20

    mutiert

    Wildtyp

    0

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    Zeit (Monate)


    Asco 2010 neue daten von erbitux

    Warum zeigten die Patienten mit KRAS mutierten Tumoren durch die Behandlung mit ERBITUX ein schlechteres Ergebnis?

    Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

    • Sie waren zwar einer geringeren Dosis ausgesetzt; aufgrund der Analyse der „idealisierten“ Patienten scheint dies jedoch nicht der ausschlaggebende Grund zu sein

    • Die Erklärung dafür könnte mit der Tumorbiologie zusammenhängen

    • Hypothese: Die Behandlung KRAS mutierter Tumore mit ERBITUX fördert die Resistenz gegenüber der Chemotherapie


    Zusammenfassung2

    Zusammenfassung

    Goldberg R. M. et al., ASCO 2010, #3508

    • Die klinischen Ergebnisse sind überraschend

    • Die Interaktion zwischen Tumor-Genotyp und Biologie des Patienten zu verstehen ist eine Herausforderung

    • Der Schlüssel zu einer Individualisierung der medizinischen Behandlung liegt in diesem Verstehen

    • Die Autoren hoffen die Antworten in einer Analyse der Tumorblöcke zu finden


    Asco 2010 neue daten von erbitux

    Final analysis of the randomized trial of the German AIO CRC study group:Cetuximab plus XELIRI versus cetuximab plus XELOX as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC)

    N. Moosmann*, L. Fischer von Weikersthal, U. Vehling-Kaiser, M. Stauch, H. Hass, H. F. Dietzfelbinger, D. V. Oruzio, S. Klein,

    S. Stintzing, V. Heinemann

    *Department of Medical Oncology, Klinikum Grosshadern, University of Munich, Munich, Germany


    Hintergrund1

    Hintergrund

    Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

    • ERBITUX ist ein IgG1 monoklonaler Antikörper, der gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) gerichtet ist.

    • ERBITUX hat sich in der Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure + Irinotecan (FOLFIRI) oder Oxaliplatin (FOLFOX) als wirksam erwiesen.

    • In dieser randomisierten Phase II Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Hinzunahme von ERBITUX zu einer Chemotherapie mit dem oralen Fluoropyrimidin Capecitabin + Irinotecan (XELIRI) oder Oxaliplatin (XELOX) in der Erstlinientherapie des mCRC untersucht.


    Studiendesign

    Studiendesign

    Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

    ERBITUX

    +

    XELIRI

    35 rekrutierende Studienzentren

    Phase II Studie,

    nicht vorbehandelte Patienten mit mCRC(n=185)

    R

    ERBITUX

    +

    XELOX

    • Primärer Endpunkt:

      • - Ansprechrate (RR)

    • Sekundäre Endpunkte:

      • - Zeit bis zur Progression (TTP)

      • - Krankheitskontrollrate (DCR=CR*+PR**+SD***)

      • - Verträglichkeit

      • - Grad 3/4 Nebenwirkungen

    *CR: Komplettremission; **PR: partielle Remission; ***SD: stabile Erkrankung


    Behandlungsschemata

    Behandlungsschemata

    Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

    Tag

    1

    8

    15

    21

    XELIRI + ERBITUX*:

    Irinotecan

    200 mg/m², 30 min i.v.

    ERBITUX**

    250 mg/m², 60 min i.v.

    Capecitabin

    800 mg/m² p.o., 2x täglich

    XELOX + ERBITUX:

    Oxaliplatin

    130 mg/m², 120 min i.v.

    ERBITUX**

    250 mg/m², 60 min i.v.

    Capecitabin

    1000 mg/m² p.o., 2x täglich

    Arm A

    Arm B

    alle 3 Wochen

    *20% Dosisreduktion für Patienten > 65 Jahre **Initialdosis ERBITUX: 400 mg/m², 120 min


    Consort diagramm

    CONSORT-Diagramm

    Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

    185 Patienten wurden randomisiert

    93 Patienten in Arm A

    92 Patienten in Arm B

    (XELIRI + ERBITUX)

    (XELOX + ERBITUX)

    4 Patienten wurden nicht behandelt

    4 Patienten wurden nicht behandelt

    89 Patienten

    88 Patienten

    -

    behandelt

    -

    behandelt

    evaluierbar hinsichtlich Toxizitäten

    evaluierbar hinsichtlich Toxizitäten

    -

    -

    Gesamtpopulation (ITT)

    Gesamtpopulation (ITT)

    -

    -

    Frühe Studienabbrecher (vor dem 1. Tumor

    Assesment)

    Frühe Studienabbrecher (vor dem 1. Tumor

    Assesment)

    -

    1 Patient verstarb

    -

    3 Patienten verstarben

    -

    1 Patient zog die Einwilligung zurück

    -

    3 Patienten zogen die Einwilligung zurück

    -

    3 Patienten mit allergischen Reaktionen aufERBITUX

    -

    8 Patienten mit allergischen Reaktionen aufERBITUX

    -

    2 Patienten mit nicht akzeptablen Nebenwirkungen

    -

    2 Patienten mit nicht akzeptablen Nebenwirkungen

    -

    1 Patient mit nicht therapie-assoziierten schwerwiegenden Nebenwirkungen

    -

    4 Patienten mit nicht therapie-assoziierten schwerwiegenden Nebenwirkungen

    78 Patienten

    71 Patienten

    evaluierbar hinsichtlich Ansprechen

    evaluierbar hinsichtlich Ansprechen

    -

    -


    Patientencharakteristika 1

    Patientencharakteristika 1

    Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

    *PS: Performance Status


    Patientencharakteristika 2

    Patientencharakteristika 2

    Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540


    Kras und egfr status

    KRAS- und EGFR-Status

    Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

    Die immunhistochemische Bestimmung des EGFR-Status zählte zu den Einschlusskriterien


    Behandlung

    Behandlung

    Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540


    H matologische toxizit ten grad 3 4

    Hämatologische Toxizitäten, Grad 3/4

    Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540


    Nicht h matologische toxizit ten grad 3 4

    Nicht-hämatologische Toxizitäten, Grad 3/4

    Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540


    Todesf lle innerhalb von 60 tagen

    Todesfälle innerhalb von 60 Tagen

    Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540


    Ansprechen gesamtpopulation itt

    Ansprechen(Gesamtpopulation, ITT)

    Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540


    Ansprechen evaluierbare patienten

    Ansprechen(Evaluierbare Patienten)

    Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540


    Ansprechen nach kras status gesamtpopulation itt

    Ansprechen nach KRAS-Status(Gesamtpopulation, ITT)

    Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540


    Progressionsfreies berleben pfs nach kras s tatus

    1,0

    1,0

    0,8

    0,8

    0,6

    0,6

    0,4

    0,4

    0,2

    0,2

    0,0

    0,0

    Progressionsfreies Überleben (PFS) nach KRAS-Status

    Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

    ERBITUX + XELIRI

    ERBITUX + XELOX

    KRAS Wildtyp

    KRAS Wildtyp

    KRAS mutiert

    KRAS mutiert

    PFS

    PFS

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    42

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    Zeit (Monate)

    Zeit (Monate)

    *PFS: progressionsfreies Überleben


    Gesamt berleben os nach kras status

    1,0

    1,0

    0,8

    0,8

    0,6

    0,6

    0,4

    0,4

    0,2

    0,2

    0,0

    0,0

    Gesamtüberleben (OS) nach KRAS-Status

    Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

    ERBITUX + XELIRI

    ERBITUX + XELOX

    KRAS Wildtyp

    KRAS Wildtyp

    KRAS mutiert

    KRAS mutiert

    OS

    OS

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    42

    48

    54

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    42

    48

    54

    60

    Zeit (Monate)

    Zeit (Monate)

    *OS: Gesamtüberleben


    Wirksamkeit der therapie gesamtpopulation itt

    Wirksamkeit der Therapie(Gesamtpopulation, ITT)

    Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540


    Zusammenfassung3

    Zusammenfassung

    Moosmann N. et al., ASCO 2010, # 3540

    • Beide Behandlungsarme erwiesen sich als praktikabel und zeigten ein akzeptables Nebenwirkungsprofil

    • Beide Behandlungsregime waren effektiv und zeigten in der Gesamtpopulation vergleichbare Wirksamkeit:

      • XELIRI + ERBITUX: ORR = 46,1%PFS: 6,1 MonateOS: 21,1 Monate

      • XELOX + ERBITUX: ORR = 47,7%PFS: 7,1 MonateOS: 25,5 Monate

    • Eine retrospektive Analyse des KRAS-Status konnte für 81,3% der Patienten durchgeführt werden.

      • Der KRAS-Status hatte keinen Einfluss auf die Ansprechrate.

      • Patienten mit KRAS Wildtyp-Tumoren wiesen gegenüber Patienten mit mutiertem KRAS einen Trend zu einem verlängerten und progressionsfreien Überleben sowie Gesamtüberleben auf (nicht signifikant).

    • Frage: Ist Capecitabin der ideale Kombinationspartner für ERBITUX?


    H wilke s siena a h loos k berghoff c h k hne e van cutsem

    Premedication and incidence of infusion-related reactions in patients with metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus irinotecan-based chemotherapy

    H. Wilke,* S. Siena, A. H. Loos, K. Berghoff,

    C.-H. Köhne, E. Van Cutsem

    *Kliniken Essen-Mitte, Essen, Germany


    Hintergrund 1

    Hintergrund 1

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

    • Die randomisierte Phase lll Studie CRYSTAL 1 und die Phase ll Studie MABEL 2 bestätigten den Nutzen einer Hinzunahme von ERBITUX zu FOLFIRI bzw. zur alleinigen Gabe von Irinotecan in der Erstlinientherapie oder nachfolgenden Therapielinien bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC)

    • ERBITUX kann Hypersensitivität oder infusionsbedingte Reaktionen (IRR) induzieren

      • Gewöhnlich leicht bis mäßig

      • Schwer in 1-10% der Fälle 3,4

    • Die MABEL Studie zeigte, dass die Hinzunahme von Kortikosteroiden zu einer prophylaktischen Antihistaminika-Prämedikation die Inzidenz an IRR auf 9,6% reduzieren kann, verglichen mit 25,6% bei Patienten, die nur die prophylaktische Antihistaminika-Prämedikation erhielten 4

    1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417; 2Wilke H. et al., J Clin Oncol 2008, 26, 5335-5343;

    3Lenz H. J., Oncologist 2007, 12, 601-609; 4Siena S. et al., Cancer 2010, 116, 1827-1837.


