免 疫 缺 陷 病
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免 疫 缺 陷 病 Immunodeficiency. 重庆医科大学 儿科学院 王墨 赵晓东. 内 容. 免疫基础理论 小儿免疫系统发育和特点 免疫缺陷病 (PID). 免疫基础理论. 免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应. 免疫基础理论. 免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应. 免疫基础理论. 免疫的本质: 识别自身,排除异己. 抗 感 染. 清除衰老、死亡和损伤细胞 维持自身稳定. 识别、清除突变细胞 免疫监视功能. 免疫基础理论. 免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应. 免疫基础理论.

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Presentation Transcript


4303742

免 疫 缺 陷 病Immunodeficiency

重庆医科大学 儿科学院

王墨 赵晓东


4303742

内 容

免疫基础理论

小儿免疫系统发育和特点

免疫缺陷病(PID)


4303742

免疫基础理论

免疫的本质

免疫系统的组成

免疫反应


4303742

免疫基础理论

免疫的本质

免疫系统的组成

免疫反应


4303742

免疫基础理论

免疫的本质:识别自身,排除异己

抗 感 染

清除衰老、死亡和损伤细胞

维持自身稳定

识别、清除突变细胞

免疫监视功能


4303742

免疫基础理论

免疫的本质

免疫系统的组成

免疫反应


4303742

免疫基础理论

免疫系统的组成

免疫器官和组织

免疫细胞

免疫活性分子


4303742

免疫基础理论

免疫器官和组织

中枢免疫器官:骨髓和胸腺

T、B淋巴细胞分化成熟的场所

外周免疫器官:淋巴结、脾

成熟T、B淋巴细胞定居、免疫

应答的场所


4303742

TH1

CD4+

TH2

CD8+

CTL

CD19+

CD20 +

IgM

B

IgM

Plasma

IgG

B

Plasma

IgG

IgA

B

Plasma

IgA

IgE

B

IgE

Plasma

免疫细胞及发育

THYRUM

Epi.

CD3+

IFN-γ、IL-2

PT

T

BM

IL-4 、5

SC

SL

ProB

PreB

CFU

RBC

Plet

PMN


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免疫基础理论

免疫活性分子

细胞因子(由免疫细胞分泌)

膜蛋白分子(在免疫细胞表面)

-- 粘附分子

-- 各种受体

-- 其它表面标记

其它可溶性免疫分子(补体、免疫球蛋白等)


4303742

免疫基础理论

免疫的本质

免疫系统的组成

免疫反应


4303742

免疫基础理论

免疫反应 :

免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生效应的过程

免疫反应类型

特异性免疫反应:T和B淋巴细胞执行

T细胞:细胞免疫

B细胞:体液免疫

非特异性免疫反应:吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行(补体等参与)


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免疫基础理论

免疫反应过程:

抗原

第一阶段 抗原提呈 (APC→TH)

第二阶段 淋巴细胞增殖 (T、B)

CTL、NK、ADCC、补体、PMN

第三阶段 免疫效应

  • 第四阶段 淋巴细胞凋亡


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CD4

巨噬细胞

T 细胞

MHCII

Ag

TCR

CD3

抗原提呈


4303742

IgM

T

B

CD40L

TCR

CD28

CD40

MHC

IgG

Ag

IgA

B7

Receptors

IgE

I L-4

I L-5

I L-6

T、B细胞的相互作用


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Ag

内皮细胞

成骨细胞

破骨细胞

成纤维细胞

肥大细胞

嗜酸细胞

免疫反应

IL-4,5,6,7,8,9,10,11,13,14,16,17

Ag

B

IL-1,IL-6,TNF

ADCC

IL-10

IL-4

Tr1

IL-12,

IL-18

Ab

IL-1

IL-1

TH0

免疫复合物

TH3

TH1

TH2

IL-2

CTL

活化补体

IFN

NK

PMN

炎症反应

炎症因子


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宿主免疫反应

抗原提呈 淋巴细胞增殖 清除抗原 淋巴细胞凋亡 恢复正常

Pathogen

Pathogen

T

T

T

T

T

T

T

T

T

T

T

T

T

T

T

T

T

T

T

T

T

T

T

淋巴细胞凋亡


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免疫反应总是伴有炎症反应

治疗临床疾病的目的:

-保证适当的免疫反应,以清除抗原,

-阻止过分的炎症反应


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小儿免疫系统发育及特点

T淋巴细胞及细胞因子

B淋巴细胞及免疫球蛋白

单核/巨噬细胞, 树突状细胞(APC)