    Hintergrund 2

    Hintergrund 2

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

    • In der MABEL Studie1 erhielt die Mehrheit der Patienten mit einer Kortikosteroid-Prämedikation Dexamethason intravenös; ungefähr 15% der Patienten nahmen Dexamethason oral ein. Überwiegend lag die Dexamethasondosis bei ≥8 mg

    • Die MABEL Studie zeigte, dass die Art der prophylaktischen Prämedikation keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Behandlung hat1

    • Es gibt Hinweise, dass frühere Allergien prädiktiv für Hypersensitivitätsreaktionen unter ERBITUX sein könnten2

    1Siena S. et al., Cancer 2010, 116, 1827-1837. 2O'Neil B. H. et al., J Clin Oncol 2007, 25, 3644-3648.


    Crystal studie1

    CRYSTAL Studie

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

    ERBITUX + FOLFIRI

    N = 1198

    EGFR

    exprimierendes

    mCRC

    R

    FOLFIRI

    (alle 2 Wochen)

    Stratifizierungsfaktor:

    ECOG PS 0-1, 2


    Mabel studie

    MABEL Studie

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

    Letzte

    Chemotherapie vor Studienbeginn

    Irinotecan 125 mg/m2 wöchentlich für 4/6 Wochen

    Irinotecan 180 mg/m2 alle 2 Wochen

    Irinotecan 350 mg/m2 alle 3 Wochen

    Irinotecan 80 mg/m2 wöchentlich für 6/8 Wochen

    PD während oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Therapie

    ERBITUX 400 mg/m2 Initialdosis, danach 250 mg/m2 wöchentlich

    N = 1147

    Irinotecan 125 mg/m2 wöchentlich für 4/6 Wochen

    Irinotecan 180 mg/m2 alle 2 Wochen

    Irinotecan 350 mg/m2 alle 3 Wochen

    Irinotecan 80 mg/m2 wöchentlich für 6/8 Wochen

    Studien-behandlung

    PD

    PD: Krankheitsprogression


    Studienziele

    Studienziele

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

    • CRYSTAL Studie

      • Primärer Endpunkt

        • Progressionsfreies Überleben (PFS)

      • Sekundäre Endpunkte

        • Gesamtüberleben (OS), bestes Gesamtansprechen (ORR) und Sicherheit

    • MABEL Studie

      • Primärer Endpunkt

        • Ermittlung der PFS-Rate nach 12 Wochen ERBITUX + Irinotecan Therapie

      • Sekundäre Endpunkte

        • Evaluierung von PFS, OS, subjektive Bewertung des ORR, Sicherheit und Toxizität


    Studienziele der gepoolten analyse

    Studienziele der gepoolten Analyse

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

    • Untersuchung des Zusammenhangs zwischen der Hinzunahme von Kortikosteroiden zur prophylaktischen Antihistaminika-Prämedikation und der Inzidenz an IRR nach der ersten ERBITUX-Infusion bei Patienten, die ERBITUX + Irinotecan erhielten

    • Gepoolte Datenanalyse der CRYSTAL und MABEL Studie


    Gepoolte analyse

    Gepoolte Analyse

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

    • Die wesentlichen Ein- und Ausschlusskriterien (bereits publiziert)1,2 waren vergleichbar

    • Als Prämedikation wurde die am Tag 1 der ersten ERBITUX-Infusion mit prophylaktischer Zielsetzung verabreichte Medikation definiert:

      • Die Patienten erhielten eine prophylaktische Antihistaminika-Prämedikation vor der ersten Infusion von ERBITUX

      • Einige Patienten erhielten zusätzlich eine Kortikosteroid-Prämedikation

    1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417; 2Wilke H. et al., J Clin Oncol 2008, 26, 5335-5343.


    Prophylaktische pr medikation

    Prophylaktische Prämedikation

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

    • Die prophylaktische Prämedikation wurde retrospektiv nach der Terminologie des WHO-DRL Dictionary und einer klinischen Beurteilung in 4 Kategorien unterteilt

      • Alleinige Gabe von Antihistaminika

      • Alleinige Gabe von Kortikosteroiden

      • Antihistaminika + Kortikosteroide

      • Weder Antihistaminika noch Kortikosteroide


    Allergische veranlagung

    Allergische Veranlagung

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

    • Eine allergische Veranlagung wurde als solche definiert, wenn folgendes dokumentiert wurde:

      • Kontaktallergie

      • Jodallergie

      • Asthma aufgrund einer Allergie

      • Allergisches Asthma

      • Allergische Rhinitis


    Statistische analyse

    Statistische Analyse

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

    • Die post-hoc IRR Analysen wurden mit den beiden größten Patientensubgruppen durchgeführt:

      • Patienten mit einer alleinigen Gabe von Antihistaminika

      • Patienten, die Antihistaminika + Kortikosteroide erhielten

    • Das Auftreten von IRR je nach Art der prophylaktischen Behandlung wurde für Patienten ohne allergische Veranlagung im Vergleich zu jenen mit bekannter oder vermuteter allergischer Veranlagung analysiert


    Bevorzugte termini die zur irr kategorie zusammengefasst wurden

    Bevorzugte Termini, die zur IRR Kategorie zusammengefasst wurden

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561


    Irr inzidenz unabh ngig von der pr medikation

    IRR Inzidenz unabhängig von der Prämedikation

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561


    Prophylaktische medikation in crystal und mabel

    Prophylaktische Medikation in CRYSTAL und MABEL

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561


    Irr inzidenz nach prophylaktischer medikation

    IRR Inzidenz nach prophylaktischer Medikation

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561


    Irr inzidenz nach prophylaktischer medikation bei patienten mit oder ohne allergische veranlagung

    IRR Inzidenz nach prophylaktischer Medikation bei Patienten mit oder ohne allergische Veranlagung

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561


    Irr inzidenz und klinisches ergebnis in crystal und mabel

    IRR Inzidenz und klinisches Ergebnis in CRYSTAL und MABEL

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

    Insgesamt hatten nur 8 Patienten (3,4% der Patienten mit jeglicher IRR und 0,5% aller Patienten dieser Analyse) am Ende ihrer Studie noch anhaltende IRR


    Schlussfolgerungen 11

    Schlussfolgerungen 1

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

    • In dieser retrospektiven Analyse gepoolter Daten der CRYSTAL und MABEL Studie reduzierte die Gabe einer prophylaktischen Prämedikation aus Kortikosteroiden mit Antihistaminika, verglichen mit alleiniger prophylaktischer Antihistaminika-Prämedikation, die Inzidenz jeglicher IRR von 21% auf 8,3%

    • Die Inzidenz von Grad 3/4 IRR konnte durch eine prophylaktische kombinierte Prämedikation gegenüber einer alleinigen Antihistaminika-Prämedikation von 2,7% auf 1,0% gesenkt werden


    Schlussfolgerungen 21

    Schlussfolgerungen 2

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

    • Eine bekannte oder vermutete allergische Veranlagung könnte die Wirksamkeit einer prophylaktischen Prämedikation zur Vermeidung von IRR bei mCRC Patienten, die ERBITUX + Irinotecan erhalten, reduzieren

    • Die Hinzunahme von Kortikosteroiden zur Antihistaminika-Prämedikation vor den ERBITUX-Infusionen wurde in der EU zugelassen und wird in anderen Ländern geprüft


    Schlussfolgerungen 3

    Schlussfolgerungen 3

    Wilke H. et al., ASCO 2010, # 3561

    • Nach dem aktuellen Stand der Zulassung für ERBITUX in Europa gilt:

      • Vor der ersten Infusion müssen die Patienten mit einem Antihistaminikum und einem Kortikosteroid vorbehandelt werden

      • Diese Prämedikation empfiehlt sich auch vor allen weiteren Infusionen


    Asco 2010 neue daten von erbitux

    Cetuximab plus FOLFIRI: Final data from the CRYSTAL study on the association of KRAS and BRAF biomarker status with treatment outcome

    *E. Van Cutsem, I. Lang, G. Folprecht, M. P. Nowacki, C. Barone, I. Shchepotin, J. Maurel, D. Cunningham, I. Celik, C-H. Köhne

    *University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium


    Hintergrund2

    Hintergrund

    Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

    • Bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren zeigte die CRYSTAL Studie1 für die Hinzunahme von ERBITUX zu FOLFIRI in der Erstlinien-therapie:

      • eine signifikante Reduktion des Risikos für eine Progression der Erkrankung (HR=0,68; p=0,02)

      • eine höhere Chance auf ein Tumoransprechen (Odds Ratio, 1,91)

    • Diese Daten bestätigten frühere Ergebnisse, dass die Wirksamkeit von ERBITUX sich auf mCRC Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren beschränkt 2,3,4

    1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417; 2Bokemeyer C. et al., J Clin Oncol 2009, 27, 663-671;

    3 De Roock W, et al. Ann Oncol 2008;19:508-15; 4 Lievre A, et al. J Clin Oncol 2008;26:374-9


    Hintergrund 21

    Hintergrund (2)

    Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

    • Die Serin-Threonin-Kinase BRAF ist ein direkter Downstream Effektor von KRAS

    • Mutationen innerhalb des BRAF Gens konnten in 8% der Kolorektalkarzinome detektiert werden (Stadium II/III - PETACC-3) 1

    • Es wurde angenommen, dass der BRAF-Mutationsstatus für die Wirksamkeit einer Therapie mit ERBITUX bei vorbehandelten mCRC Patienten prädiktiv sein könnte 2,3

    • Ein Update der Daten aus der CRYSTAL Studie zeigte:

      • ein signifikant längeres Gesamtüberleben für ERBITUX und FOLFIRI vs. FOLFIRI allein (HR=0,88; p=0,04) 4

    • In dieser retrospektiven Analyse wurde der Einfluss einer BRAF Mutation auf die Wirksamkeit von ERBITUX bei Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren untersucht.

    1 Roth A, et al. J Clin Oncol 2010; 2 Di Nicolantonio F, et al. J Clin Oncol 2008;26:5705-12;

    3 Tejpar S et al on behalf of EU consortium, ECCO/ESMO, 2009; 4 Lang I, et al. Eur J Cancer Supplements 2009; 7: S345; P-607


    Studienendpunkte

    Studienendpunkte

    Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

    • Primärer Endpunkt:

      • Progressionsfreies Überleben (PFS)

    • Sekundäre Endpunkte:

      • Gesamtüberleben (OS), Ansprechrate (OR), Sicherheit

    • Retrospektive Analyse:

      • Einfluss von KRAS und BRAF Mutationsstatus auf PFS, OS und OR

    • Data cut-off :

      • PFS und OR (independent review committee): 27.7.2006

      • OS: 31.5.2009


    Crystal studie2

    CRYSTAL Studie

    Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

    ERBITUX + FOLFIRI

    n= 1198

    EGFR

    exprimierendes

    mCRC

    R

    FOLFIRI

    (q2w)

    Stratifizierungsfaktor:

    ECOG PS 0-1, 2


    Analyse kras braf mutationsstatus

    Analyse KRAS/BRAF Mutationsstatus

    Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

    • Durch Zugriff auf Tumorgewebeschnitte, die ursprünglich für die EGFR-Expressionsanalyse bestimmt waren, konnte die Anzahl an Tumorproben für die KRAS- und BRAF Mutationsanalyse erhöht werden

    • Mutationen von KRAS (Codons 12/13) und BRAF (V600E) wurden mittels der Lightcycler PCR (Clamping und Schmelzkurve) nachgewiesen 1

    1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417


    Patientencharakteristika 11

    Patientencharakteristika (1)

    Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

    • Von ursprünglich 1198 Patienten der primären Analysenpopulation:

      • waren 1063 (89%) evaluierbar für KRAS Mutationen

      • 1000 (83%) evaluierbar für BRAF Mutationen

    • BRAF Mutationen konnten in 60/1000 (6%) der evaluierbaren Proben detektiert werden:

      • 1 Patient hatte einen Tumor, der sowohl im KRAS- wie auch im BRAF-Gen Mutationen aufwies

    • 666/1063 (63%) der Patienten hatten KRAS Wildtyp Tumoren

    • 625 KRAS Wildtyp Tumoren waren evaluierbar auf BRAF Mutationen

      • 566 (91%) davon waren BRAF Wildtyp

      • 59 (9%) davon waren BRAF mutiert


    Patientencharakteristika 21

    Patientencharakteristika (2)

    Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

    • Zu Studienbeginn waren die Patientencharakteristika innerhalb der Behandlungsarme und Populationen ausgewogen1.

    • Erwähnenswerte Unterschiede zeigten sich lediglich bei Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF mutierten Tumoren, die eine ERBITUX + FOLFIRI Kombinationstherapie erhielten:

      • ≥65 Jahre (50% vs 33%)

      • auf die Leber beschränkte Metastasen (35% vs 12%)

      • ECOG PS 2 (0 vs 9%)

    1Van Cutsem E, et al. ASCO Gastrointestinal Cancer Symposium Proceedings 2010: Abstract 281


    Ergebnisse effektivit tsendpunkte kras wildtyp tumoren

    Ergebnisse Effektivitätsendpunkte KRAS Wildtyp Tumoren

    Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570


    Tumorregression kras wildtyp tumoren

    100

    80

    60

    40

    20

    0

    –20

    –40

    –60

    –80

    –100

    Größenveränderung der Läsion (%)

    Tumorregression KRAS Wildtyp Tumoren

    Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

    ERBITUX + FOLFIRI, n=316*

    FOLFIRI, n=350**

    * Daten für 16 Patienten fehlten; ** Daten für 21 Patienten fehlten

    • Bei ERBITUX + FOLFIRI war die maximale Tumorregression im Durchschnitt (SOPD, sum of the product diameters) um 13,9% höher als unter FOLFIRI alleine


    Pfs nach subgruppen kras wildtyp tumoren

    PFS nach Subgruppen KRAS Wildtyp Tumoren

    Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

    Subgruppe (Anzahl Patienten in Gruppe A vs B)

    HR

    [95% KI]

    Alle ITT Patienten (316 vs 350)

    0,70

    [ 0,56-0,87]

    Alter

    < 65 Jahre (200 vs 234)

    0,66

    [ 0,50-0,87]

    ≥ 65 Jahre  (116 vs 116)

    0,79

    [ 0,54-1,15]

    Geschlecht

    Männlich (196 vs 211)

    0,60

    [ 0,44-0,80]

    Weiblich (120 vs 139)

    0,83

    [ 0,59-1,17]

    ECOG PS (adjustiert hinsichtlich Region)

    0 - 1 (303 vs 336)

    0,68

    [ 0,54-0,85]

    2 ( 13 vs 14)

    1,03

    [ 0,44-2,43]

    Anzahl an Metastasenlokalisationen

    ≤2 (277 vs 295)

    0,70]

    [ 0,55-0,89]

    >2 ( 33 vs 49)

    0,78

    [ 0,43-1,42]

    Nur Lebermetastasen

    Ja ( 68 vs 72)

    0,56

    [ 0,32-0,97]

    Nein (248 vs 278)

    0,74

    [ 0,58-0,94]

    Leukozyten

    ≤ 10000/mm3 (258 vs 284)

    0,70

    [ 0,55-0,90]

    > 10000/mm3 ( 48 vs 58)

    0,73

    [ 0,43-1,26]

    LDH zu Studienbeginn

    > oberer Normbereich (138 vs 150)

    0,75

    [ 0,54-1,05]

    ≤ oberer Normbereich (144 vs 161)

    0,69

    [ 0,50-0,97]

    Alkalische Phosphatase zu Studienbeginn

    ≥ 300 U/L ( 30 vs 42)

    0,77

    [ 0,39, 1,52]

    < 300 U/L (272 vs 295)

    0,68

    [ 0,53, 0,86]

    Vorangegangene adjuvante Chemotherapie

    Ja ( 80 vs 73)

    0,77

    [ 0,49, 1,21]

    Nein (236 vs 277)

    0,67

    [ 0,52, 0,87]

    A: ERBITUX + FOLFIRI

    B: FOLFIRI

    0.3

    0.4

    0.5

    1

    2

    3

    4

    HR and 95% CI

    Vorteil unter ERBITUX

    kein Vorteil unter ERBITUX

    KI, Konfidenzintervall; ECOG PS, Eastern Cooperative Group performance status; HR, Hazard Ratio; LDH, Laktatdehydrogenase; PFS, progressionsfreies Überleben


    Progressionsfreies berleben kras wildtyp tumoren

    Progressionsfreies Überleben KRAS Wildtyp Tumoren

    Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

    1,0

    0,9

    0,8

    0,7

    0,6

    0,5

    0,4

    0,3

    0,2

    0,1

    0

    ERBITUX + FOLFIRI

    FOLFIRI (n=350)

    ERBITUX + FOLFIRI (n=316)

    FOLFIRI

    Ereignisse

    189

    146

    Medianes PFS

    8,4

    9,9

    [95% KI]

    7,4–9,2

    9,0–11,3

    HR [95% KI] p-Wert

    0,696 [0,558–0,867]0,0012

    Progressionsfreies Überleben

    9,9

    8,4

    048121620

    Monate

    Anzahl der Patienten

    FOLFIRI

    ERBITUX + FOLFIRI

    3502371112240

    3162271284081

    KI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio


    Gesamt berleben kras wildtyp tumoren

    GesamtüberlebenKRAS Wildtyp Tumoren

    Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

    1,0

    0,9

    0,8

    0,7

    0,6

    0,5

    0,4

    0,3

    0,2

    0,1

    0

    ERBITUX + FOLFIRI

    FOLIFIRI * (n=350)

    ERBITUX + FOLFIRI ** (n=316)

    FOLFIRI

    Ereignisse

    288

    242

    Medianes OS

    20,0

    23,5

    [95% KI]

    17,4-21,7

    21,2-26,3

    HR [95% KI] p-Wert

    0,796 [0,670 – 0,946]0,0093 (Log-Rank)

    Median follow up: *46 ,9 Monate und **46,2 Monate

    Gesamtüberleben

    23,5

    20,0

    06121824303642485460

    Monate

    Anzahl der Patienten

    FOLFIRI

    ERBITUX + FOLFIRI

    350311246179132926448182031628123719814410882652140

    KI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio


    Behandlungsinteraktionen

    Behandlungsinteraktionen

    Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

    • Signifikante Interaktionen zwischen Therapieergebnissen und KRAS Mutationsstatus des Tumors wurden beobachtet für1:

      • Tumoransprechen (p=0,0005)

      • PFS (p=0,003)

      • OS (p=0,046)

    • Keine signifikanten Interaktionen zwischen Behandlungsergebnissen und BRAF Mutationsstatus des Tumors wurden beobachtet für:

      • Tumoransprechen (p=0,87)

      • PFS (p=0,56)

      • OS (p=0,25)

    1Lang I, et al. Eur J Cancer Supplements 2009; 7: S345. P-607


    Schlussfolgerungen kras

    Schlussfolgerungen KRAS

    Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

    • Diese finale Analyse der CRYSTAL Studie zeigt erstmalig in einer randomisierten Studie bei KRAS Wildtyp Tumoren, dass die Hinzunahme einer zielgerichteten Therapie (ERBITUX) zu FOLFIRI in der Erstlinientherapie des mCRC eine signifikante Überlebens-verlängerung im Vergleich zu FOLFIRI alleine erzielt

    • Für alle Effektivitätsendpunkte, einschließlich Gesamtüberleben, bestätigt diese Analyse den prädiktiven Wert einer Mutation im KRAS-Gen in Bezug auf einen Therapieerfolg unter ERBITUX und FOLFIRI bei der Erstlinientherapie des mCRC


    Schlussfolgerungen braf

    Schlussfolgerungen BRAF

    Van Cutsem E. et al., ASCO 2010, # 3570

    • Die Ergebnisse lassen vermuten, dass eine BRAF Mutation ein Indikator für eine schlechte Prognose in der Erstlinientherapie des mCRC darstellt

    • Die Daten der Analyse liefern keinen Beweis für eine prädiktive Rolle des BRAF Mutationsstatus in Bezug auf die Wirksamkeit von ERBITUX in der Erstlinientherapie des mCRC


    Asco 2010 neue daten von erbitux bei scchn

    ASCO 2010Neue Daten von Erbitux bei SCCHN


    Posterdiskussion kopf hals tumore

    Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore

    Danny Rischin*

    *Department of Medical Oncology, Peter Mac Callum Cancer Centre, Melbourne, Australia


    Induktionschemotherapie ungel ste fragen i

    Induktionschemotherapie – ungelöste Fragen I

    Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

    • Induktionschemotherapie aus Docetaxel, Cisplatin und 5-FU (TPF) mit nachfolgender simultaner Chemoradiotherapie (CRT) vs alleiniger simultaner Chemoradiotherapie?

      • Phase III Studienergebnisse werden erwartet

    • Aktivität bei HPV positivem vs HPV negativem Status?

    • Induktionschemotherapie + simultane CRT

      • Was ist die beste Option für ein simultanes Regime?

      • Schwierig, hochdosiertes Cisplatin nach TPF zu verabreichen

    HPV: Humanes Papillomavirus


    Induktionschemotherapie ungel ste fragen ii

    Induktionschemotherapie – ungelöste Fragen II

    Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

    • Erlaubt eine Induktionschemotherapie bei HPV positiven Patienten mit guter Prognose eine weniger intensive (Chemo)Radiotherapie und somit eine geringere Spättoxizität?

    • Kann die Induktionschemotherapie so verbessert werden, dass bei Patienten mit schlechter Prognose bessere Ergebnisse erzielt werden?


    Hinzunahme von erbitux zu sequenziellen radiochemotherapie regimes

    Hinzunahme von ERBITUX zu sequenziellen Radiochemotherapie-Regimes

    Wanebo H. J. et al.

    Phase II induction cetuximab (C225), paclitaxel (P), and carboplatin (C) followed by chemoradiation with C225, P, C, and RT 68-72Gy for stage III/IV head and neck squamous cancer: Primary site organ preservation and disease control at 2 years (ECOG, E2303)

    ASCO 2010, # 5513

    Jordan W. et al.

    TPF induction-radioimmunochemotherapy for the treatment of advanced head and neck cancer

    ASCO 2010, # 5514

    Ferris R. L. et al.

    Induction docetaxel, cisplatin, and cetuximab (TPE) followed by concurrent radiotherapy, cisplatin, and cetuximab and maintenance cetuximab in patients with locoregionally advanced head and neck cancer (HNC): Mature results with HPV analysisASCO 2010, # 5515


    Radiotherapie erbitux

    Radiotherapie +/- ERBITUX

    Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

    1,0

    0,8

    0,6

    OS

    0,4

    Radiotherapie + ERBITUX

    alleinige Radiotherapie

    0,2

    stratifizierter log-rank p=0,018

    0,0

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    70

    Zeit (Monate)

    Patienten unter Risiko Radiotherapie +ERBITUX

    alleinige Radiotherapie

    211

    177

    136

    117

    105

    90

    49

    213

    162

    122

    98

    85

    77

    49

    Bonner J. A. et al., Lancet Oncol 2010, 11, 21-28;


    Erbitux mit radiotherapie ungel ste fragen

    ERBITUX mit Radiotherapie – ungelöste Fragen

    Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

    • ERBITUX vs Chemotherapie

      • keine direkten Vergleiche

    • Welche Patientengruppen profitieren von ERBITUX?

    • Aktivität bei HPV positivem vs HPV negativem Status


    Die hinzunahme von erbitux zu sequenziellen regimes

    Die Hinzunahme von ERBITUX zu sequenziellen Regimes

    Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

    • Um die Wirksamkeit zu verbessern:

      • Könnte zur Induktionschemotherapie hinzugegeben werden

      • Könnte als Komponente zur simultanen Chemoradiotherapie hinzugegeben werden

    • Um die Toxizität zu verringern:

      • Könnte die Chemotherapiekomponente während der Bestrahlung ersetzen


    Therapieschemata

    Therapieschemata

    Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

    Für alle Induktionschemotherapien wurde die Dosierung alle 3 Wochen über 3 Zyklen gegeben, Ausnahme Wanebo: wöchentliche Gabe über 6 Zyklen;

    Alle simultanen RCT mit wöchentlicher Gabe, alle Radiotherapien 70 Gy

    D: Docetaxel, P: Cisplatin, F: 5-FU, C: Carboplatin, T: Paclitaxel;

    alle Dosen mg/m2, außer C-AUC


    Patientencharakteristika und ergebnisse

    Patientencharakteristika und Ergebnisse

    Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

    PFS: progressionsfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben; RR: Ansprechrate


    Zusammenfassung der poster ber die hinzunahme von erbitux zu sequenziellen behandlungsregimes

    Zusammenfassung der Poster über die Hinzunahme von ERBITUX zu sequenziellen Behandlungsregimes

    Posterdiskussion Kopf-Hals-Tumore – Rischin D., ASCO 2010, #5513-5

    • Die Hinzunahme von ERBITUX zur Induktions-chemotherapie mit geringeren Dosen und/oder einer geringeren Anzahl von Chemotherapeutika als bei der Standard-TPF ist praktikabel

    • Die Hinzunahme von ERBITUX zur wöchentlichen niedrig dosierten Cisplatingabe im Anschluss an die Induktionschemotherapie ist sinnvoll

    • Aufgrund von kleinen Patientenzahlen und der Unterschiede in der Patientenselektion ergeben sich keine eindeutigen Hinweise darauf, dass die Hinzunahme von ERBITUX zur Induktionschemotherapie oder zur simultanen Radiochemotherapie gegenüber dem sequenziellen Standard-TPF-Regime überlegen ist


    Asco 2010 neue daten von erbitux

    Docetaxel, cisplatin (TP), and radiation with or without cetuximab in advanced larynx carcinoma (DeLOS II trial)

    A. Dietz*, M. Flentje, R. Hagen, R. D. Kortmann, G. Hildebrand, F. Hoppe, I. Schwienhorst, U. Keilholz

    *Department of Otorhinolaryngology, University of Leipzig, Leipzig, Germany


    Hintergrund3

    Hintergrund

    DeLOS II ist eine deutsche multizentrische (25 Zentren) randomisierte Phase II Studie zur Untersuchung einer Induktionschemotherapie mit Docetaxel/Cisplatin/5-Fluorouracil (TPF) +/- ERBITUX, mit nachfolgender Radiotherapie, bei Patienten mit Karzinomen des Larynx/Hypopharynx, die primär nur durch Laryngektomie resektabel sind

    Ziel ist die Erhaltung eines funktionsfähigen Kehlkopfs

    Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265


    Urspr ngliches studiendesign

    TPF (1 Zyklus)

    TPF (2 Zyklen)

    ERBITUX

    400 mg/m2 i.v. Initialdosis

    250 mg/m2 i.v. wöchentlich

    ERBITUX

    RT

    ERBITUX

    Ursprüngliches Studiendesign

    Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

    Operation

    nein

    TPF (1 Zyklus)

    Docetaxel 75 mg/m2 , Tag 1

    Cisplatin 75 mg/m2 , Tag 1

    5-FU 750 mg/m2 , Tag 1-5

    ja

    TPF (2 Zyklen)

    RT

    A

    PR

    R

    ja

    B

    PR

    n=170

    nein

    Operation

    Patienten, die nach einem Zyklus nicht ansprechen, werden operiert. Beginn der Radiotherapie in Woche 11; ERBITUX über 16 Wochen

    Beginn der DeLOS II Studie im Juli 2007

    Stop im Februar 2009 nach 4 nebenwirkungsbedingten Todesfällen (3 in Arm A und 1 in Arm B) bei 62 Patienten

    Clinialtrials.gov Identifier: NCT00508664; PR: partielles Ansprechen


    Studiendesign nach amendment ii

    TP (1 Zyklus)

    TP (2 Zyklen)

    ERBITUX

    400 mg/m2 i.v. Initialdosis

    250 mg/m2 i.v. wöchentlich

    ERBITUX

    RT

    ERBITUX

    Studiendesign nach Amendment II

    Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

    Operation

    nein

    TP (1 Zyklus)

    Docetaxel 75 mg/m2 , Tag 1

    Cisplatin 75 mg/m2 , Tag 1

    ja

    TP (2 Zyklen)

    RT

    A

    PR

    R

    ja

    B

    PR

    n=170

    nein

    Operation

    Patienten, die nach einem Zyklus nicht ansprechen, werden operiert. Beginn der Radiotherapie in Woche 11; ERBITUX über 16 Wochen

    Wiederbeginn im August 2009, nach Amendment II ohne 5-FU

    Stand 26.5.2010: 90 Patienten behandelt

    Clinialtrials.gov Identifier: NCT00508664


    Einschlusskriterien

    Einschlusskriterien

    Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

    • Alter 18 – 75 Jahre, beide Geschlechter

    • Histologisch nachgewiesenes, primär nur durch Laryngektomie resektables Plattenepithelkarzinom des Larynx oder Hypopharynx:

      • T3-T4a Glottiskarzinome

      • T2-T4a supraglottische Karzinome, die nur durch Laryngektomie und ggf. Zungengrundteilresektion beherrschbar sind

      • T2-T4a Hypopharynxkarzinome, die nur durch eine Laryngektomie (z.B. T2, postcricoidal) und Hypopharynxteilresektion beherrschbar sind

    • N-Status: Zervikale Metastasen (N0-N3) müssen durch standardisierte chirurgische Verfahren sanierbar sein

    • Blutbild: Leukozyten >3500/mm3 bzw. Neutrophile >1500/mm3, Thrombozyten >80000/mm3

    • Labor:

      • Adäquate Nierenfunktion, definiert mit Serumkreatinin und Harnstoff nicht mehr als 25% über dem Normbereich, Kreatininclearance > 60 ml/min/1,72 m2

      • Adäquate Leberfunktion mit SGOT, SGPT nicht mehr als 50% und Bilirubin nicht über dem Normbereich

      • Im Normbereich liegende Elektrolyte

    • Narkoserisiko normal bis geringgradig erhöht

    • Schriftliche Einverständniserklärung

    • Wirksame Kontrazeption nach individueller Beratung bei Männern und Frauen, falls die Möglichkeit einer Schwangerschaft/Zeugung besteht

      • Als wirksame kontrazeptive Maßnahmen für Frauen gelten orale Kontrazeptiva mit Östrogen und Gestagen (keine Minipille), Vaginalring, Kontrazeptionspflaster, östrogenfreie Ovulationshemmer, Hormonspirale mit Gelbkörperhormon, Dreimonatsspritzen mit Depot-Gestagen, hormonabgebendes Implantat (Verhütungsstäbchen mit Gelbkörperhormon), Abstinenz oder die Sterilisation (Vasektomie) des männlichen Partners.


    Studienziele1

    Studienziele

    Primäres Ziel:

    konfirmatorischer Nachweis einer ausreichenden Überlebensrate mit funktionellem Larynxerhalt 2 Jahre nach Randomisierung in den Studienarmen

    Sekundäre Ziele:

    deskriptive Analysen der Studienarme hinsichtlich der sekundären Zielkriterien

    explorative Vergleiche der Studienarme hinsichtlich der primären und sekundären Zielkriterien

    Zeitrahmen für die Studienziele: LFS-Wert 2 Jahre nach Randomisierung

    Geplante Patientenzahl: 170

    Studienbeginn: Juli 2007

    Voraussichtlicher Abschluss der Studie: Juli 2013 (Datenschluss für primären Endpunkt)

    Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265


    Patientenrekrutierung

    Patientenrekrutierung

    Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

    10

    9

    8

    7

    6

    5

    4

    3

    2

    1

    0

    180

    160

    140

    120

    100

    80

    60

    40

    20

    0

    Patientenzahl

    Patientenzahl pro Monat

    Jul 07

    Jul 08

    Jul 09

    Jul 10

    Jun 07

    Okt 07

    Apr 08

    Mai 08

    Okt 08

    Apr 09

    Mai 09

    Okt 09

    Apr 10

    Mai 10

    Okt 10

    Apr 11

    Mai 11

    Jan 08

    Jun 08

    Jan 09

    Jun 09

    Jan 10

    Jun 10

    Jan 11

    Jun 11

    Feb 08

    Mar 08

    Feb 09

    Mar 09

    Feb 10

    Mar 10

    Feb 11

    Mar 11

    Aug 07

    Sep 07

    Nov 07

    Dez 07

    Aug 08

    Sep 08

    Nov 08

    Dez 08

    Aug 09

    Sep 09

    Nov 09

    Dez 09

    Aug 10

    Sep 10

    Nov 10

    Dez 10

    Time line

    Geplante Patienten

    Rekrutierte Patienten

    A: TP(F) + Radiotherapie

    B: TP(F) + ERBITUX + Radiotherapie

    Patienten pro Monat


    63 j hriger m nnlicher patient mit t3 hypopharynx karzinom vor w hrend und nach therapie

    63-jähriger männlicher Patient mit T3 Hypopharynx-karzinom vor, während und nach Therapie

    Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

    DeLOS II Protokoll vor Amendment II

    Videoendoskopische Respiration/-Phonationposition der Stimmbänder

    Vor Therapiebeginn

    Nach 1 Zyklus TPF + ERBITUX

    Nach 3 Zyklen TPF + ERBITUX

    2 Jahre nach Beendigung des Behandlungsprotokolls

    gut ansprechender Patient; gelb eingekreist der Tumor


    Meldepflichtige saes stand april 2009 zur entscheidungsfindung f r amendment ii

    Meldepflichtige SAEs, Stand April 2009, zur Entscheidungsfindung für Amendment II

    Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265


    Meldepflichtige saes stand april 2009 zur entscheidungsfindung f r amendment ii teil 2

    Meldepflichtige SAEs, Stand April 2009, zur Entscheidungsfindung für Amendment II - Teil 2

    Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265


    Amendment zum studienprotokoll

    Amendment zum Studienprotokoll

    Dietz A. et al., ASCO 2010, # TPS265

    • Amendment I (01.08.2008 PEI):

      • Vor Beginn der TPF ist eine prophylaktische antibiotische Behandlung (Clindamycin) zwingend vorgeschrieben. Eindringliche Aufforderung der Patienten, sich unverzüglich in der Klinik vorzustellen, falls nach Entlassung Fieber von >38 °C auftritt. Bei Enteritis sollte ein Test auf Clostridium difficile durchgeführt werden, um Patienten mit Risiko einer tödlichen Sepsis abzugrenzen.

    • Amendment II (08.07.2009 PEI):

      • Wegen 4 arzneimittelnebenwirkungsbedingter Todesfälle unter den ersten 62 Patienten (3 in Arm A, 1 in Arm B) wird die Induktionschemotherapie zukünftig ohne 5-FU durchgeführt, und neu in die Studie aufgenommene Patienten erhalten jetzt TP mit oder ohne ERBITUX, mit nachfolgender Radiotherapie. Die Entscheidung des Daten- und Sicherheitsgremiums basierte auf der bekannten Toxizität von 5-FU hinsichtlich Gefäßschäden. Bei Patienten mit erheblicher Gefäßschädigung im Zusammenhang mit Tabakkonsum könnte eine zusätzliche Schädigung der Gefäße zu tödlichen Zwischenfällen führen.

    • Amendment III (sofort umgesetzt ab 18.09.2009, 03.05.2010 PEI ):

      • Prophylaktisch wird statt Clindamycin nun Levofloxacin eingesetzt. Liegen Resorptionsstörungen vor, so ist eine Hospitalisierung während der Induktionschemotherapie zwingend vorgeschrieben.


    T y seiwert p m clement d cupissol j del campo h de mont serrat h c thurm a s blackman e e cohen

    BIBW 2992 versus cetuximab in patients with metastatic or recurrent head and neck cancer (SCCHN) after failure of platinum-containing therapy with a cross-over period for progressing patients: Preliminary results of a randomized, open-label phase II study

    T. Y. Seiwert*, P. M. Clement, D. Cupissol, J. Del Campo,H. de Mont-Serrat, H. C. Thurm, A. S. Blackman, E. E. Cohen

    *The University of Chicago Medical Center, Chicago, IL


    Bibw 2992 ein neuartiger irreversibler egfr erbb2 tyrosin kinase inhibitor tki

    erbB2

    EGFR

    RAS

    GRB2

    GRB2

    GRB2

    SOS

    SOS

    SOS

    SHC

    SHC

    SHC

    P

    P

    RAF1

    PDK

    Tyr

    MEK

    ERK1

    AKTpathway

    ERK pathway

    ERK2

    BIBW 2992 – ein neuartiger irreversibler EGFR/erbB2 Tyrosin-Kinase-Inhibitor (TKI)

    Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

    • Hoch potenter Inhibitor von EGFR/erbB1 und erbB21,2

    • Irreversibler Inhibitor, der auch bei EGFR vIII Mutation Wirksamkeit zeigt (ebenso bei T790M Mutationen beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom)

    • Bewirkt eine anhaltende Blockierung der Rezeptoren und eine Hemmung der Tumorzellproliferation

    • Nach Ergebnissen der frühen Phase I scheint das Sicherheitsprofil dem anderer EGFR TKIs dieser Klasse vergleichbar zu sein

    1Eskens F. A. et al., Br J Cancer 2008, 98, 80-85; 2Li D. et al., Oncogene 2008, 27, 4702-4711


    Studiendesign1

    Studiendesign

    Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

    BIBW 2992

    50 mg p.o.

    täglich

    ERBITUX

    400/250 mg/m2 i.v. wöchentlich

    Metastasiertes /

    rezidiviertes

    SCCHN*

    (n=120)

    R

    Fortführung bis PD oder zum Auftreten unakzeptabler NW

    Fortführung bis PD

    ERBITUX

    400/250 mg/m2 i.v.wöchentlich

    BIBW 2992

    50mg p.o.täglich

    Stratifizierung nach Anzahl der vorangegangenen Therapien

    Therapiephase 1

    Therapiephase 2

    CT/MRI alle 8 Wochen

    *SCCHN: Plattenepithelkarzinom im Kopf-Halsbereich, PD: Krankheitsprogression, NW: Nebenwirkungen, CT: Chemotherapie,

    MRI Magnetresonanztomographie


    Wichtigste ein und ausschlusskriterien

    Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien

    Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

    • Einschlusskriterien

      • Metastasiertes oder rezidiviertes SCCHN

      • Dokumentierte Krankheitsprogression nach Platin-haltiger Chemotherapie

      • Messbare Erkrankung nach RECIST Kriterien

      • ECOG PS 0 oder 1

    • Ausschlusskriterien

      • Krankheitsprogression innerhalb von 3 Monaten nach Behandlung lokal/lokoregional fortgeschrittener Erkrankung mit kurativer Intention

      • Vorangegangene Behandlung der rezidivierten/metastasierten Erkrankung mit EGFR oder erbB2 Inhibitoren

      • Mehr als 2 Chemotherapieregime zur Behandlung der rekurrenten/metastasierten Erkrankung

    ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status; RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors


    Endpunkte

    Endpunkte

    Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

    • Primärer Endpunkt

      • Volumenabnahme des Tumors vor Cross-over(maximale Abnahme der Summe der längsten Durchmesser des Tumors gegenüber Ausgangswert, RECIST Kriterien)

    • Wichtigste sekundäre Endpunkte

      • Gesamtansprechen (ORR) in Therapiephase 1

      • Progressionsfreies Überleben (PFS) in Therapiephase 1

      • Gesamtüberleben (OS) in Therapiephase 1 und 2

      • Verträglichkeit in Therapiephase 1 und 2

    • Vorläufige Ergebnisse der Therapiephase 1 (vor Cross-over) werden hier berichtet


    Patientencharakteristika

    Patientencharakteristika

    Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501


    Vorangegangene therapien

    Vorangegangene Therapien

    Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501


    Unerw nschte ereignisse ae 5 alle schweregrade

    Unerwünschte Ereignisse (AE) ≥5% (alle Schweregrade)

    Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

    BIBW 2992

    80

    ERBITUX

    70

    Grad 3/4 Diarrhö: 23,4% (BIBW 2992) vs 6.7% (ERBITUX)(abgesehen von einem Grad 4 Ereignis alle Grad 3)

    30

    20

    *Akne-ähnlicher Hautausschlag, Dermatitis acneiforme, trockene Haut, Hautfissuren, Akne, Dermatitis, Nagelveränderungen, Hand-fuß-Syndrom, Pruritus, Hautreaktionen, Xeroderma

    AE (%)

    15

    10

    5

    0

    Diarrhö

    Fatigue

    Pyrexie

    Anämie

    Nausea

    Asthenie

    Epistaxis

    Mukositis

    Stomatitis

    Erbrechen

    Paronychie

    Obstipation

    Hypokaliämie

    Appetitverlust

    Dehydratation

    Hautveränderungen*


    Regression der ziell sion prim rer endpunkt

    Regression der Zielläsion (primärer Endpunkt)

    Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

    BIBW 2992 (n=47)

    ERBITUX (n=54)

    100

    100

    50

    50

    20

    20

    Maximale Veränderung gegenüber Ausgangswert (%)

    Maximale Veränderung gegenüber Ausgangswert (%)

    0

    0

    –30

    –30

    –50

    –50

    ≤–30% (15 Pat)

    ≤–30% (6 Pat)

    >–30% und <0% (10 Pat)

    >–30% und <0% (18 Pat)

    ≥0% und <20% (14 Pat)

    ≥0% und <20% (18 Pat)

    ≥20% (8 Pat)

    ≥20% (12 Pat)

    –100

    –100

    0

    10

    20

    30

    40

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    Pat: Patienten


    Ansprechen1

    Ansprechen

    Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501


    Vorl ufige ergebnisse pfs sekund rer endpunkt

    Vorläufige Ergebnisse: PFS (sekundärer Endpunkt)

    Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

    Einige Patienten verbleiben in der Studie  zensiert

    1,0

    Medianes PFSWochen (95% KI)

    0,8

    BIBW 2992

    16 (10–19)

    ERBITUX

    10 (8–17)

    0,6

    Geschätztes PFS

    0,4

    0,2

    0,0

    0

    16

    32

    48

    64

    Zeit (Wochen)

    Patienten unter Risiko

    BIBW

    60

    21

    1

    0

    0

    ERBITUX

    60

    19

    5

    1

    0


    Vorl ufige ergebnisse therapiephase 2

    Vorläufige Ergebnisse: Therapiephase 2

    Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

    • Bisher vorliegende Daten aus Therapiephase 2 der Studie sind sehr begrenzt (weniger als ein Drittel der Patienten)

    • Ein Ansprechen auf BIBW 2992 nach Versagen von ERBITUX (Bestätigung noch ausstehend)

    • Ein Ansprechen auf ERBITUX nach Versagen von BIBW 2992 (Bestätigung noch ausstehend)

    • Gegen EGFR gerichtete Substanzen sind vermutlich nicht gleichartig (in Bezug auf individuelles Therapieansprechen)


    Laufende korrelationsanalysen

    EGFR vIII

    Proteinebene: EGFR vIII Immunhistochemie (IHC) mit 2 gegen EGFR vIII gerichteten Antikörpern

    mRNA Ebene: RT-PCR

    Vorläufige Ergebnisse weisen darauf hin, dass 40-50% der Karzinome im Kopf-Halsbereich vIII-positiv sind

    Ob EGFR vIII als prognostischer oder prädiktiver Marker eine Rolle spielt ist noch unklar

    EGFR/ErbB2 Expression (IHC)

    EGFR FISH

    MET Expression

    Laufende Korrelationsanalysen

    Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

    1Seiwert T.Y. et al., unpublizierte Ergebnisse; 2Sok J. C. et al., Clin Cancer Res 2006, 12, 5064-5073


    Schlussfolgerung2

    Schlussfolgerung

    Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501

    • BIBW 2992 ist der erste TKI, der bei SCCHN Aktivität zeigt, welche der von ERBITUX zumindest vergleichbar erscheint

    • Die Ansprechrate ist doppelt so hoch wie die besten Ergebnisse, die für andere TKI bei SCCHN berichtet wurden

    • Das progressionsfreie Überleben unter BIBW 2992 und ERBITUX ist nach vorläufigen Ergebnissen vergleichbar

    • Ähnlich wie bei anderen EGFR TKI sind Diarrhö und Nebenwirkungen an der Haut die klinisch bedeutsamsten unerwünschten Ereignisse. Die Häufigkeit von Diarrhö übersteigt die bei ERBITUX, ansonsten erscheint das Nebenwirkungsprofil vergleichbar

    • Subgruppenanalysen für Patienten mit EGFR vIII Mutationen stehen aus; die Bedeutung von EGFR vIII ist bisher unklar; zusätzliche Korrelationsanalysen sind geplant

    • Die Ergebnisse rechtfertigen weitere Untersuchungen mit BIBW 2292 bei Patienten mit SCCHN


    Lisa licitra

    BIBW 2992 vs Cetuximab in pts with R&M SCCHN after failure of CDDP containing therapy with cross over.Preliminary results of a randomized open label phase II study

    Lisa Licitra*

    *Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italy


    Studiendesign2

    Studiendesign

    Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

    BIBW 2992

    50 mg p.o.

    täglich

    ERBITUX

    400/250 mg/m2 i.v. wöchentlich

    Metastasiertes /

    rezidiviertes

    SCCHN*

    (n=120)

    R

    Fortführung bis PD oder zum Auftreten unakzeptabler NW

    Fortführung bis PD

    1:1

    ERBITUX

    400/250 mg/m2 i.v.wöchentlich

    BIBW 2992

    50mg p.o.täglich

    Sekundäre Resistenz

    Primäre Resistenz

    *SCCHN: Plattenepithelkarzinom im Kopf-Halsbereich, PD: Krankheitsprogression, NW: Nebenwirkungen, CT: Chemotherapie,

    MRI Magnetresonanztomographie


    Ansprechrate rr und progressionsfreies berleben pfs

    100

    90

    80

    70

    60

    Ansprechen (%)

    50

    40

    30

    20

    10

    0

    ERBITUX20071

    ERBITUX 20102

    BIBW2

    Ansprechrate (RR) und progressionsfreies Überleben (PFS)

    Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

    Medianes PFS,Wochen (95% KI)

    1,0

    BIBW 29922

    16 (10–19)

    0,8

    ERBITUX2

    10 (8–17)

    0,6

    Geschätztes PFS

    0,4

    0,2

    0,0

    0

    16

    32

    48

    64

    Zeit (Wochen)

    Patienten unter Risiko

    BIBW

    60

    21

    1

    0

    0

    ERBITUX

    60

    19

    5

    1

    0

    1Vermorken J. B. et al., J Clin Oncol 2007, 25, 2171-2177;

    2Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501.


    Gesamt berleben os und zeit bis zur progression ttp

    Gesamtüberleben (OS) und Zeit bis zur Progression (TTP)

    Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

    7

    Medianes OS

    Mediane TTP

    6

    5

    4

    Zeit (Monate)

    3

    2

    1

    0

    ERBITUX

    ERBITUX + Cis/Carb

    ERBITUX + Cis

    Cis: Cisplatin; Carb: Carboplatin

    Trigo J. et al., ASCO 2004, # 5502; Baselga J. et al., ASCO 2002, # 900; Kies M. S. et al., ASCO 2002, # 925; Leon X. et al., ASCO 2002, # 2022(updated data)


    Vorangegangene therapien1

    Vorangegangene Therapien

    Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion


    Unerw nschte ereignisse ae bei monotherapie mit erbitux

    Unerwünschte Ereignisse (AE) bei Monotherapie mit ERBITUX

    Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

    Vermorken J. B. et al., J Clin Oncol 2007, 25, 2171-2177;


    Unerw nschte ereignisse ae 5 alle schweregrade1

    Unerwünschte Ereignisse (AE) ≥5% (alle Schweregrade)

    Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

    BIBW 2992

    80

    ERBITUX

    70

    Grad 3/4 Diarrhö: 23,4% (BIBW 2992) vs 6.7% (ERBITUX)(abgesehen von einem Grad 4 Ereignis alle Grad 3 )

    30

    20

    *Akne-ähnlicher Hautausschlag, Dermatitis acneiforme, trockene Haut, Hautfissuren, Akne, Dermatitis, Nagelveränderungen, Hand-fußsyndrom, Pruritus, Hautreaktionen, Xeroderma

    AE (%)

    15

    10

    5

    0

    Diarrhö

    Fatigue

    Pyrexie

    Anämie

    Nausea

    Asthenie

    Epistaxis

    Mukositis

    Stomatitis

    Erbrechen

    Paronychie

    Obstipation

    Dehydration

    Hypokaliämie

    Appetitverlust

    Hautveränderungen*

    Seiwert T. Y. et al., ASCO 2010, # 5501


    Faktoren mit einfluss auf das ansprechen

    Faktoren mit Einfluss auf das Ansprechen

    Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion


    Patientencharakteristika1

    Patientencharakteristika

    Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion


    Minimierung des risikos einer resistenz gegen ber egfr inhibitoren

    Minimierung des Risikos einer Resistenz gegenüber EGFR Inhibitoren

    Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

    • Irreversible Hemmung

    • Hemmung multipler EGF-Rezeptoren

    • Simultane Hemmung von EGFR sowie anderen onkogenen Signaltransduktionswegen


    Vergleich der ansprechraten verschiedener tyrosinkinaseinhibitoren tkis

    Vergleich der Ansprechraten verschiedener Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs)

    Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

    100

    90

    80

    70

    60

    50

    RR (%)

    40

    30

    20

    10

    0

    BIBW

    LAP

    GEF

    ERL

    BIBW: BIBW 2992; LAP: Lapatinib; GEF: Gefitinib; ERL: Erlotinib


    Ansprechen rr in der erstlinientherapie

    Ansprechen (RR) in der Erstlinientherapie

    Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

    100

    90

    80

    70

    60

    50

    RR (%)

    40

    30

    20

    10

    0

    ERBITUX+ Cis

    ERBITUX+ PF

    PF

    Cis

    Cis: Cisplatin; PF: Cisplatin und Fluorouracil

    Vermorken J. B. et al., N Engl J Med 2008, 359, 1116-1127;


    Medianes gesamt berleben os ct rt vs rt

    Medianes Gesamtüberleben (OS):CT/RT vs RT

    Licitra L., ASCO 2010, Posterdiscussion

    50

    CT/RT

    RT

    CT/RT/ERBITUX

    45

    40

    35

    30

    25

    OS (Monate)

    20

    15

    10

    5

    0

    1999

    2001

    2004

    2004

    2005

    2006

    2006

    2006

    CT: Chemotherapie; RT: Radiotherapie

    Bonner J. A. et al., N Engl J Med 2006, 354, 567-578;


    R mesia a rueda r vera a lozano j medina d aguiar f arias g triana m guix r lopez lopez

    Is there a role for adjuvant cetuximab after radiotherapy (RT) plus cetuximab in patients (pts) with locally advanced squamous cell carcinoma of the oropharynx? A phase II randomized study?

    R. Mesia*, A. Rueda, R. Vera, A. Lozano, J. Medina, D. Aguiar, F. Arias, G. Triana, M. Guix, R. Lopez Lopez

    *Institut Català d'Oncologia, Barcelona, Spain


    Hintergrund 11

    Hintergrund 1

    Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

    • Plattenepithelkarzinome des Oropharynx (SCCO) sind die häufigsten Kopf-Halskarzinome

      • Zwei Drittel der SCCO werden in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert (III oder IVM0)1

    • ERBITUX ist ein IgG1 monoklonaler Antikörper, der spezifisch den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) erkennt, der in fast allen SCCO exprimiert wird2,3

    • Radiochemotherapie und/oder Resektion sind Standardansätze der Behandlung von SCCO im Stadium III-IVM04

      • Akzelerierte Concomitant Boost Radiotherapie (RT) verlängert das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu konventioneller RT

      • Hohe Akuttoxizität beschränkt den Einsatz bei gleichzeitiger Chemotherapie5

    1Borràs J. M. et al., Cancer Catalunya 2010, L´Hospitalet: Institut Català D´Oncologia, Departament de Sanitat i Securitat Social. Generalitat de Catalunya; 2Salomon D. S. et al., Crit Rev Oncol Hematol 1995, 19, 183-232; 3Numico G. et al., ASCO 2003, 2018; 4Lin D. T. et al., Otolaryngol Clin North Am 2005, 38, 59-74, viii.


    Hintergrund 22

    Hintergrund 2

    Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

    • ERBITUX + akzelerierte Concomitant Boost RT

      • Ist eine attraktive Therapieoption gegen lokal fortgeschrittene Plattenepithelkarzinome im Kopf-Halsbereich

      • Zeigte in einer Phase III Studie Wirksamkeit, ohne einen Anstieg RT-assoziierter Toxizitäten1

      • Zur Verbesserung der Überlebensrate sind jedoch neue Strategien nötig

    • Die aktuelle Phase II Pilotstudie hat zum Ziel, die Praktikabilität einer 3-monatigen ERBITUX-Monotherapie nach einer Behandlung mit akzelerierter Concomitant Boost RT + ERBITUX zu testen

      • Die Beschränkung auf SCCO Patienten stellt sicher, dass die analysierte Patientenpopulation homogen ist

      • Die Sicherheitsdaten der Studie wurden bereits präsentiert (ASCO 2008)2

    1Bonner J. A. et al., Lancet Oncol 2010, 11, 21-28; 2Mesia R. et al., ASCO 2008, # 6076


    Studienziele 1

    Studienziele 1

    Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

    • Primärer Endpunkt

      • Bestimmung des 1-Jahreswerts der lokoregionalen Krankheitskontrolle (LRC) im experimentellen Arm, derHinzunahme von ERBITUX zur akzelerierten Concomitant Boost RT, gefolgt von 12 Wochen Behandlung mit ERBITUX; Kontrollarm zur Vermeidung eines Selektionsbias


    Studienziele 2

    Studienziele 2

    Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

    • Sekundäre Endpunkte

      • Bestimmung der 2- und 3-Jahreswerte der LRC

      • Evaluierung von Sicherheit und Toxizität bei der Hinzunahme von ERBITUX zur akzelerierten Concomitant Boost RT, gefolgt von 12 Wochen Behandlung mit ERBITUX

        • Sowohl akute als auch chronische Toxizitäten wurden untersucht

      • Bestimmung des ereignisfreien Überlebens (EFS) und des Gesamtüberlebens (OS)

      • Bestimmung von EGFR, p53, Ki67, HPV, und Bewertung als prognostische Faktoren


    Studiendesign 1

    Studiendesign 1

    Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

    • Offene, multizentrische, randomisierte Phase II Pilotstudie zur Evaluierung der Sicherheit und Wirksamkeit einer ERBITUX-Erhaltungstherapie nach definitiver RT + ERBITUX bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCO

    • Die Patienten wurden randomisiert 2 Gruppen zugeteilt:

      • ERBITUX und akzelerierte Concomitant Boost RT (Gruppe A)

      • ERBITUX und akzelerierte Concomitant Boost RT, gefolgt von 12 Wochen Erhaltungstherapie mit ERBITUX (Gruppe B)

    • Die Randomisierung wurde stratifiziert nach

      • Karnofsky Index, 70-80% vs 90-100%

      • Stadium III vs IV


    Studiendesign 2

    Studiendesign 2

    Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

    • Toxizitäten und Sicherheit der Behandlung wurden anhand der Common Toxicity Criteria (CTC) der NCI, Version 3.0, evaluiert

    • Spättoxizitäten der RT wurden mittels RTOG/EORTC Late Radiation Morbidity Scoring Scheme bewertet

    • LRC wurde nach 3 Monaten, 1 und 2 Jahren ermittelt. Folgedaten hinsichtlich der 3-Jahres-LRC waren zum Datenschluss nicht verfügbar

    • Vorläufige Wirksamkeitsdaten für die 91 rekrutierten Patienten (Patient 301-14 wurde aufgrund der Entwicklung von Metastasen seit Studienbeginn nicht in die Analyse eingeschlossen)

    • Die Analyse der Sicherheitsdaten zur Spättoxizität ist noch nicht abgeschlossen

    NCI: National Cancer Institute; RTOG: Radiation Therapy Oncology Group; EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer


    Therapieschema

    Therapieschema

    Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534


    Haupteinschlusskriterien

    Haupteinschlusskriterien

    Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

    • Alter ≥18 und ≤80

    • Karnofsky-Index ≥70%

    • Histologisch bestätigte SCCO-Diagnose: Zungenbasis, Vallecula epiglottica, Tonsillen, Tonsillennische und Gaumenbogen, Glossotonsillarfurche, Innenfläche des Gaumensegels, Zäpfchen und laterale und posteriore Oropharynx-Wand

    • Stadium III oder IV ohne Anzeichen von Fernmetastasen (IVA oder IVB)

    • Ausreichende hämatologische, Leber- und Nierenfunktion


    Hauptausschlusskriterien

    Hauptausschlusskriterien

    Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

    • Frühere chirurgische, Strahlen- und/oder Chemotherapien

    • Aktive Infektion

    • Begleitende Dauermedikation: systemische Immuntherapie oder Hormonbehandlung

    • Herz- oder chronisch obstruktive Lungenerkrankungen in der jüngeren Anamnese

    • Andere gleichzeitig verabreichte onkologische Therapien

    • Vorangegangene zielgerichtete Therapien gegen EGFR


    Definitionen der wirksamkeitsparameter 1

    Definitionen der Wirksamkeitsparameter 1

    Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

    • LRC wurde definiert als vollständiges und anhaltendes Verschwinden des Primärtumors sowie der betroffenen regionalen Lymphknoten

    • EFS: Zeit bis zum Auftreten eines der folgenden Ereignisse, die als schwerwiegend eingestuft wurden:

      • Lokoregionales Fortbestehen der Erkrankung

      • Auftreten von Rezidiven jeglicher Lokalisation

      • Salvage-Operation (ausgenommen geplante Halsdissektion nach RT) mit Anzeichen von fortbestehender Erkrankung und/oder von Rezidiven

      • Diagnose eines 2. Primärtumors

      • Todesfall jeder Ursache

      • Die Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen (AE) und/oder aufgrund der Verweigerung/Rücknahme der Einwilligung vorzeitig ihre Studienteilnahme beendeten, wurden als schwerwiegende Ereignisse eingestuft, falls nicht möglich war, zu bestimmen, dass sie keine Krebserkrankung mehr aufwiesen


    Definitionen der wirksamkeitsparameter 2

    Definitionen der Wirksamkeitsparameter 2

    Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

    • OS: Zeit bis zum Tod oder bis zur letzten Untersuchung der überlebenden Patienten

      • Jene Patienten, die die Studie aus irgendeinem Grund abbrachen, und über die keine Informationen über ein Versterben verfügbar waren, wurden zum letzten bekannten Überlebenszeitpunkt begutachtet

    • Alle Wirksamkeitsparameter wurden nach der Kaplan-Meier-Methode für die Zeit ab Beginn der zugeteilten Behandlung (1. ERBITUX-Dosis) berechnet


    Patientencharakteristika2

    Patientencharakteristika

    Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534


    Biomarker status

    Biomarker-Status

    Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

    NA: nicht analysierbar; FISH: fluorescence in situ hybridization; HPV: humaner Papillomavirus


    Ansprechen und lrc

    Ansprechen und LRC

    Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534


    Efs und os

    100

    100

    100

    100

    90

    90

    80

    80

    80

    80

    70

    70

    60

    60

    60

    60

    50

    50

    40

    40

    40

    40

    30

    30

    20

    20

    20

    20

    10

    10

    0

    0

    0

    0

    EFS und OS

    Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

    EFS (%)

    OS (%)

    Gruppe A

    Gruppe A

    Gruppe B

    Gruppe B

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    Zeit (Monate)

    Zeit (Monate)

    Gruppe A n=45

    Unzensierte Daten n=27

    Zensierte Daten n=18

    Gruppe B n=46

    Unzensierte Daten n=27

    Zensierte Daten n=19

    Gruppe A n=45

    Unzensierte Daten n=21

    Zensierte Daten n=24

    Gruppe B n=46

    Unzensierte Daten n=21

    Zensierte Daten n=25

    IQR: Interquartilbereich


    Todesf lle

    Todesfälle

    Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534


    Schlussfolgerungen

    Schlussfolgerungen

    Mesia R. et al., ASCO 2010, # 5534

    • Nach simultaner Radiotherapie + ERBITUX ist beim lokal fortgeschrittenen SCCO eine ERBITUX-Erhaltungstherapie über 12 Wochen sinnvoll und könnte die klinischen Ergebnisse am Therapieende sowie nach einem Jahr verbessern

    • Die Wirksamkeit der adjuvanten Behandlung scheint im 2. Jahr zu verschwinden, wenn die Ergebnisse der Hinzunahme von ERBITUX zur akzelerierten Concomitant Boost RT mit nachfolgender 12-wöchiger ERBITUX-Erhaltungstherapie von der hohen Inzidenz sekundärer Tumore, hauptsächlich der Lunge, beeinträchtigt werden

    • Diese Daten deuten auf eine Rolle für ERBITUX im adjuvanten Setting hin, die in zukünftigen Studien berücksichtigt werden könnte


    A m egloff j lee a e vaezi c j langer a a forastiere h quon b burtness j r grandis

    Tumor molecular correlates of unresectable, locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN) response to concurrent radiation (RT), cisplatin (DDP), and cetuximab (C225) in a phase II trial (ECOG 3303)

    A. M. Egloff*, J. Lee, A. E. Vaezi, C. J. Langer, A. A. Forastiere, H. Quon, B. Burtness, J. R. Grandis

    *Department of Pathology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA


    Hintergrund 12

    Hintergrund 1

    Derzeitiger Therapiestandard für nicht resezierbare Plattenepithelkarzinome im Kopf-Halsbereich (SCCHN) ist die simultane Radiochemotherapie mit hochdosiertem Cisplatin + Radiotherapie (RT) mit 70 Gy, basierend auf verschiedenen klinischen Studien, die eine Verbesserung des Überlebens im Vergleich zur alleinigen RT zeigten1-4

    In einer randomisierten Phase III Studie mit 424 Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN führte die Hinzunahme von ERBITUX zur RT zu einem verbesserten Überleben5

    ECOG 3303 wurde geplant, um die Hinzunahme von wöchentlichen ERBITUX-Gaben zu einer fraktionierten Standard-RT (70 Gy) mit simultaner Gabe von Cisplatin zu evaluieren

    Daten zu Toxizität und Ansprechraten dieser Studie wurden bereits präsentiert6

    Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

    1Adelstein D. J. et al., J Clin Oncol 2003, 21, 92-98; 2Merlano M. et al., N Engl J Med 1992, 327, 1115-1121; 3Merlano M. et al., J Natl Cancer Inst1996, 88, 583-589; 4Wendt T. G. et al., J Clin Oncol 1998, 16, 1318-1324; 5Jeremic B. et al., Radiother Oncol 1997, 43, 29-37; 6Langer C. J. et al., ASCO 2008, # 6006


    Hintergrund 23

    Hintergrund 2

    In einer prospektiven Studie mit Patienten mit oropharyngealen Tumoren im Stadium III-IV, die simultan RT und platinbasierte Chemotherapie erhielten, wurden HPV- und p16-positive Tumore bereits als prognostische Indikatoren identifiziert1

    Die DNA-Reparaturproteine ERCC1 und XPF werden zur Entfernung von durch Cisplatin verursachten DNA-Läsionen benötigt. Bei Patienten mit SCCHN, die eine cisplatinbasierte simultane Chemoradiotherapie erhalten, korrelieren niedrige ERCC1- Konzentrationen im Tumor mit verlängertem Überleben2

    Bisher konnte kein Biomarker für das Ansprechen von SCCHN auf ERBITUX identifiziert werden. Bei kolorektalen Karzinomen wurde eine Assoziation der EGFR-Genamplifikation mit dem Ansprechen auf ERBITUX publiziert3-4

    Ziel der Studie war, die Assoziation verschiedener Biomarker mit dem therapeutischen Ergebnis zu untersuchen

    Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

    1Gillison M. L. et al., ASCO 2009, # 6003; 2Jun H. J. et al., Br J Cancer 2008, 99, 167-172; 3Cappuzzo F. et al., Ann Oncol 2008, 19, 717-723; 4Moroni M. et al., Lancet Oncol 2005, 6, 279-286


    Material und methoden 1

    Material und Methoden 1

    Aus paraffin-eingebetteten Tumorgewebeblöcken und zu Studienbeginn entnommenen Tumorstanzbiopsien von 43 Patienten der ECOG E3303 Studie wurden in jeweils 4-facher Ausfertigung 2 Gewebe-Microarrays (TMA) erstellt.

    Ausreichendes Probenmaterial war von 37 Tumoren vorhanden

    Der HPV-Status wurde mittels einer panspezifischen HPV-DNA-Sonde (Subtypen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51 und 52 und Hellfeld-in situ Hybridisierung) bestimmt

    Der EGFR Genamplifikationsstatus wurde mit EGFR-FISH-Standardmethoden analysiert

    EGFR FISH-positiv wurde definiert entweder als hochgradige Polysomie (>4 Kopien des EGFR Gens in >40% der Zellen) oder als Genamplifikation (Verhältnis EGFR Gen/Chromosom >3 oder >15 Genkopien in >10% der analysierten Zellen)

    Nur klar abgegrenzte Einzelzellen wurden zur Analyse verwendet

    Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537


    Material und methoden 2

    Material und Methoden 2

    Folgende Tumorproteinkonzentrationen wurden anhand von immunhistochemischen (IHC)-Färbungen der Tumorstanzbiopsien ermittelt

    p16

    EGFR

    ERCC1

    XPF

    Zur Bestimmung der p16 und EGFR-Tumorproteinkonzentration wurden der Prozentsatz immunreaktiver Zellen ermittelt und in 10%-Schritten gerundet sowie die Signalintensität erfasst (0 bis +3). Der zusammengesetzte IHC Score wurde als Produkt von Prozentsatz und Intensitätsscore berechnet.

    Für ERCC1 und XPF wurde ein Intensitätsscore (0 bis +3) ermittelt

    Für IHC Scores oder Intensitätsscores wurden jeweils Mittelwerte der Einzelbestimmungen berechnet. Entsprechend den medianen IHC Scores bzw. Intensitätsscores wurden die Tumore in die Kategorien hohe und niedrige Proteinexpression klassifiziert.

    Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537


    Material und methoden 3

    Material und Methoden 3

    OS wurde definiert als die Zeit von der Registrierung bis zum Tod irgendeiner Ursache

    PFS wurde definiert als die Zeit von der Registrierung bis zur ersten Dokumentation einer Erkrankungsprogression (mittels modifizierter RECIST Version 3.0) oder bis zum Tod ohne dokumentierte Progression

    Unterschiede bei OS und PFS bezogen auf den molekularen Status wurden mittels Log-Rank-Tests untersucht

    Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

    RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors


    Studiendesign3

    Studiendesign

    Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

    Unresezierbares SCCHN Stadium IV

    Tumorlokalisation: Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx, Larynx

    Erneute Biopsie(nicht obligatorisch)*

    Baseline-Biopsie

    PD

    Abbruch der Studien-behandlung

    Beginn Tag 15

    ERBITUX 250 mg/m2 i.v.

    Tag 15, dann wöchentlich

    Cisplatin 75 mg/m2

    Tag 15 und alle 3 Wochen

    (Tage 1, 22 und 43 der RT)**

    RT 70 Gy/35

    200 cGy/d über 7 Wochen

    (35 Fraktionen)

    Tag 1

    ERBITUX 400 mg/m2 i.v.

    Tag 8

    ERBITUX 250 mg/m2 i.v.

    Tag 8, dann wöchentlich

    Registrierung

    Evaluierung

    CR/PR/SD

    Halsdissektion

    weiterhin

    ERBITUX 250 mg/m2 i.v. wöchentlich über 6 Monate

    *Eine erneute Biopsie ist nicht obligatorisch, wird aber ausdrücklich empfohlen; sie sollte zwischen den Behandlungen an Tag 8 und Tag 15 erfolgen

    **Cisplatin kann nach ERBITUX, während der Verabreichungsperiode, gegeben werden

    PD: fortschreitende Erkrankung


    Studienpopulation und patientencharakteristika

    Studienpopulation und Patientencharakteristika

    Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537


    Patientencharakteristika 22

    Patientencharakteristika 2

    Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

    Alle Patienten hatten Plattenepithelkarzinome im Stadium M0


    Biomarker detektion nach tumorlokalisation 1

    Biomarker-Detektion nach Tumorlokalisation 1

    Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

    Amp: Amplifikation; amp.: amplifiziert


    Biomarker nach tumorlokalisation 2

    Biomarker nach Tumorlokalisation 2

    Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537


    Biomarker nach tumorlokalisation 3

    Biomarker nach Tumorlokalisation 3

    Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537


    Hpv und p16 tumorstatus waren unabh ngig voneinander mit verbessertem os assoziiert

    HPV- und p16-Tumorstatus waren unabhängig voneinander mit verbessertem OS assoziiert

    Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

    OS nach HPV-Tumorstatus

    OS nach p16-Tumorstatus

    1,0

    1,0

    0,8

    0,8

    0,6

    0,6

    OS

    OS

    0,4

    0,4

    0,2

    0,2

    p=0,004

    p=0,006

    0,0

    0,0

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    42

    48

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    42

    48

    Zeit (Monate)

    Zeit (Monate)

    Patienten mit HPV-positiven Tumoren (in situ Hybridisierung) oder mit p16-Proteinkonzentrationen (IHC), die über dem Median lagen, zeigten ein signifikant verbessertes OS; Kaplan-Meier-Kurven, Log-Rank-Tests


    Weder die egfr genamplifikation noch die egfr tumorproteinkonzentration war mit os assoziiert

    Weder die EGFR Genamplifikation noch die EGFR Tumorproteinkonzentration war mit OS assoziiert

    Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

    OS nach Tumor EGFR FISH Status

    OS nach Tumor EGFR IHC Score

    1,0

    1,0

    0,8

    0,8

    0,6

    0,6

    OS

    OS

    0,4

    0,4

    0,2

    0,2

    p=0,53

    p=0,54

    0,0

    0,0

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    42

    48

    0

    6

    12

    18

    24

    30

    36

    42

    48

    Zeit (Monate)

    Zeit (Monate)

    Weder der mittels FISH detektierte EGFR Genamplifikationsstatus noch die durch IHC ermittelte EGFR Proteinkonzentration im Tumorgewebe waren mit OS assoziiert; Kaplan Meier-Kurven, Log-Rank-Tests


    Os nach ercc1 und xpf tumorstatus

    OS nach ERCC1 und XPF-Tumorstatus

    Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537


    Pfs bezogen auf tumorbiomarker

    PFS bezogen auf Tumorbiomarker

    Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537


    Test auf eine assoziation ausgew hlter tumormarker mit dem hpv status

    Test auf eine Assoziation ausgewählter Tumormarkermit dem HPV-Status

    Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537


    Schlussfolgerungen1

    Schlussfolgerungen

    Egloff A. M. et al., ASCO 2010, # 5537

    • Die bereits bekannten prognostischen Indikatoren positiver HPV- und p16-Tumorstatus waren bei Patienten der E3303 Studie mit verbessertem OS und PFS assoziiert

    • Wie auch in früheren Publikationen berichtet, wurde ein positiver HPV-Tumorstatus in etwa 60% der oropharyngealen Tumoren beobachtet; alle anderen Tumorlokalisationen waren HPV negativ. p16- und HPV-Tumorstatus waren konkordant

    • Hohe EGFR-Konzentrationen im Tumor waren mit verkürzter PFS, aber nicht signifikant mit OS assoziiert. Die EGFR-Konzentration im Tumor war unabhängig vom HPV-Status

    • Eine erhöhte EGFR Kopienzahl zeigte keinen Zusammenhang mit OS oder PFS

    • Weder ERCC1 noch XPF-Konzentrationen im Tumor standen mit dem Überleben in Zusammenhang


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