中性粒细胞

补体


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小儿免疫系统发育及特点

T淋巴细胞及细胞因子

胸腺:是T细胞分化成熟的场所

胚胎第6周时,由第3、4 咽囊上皮细胞发育而来

出生时与体重之比最大,青春期后开始萎缩

T细胞

出生时数量已达成人水平,也已具有免疫应答能力

CD40L ↓, CD28表达 ↓,辅助B细胞合成和转化Ig的能力受限

CD45RO+T细胞↓, CD45RA+T细胞↑(97%)

IL-4 ↓, IFN-γ ↓

Th2细胞功能较Th1细胞占优势

T细胞暂时性功能下降,与缺乏抗原刺激,记忆T细胞数量少有关,随着抗原的反复刺激,T细胞的功能逐渐增强


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小儿免疫系统发育及特点

B淋巴细胞及免疫球蛋白

骨髓

B细胞成熟的场所

B细胞

足月新生儿B细胞数量略高于成人

Th细胞辅助不足,产生IgG的B细胞2岁时、产生IgA的 B细胞5岁时达成人水平

免疫球蛋白(Ig)

分为 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类


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小儿免疫系统发育及特点

IgG

唯一能通过胎盘的Ig

胎儿自身产生IgG的能力差

脐血IgG大于或等于母体水平;早产儿较低

来自母亲的IgG在6个月时消失, 3个月后自身合成的逐渐增多

出生后3~4个月最低,8-10岁接近成人水平

来自母体的IgG在生后数月内防止感染起着重要作用

IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染


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g / L

14 12 10 8 6 4 2

Total IgG

Baby IgG

Maternal IgG

0.6

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ms

生后9月内血清IgG动态变化


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小儿免疫系统发育及特点

IgM

不能通过胎盘

个体发育最早的免疫球蛋白

胚胎第12周即能合成,新生儿脐血IgM过高提示宫内感染

出生后3~4月为成人的50%,1岁时为75%,于6~8岁达成人水平

IgM是抗G-杆菌主要抗体,新生儿易患G-菌感染


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小儿免疫系统发育及特点

IgA

不能通过胎盘

个体发育最迟,12岁达成人水平

分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,新生儿期不能测出

  • IgD、IgE

    • 不通过胎盘,含量极低,IgE与Ⅰ型变态反应有关


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g / L

14 12 10 8 6 4 2

IgG

IgA

IgM

1.8-

0.6

4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs

免疫球蛋白的个体发育


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小儿免疫系统发育及特点

单核/巨噬细胞 , 树突状细胞 (APC)

由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助,新生

儿APC细胞的抗原提呈功能较差

  • 中性粒细胞

  • 数目正常,但储存空虚,严重感染易发生中性粒细

  • 胞减少

  • 辅助因子缺乏,趋化、粘附吞噬、杀菌细胞功能

  • 暂时性低下,易发生化脓性感染


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小儿免疫系统发育及特点

补体系统

不能通过胎盘,胎儿期已合成

新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人


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小儿免疫系统发育及特点

小结出生时免疫细胞及其生物学功能 已发育成熟,新生儿时期暂时性 免疫功能低下主要是由于在宫内 未接触抗原之故。


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免疫缺陷病

定义: 由于免疫细胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷基因突变: 原发性免疫缺陷病(primary

immunodeficiency, PID)环境因素相关: 继发性免疫缺陷病(Secondary immunodeficiency ,SID)或 免疫功能低下(immunocompromise ) 获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)


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原发性免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病(PID)概述

PID病因及分类

PID的共同临床表现

几种常见的PID

PID的实验室筛查*和诊断

PID的治疗及预防


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原发性免疫缺陷病—概述

定义

由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫

细胞和免疫活性分子等发生缺陷,致使免疫反应缺如或降低,导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。

发病率

已发现有120种

总发病率不清,估计为1:10000

我国累计病例估计3~6万例


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原发性免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病(PID)概述

PID病因及分类

PID的共同临床表现*

几种常见的PID

PID的实验室筛查*和诊断

PID的治疗及预防


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原发性免疫缺陷病-病因

病因不明,可能是多因素所致

遗传因素:基因突变或缺失

宫内因素:感染

风疹病毒

CMV


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原发性免疫缺陷病-分类

命名原则 以往以发现疾病的人名或地名来命名 现在以分子遗传学基础或功能障碍的机制来命名Bruton 病 →X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linked

agammaglobulinemia,XLA) Swiss 型 无丙种球蛋白血症 →严重联合免疫缺陷病

( Severe combined ID,SCID )

WAS →湿疹血小板减少伴免疫缺陷


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1999年国际免疫协会分类

1.特异性免疫缺陷病

     联合免疫缺陷病

     以抗体缺陷为主的免疫缺陷

     T细胞缺陷为主的免疫缺陷病

     伴有其他特征的免疫缺陷病

2.免疫缺陷病合并其它先天性疾病

3.补体缺陷

4.吞噬功能缺陷


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原发性免疫缺陷病的构成比:

补体缺陷

2%

吞噬细胞缺陷

18%

T细胞缺陷

10%

50%

抗体缺陷

20%

T细胞/B细胞联合缺陷


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原发性免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病(PID)概述

PID病因及分类

几种常见的PID

PID的共同临床表现

PID的实验室筛查*和诊断

PID的治疗及预防


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几种常见的免疫缺陷病

1.以抗体缺陷为主的免疫缺陷

X-连锁无丙种球蛋白血症(Bruton 病)

2.联合免疫缺陷病

严重联合免疫缺陷病(SCID)

3.伴其他典型表现的免疫缺陷病

湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS)

胸腺发育不全(DiGeorge综合征)

4.吞噬功能缺陷

慢性肉芽肿病(CGD)


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几种常见的免疫缺陷病—抗体缺陷病

1.X连锁无丙种球蛋白血症

(XLA,Bruton 病)

以抗体缺陷为主的免疫缺陷

最早发现的PID,XL

Xq21.3-~22, Btk基因突变

Btk:Bruton酪氨酸激酶

前B细胞不能发育为成熟B细胞


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TH1

THYRUM

Epi.

CD3+

CD4+

PT

T

BM

TH2

CD8+

SC

SL

IgM

IgG

ProB

PreB

B

IgM

Plasma

B

CFU

Plasma

IgG

IgA

B

Plasma

IgA

RBC

Plet

PMN


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—抗体缺陷病

1.X连锁无丙种球蛋白血症(Bruton 病)

仅见于男孩,生后4~12个月开始出现感染症状

反复、严重的细菌感染,口服脊灰活疫苗可引起瘫痪

易发生过敏性和自身免疫性疾病

扁桃体小或缺如,浅表淋巴结和脾不能触及

外周血缺乏B细胞和Ig

成熟 B 细胞(CD19、CD20)缺如

血清总Ig<2g/L,IgM、IgG、IgA和IgE极低,

同族血凝素缺如

缺乏抗体应答,不能产生特异性抗体


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—抗体缺陷病

2.选择性IgA缺乏症:最常见的PID

发病率

白种人:1/223~1/1000

日本:1/18500

我国:1984~1990年SIgAD患病率0.24‰

常显/常隐遗传,男女都可发生

B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA分泌型IgA

可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍

输全血、血液制品、IVIG出现过敏

50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病

预后大多较好


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—联合免疫缺陷病

严重联合免疫缺陷病(SCID)

AR/X连锁遗传

发病早,病情重,常于1~2岁内死亡

临床表现

频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染

易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMV感染

可发生致死性疫苗病

处于GVH高危状态

全身淋巴组织发育不良,胸腺甚小

实验室检查

外周血T、B细胞数量均显著降低

血清Ig水平低或缺如

几乎全无细胞免疫功能


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—伴其他典型表现的免疫缺陷病

1.湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS)

X-连锁隐性遗传(Xp11.22)

WASP基因突变

发病率:1/10万~1/20万

临床表现

出血倾向 湿疹

感染 其他

实验室检查

B细胞数量增多,T细胞数量明显减少

IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正常或降低

缺乏皮肤迟发性超敏反应

血小板减少,体积小


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—伴其他典型表现的免疫缺陷病

2.胸腺发育不全(DiGeorge综合征)

多为散发,也可呈AD遗传

咽腭弓复合畸形

胸腺发育不全

低毒力、机会性病原体感染

易发生GVH

低钙血症:不易纠正的低钙抽搐

先天性心脏病

面部畸形

T细胞减少,增殖反应缺如或降低,Ig正常

胸片胸腺影消失


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胸腺发育不全—特殊面容

面部较长

球形鼻尖

颧骨扁平

腭裂

耳廓发育不全


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—吞噬功能缺陷

慢性肉芽肿病(CGD)

AR/XL,发病率1/25万

吞噬细胞还原型辅酶II (DAPDH)氧化酶缺

陷,不能杀灭被吞噬的病原体

临床表现:皮肤、消化道、泌尿道感染,

并在反复感染部位形成肉芽肿

淋巴结肿大、肉芽肿形成

硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验:还原率﹤1%


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—补体缺陷

补体缺陷:

大多为AR,少数AD,临床表现为发生化脓性细菌感染和自身免疫病

C3缺陷与抗体缺陷相似

C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎


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原发性免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病(PID)概述

PID病因及分类

PID的共同临床表现

几种常见的PID

PID的实验室筛查*和诊断

PID的治疗及预防


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原发性免疫缺陷病-临床表现

共同临床表现

反复感染

自身免疫疾病

易患肿瘤


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原发性免疫缺陷病-临床表现

反复感染-是最常见的表现

特点:

反复

严重

持久

感染的部位:

呼吸道、胃肠道、皮肤、全身

以呼吸道最常见


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原发性免疫缺陷病-临床表现

病原体

 抗体缺陷——G+菌化脓性感染

T细胞缺陷——病毒、真菌、结核和沙门菌属

等细胞内病原体感染

 补体成分缺陷——奈瑟菌属

 中性粒细胞功能缺陷——金葡球菌

多重、机会感染多


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原发性免疫缺陷病-临床表现

感染的时间:

T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病,

抗体缺陷为主,因存母体抗体,6~12月后发病

感染的治疗:

抑菌剂无效,需杀菌剂、联合、长疗程才有效


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原发性免疫缺陷病-临床表现

自身免疫性疾病

溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等

  • 肿瘤

  • 淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见


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原发性免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病(PID)概述

PID病因及分类

PID的共同临床表现*

几种常见的PID

PID的实验室筛查和诊断

PID的治疗及预防


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原发性免疫缺陷病-诊断

病史

感染史

发病年龄

过去史:疫苗病

脐带脱落延迟

GVH

其他临床特征

家族史:家谱调查

体检和X线

皮肤

淋巴结、扁桃体、肝脾

毛细血管扩张

先天畸形

X线:胸腺


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原发性免疫缺陷病的筛查


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原发性免疫缺陷病-筛查

B细胞检测

血清Ig量测定*

总Ig <4g/L, IgG <2 g/L提示缺陷

抗体检测*

天然抗体:抗A、抗B血型抗体(IgM)

ASO、嗜异凝集素: ( IgG )

抗体反应(白喉/破伤风疫苗)

B细胞计数(CD19、CD20)


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原发性免疫缺陷病-筛查

T细胞检测

外周血淋巴细胞计数*

<1.5X109/L提示T细胞减少

迟发皮肤超敏反应*

代表TH1细胞功能

应同时进行5种以上抗原皮试

T细胞及其亚群数量检测(CD3、CD4、CD8)

T细胞功能检测


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原发性免疫缺陷病-筛查

吞噬作用检测

外周血中性粒细胞计数

<1.0X109/L,中性粒细胞减少症

硝基四唑氮蓝染料(NBT)还原试验

正常人刺激后﹥90%,CGD<1%


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原发性免疫缺陷病-筛查

补体检测

血清C3含量测定

总补体溶血力(CH50)测定

原理:血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合的绵羊红细胞

正常值:50~100u/ml


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基因诊断

22.3

22.2

21.1

21

11.4

11.3

11.2

11.2

12

13

21

22

23

24

25

26

27

28

慢性肉芽肿病(CYBB)

p

备解素缺陷(PFC)

湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WASP)

严重联合免疫缺陷病(IL-2RG)

q

X-连锁无丙种球蛋白血症(btk)

X-连锁 淋巴增生性疾病 (XLP)

X-连锁高IgM血症(CD40L)


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原发性免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病(PID)概述

PID病因及分类

PID的共同临床表现*

几种常见的PID

PID的实验室筛查*和诊断

PID的治疗及预防


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原发性免疫缺陷病-治疗

一般治疗

预防和治疗感染

保护性隔离

预防用药

用杀菌剂,疗程和剂量大

心理学支持

鼓励正常的学习和生活

严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗

防止GVH

选择性IgA缺乏者禁忌输血和血制品


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替代治疗

原发性免疫缺陷病-治疗

静脉注射丙种球蛋白(IVIG):有低IgG血症

高效价免疫血清球蛋白(SIG)

用于严重感染及预防

血浆:

输注白细胞: 用于吞噬细胞缺陷伴严重感染

细胞因子:胸腺素、转移因子、IFN-γ

酶:


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干细胞移植

原发性免疫缺陷病-治疗

免疫重建 胎儿胸腺移植/胸腺上皮移植骨髓移植 HLA-同型移植HLA-半合子移植 无关配型移植 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植 胎儿肝脏移植 基因治疗 (尚处于探索阶段)


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遗传咨询:检出致病基因携带者,给遗传学指导;

产前检查:对生育过性联遗传免疫缺陷病患儿再

次怀孕者;

原发性免疫缺陷病-预防


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最常见的免疫缺陷病

由于环境因素所致(感染、药物、营养不良、 外科、年龄等)

免疫系统广泛受累 (T, B,NK, PMN,M) , 但明显不如原发性免疫缺陷病严重

最常见临床表现:反复呼吸道感染

治疗原则: 治疗原发病,去除诱因

继发性免疫缺陷(secondaryID,SID)

定义:由于后天因素导致的免疫系统暂时性功能障碍


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继发性免疫缺陷(secondaryID,SID)

继发性免疫缺陷病的诱因 ■ 营养不良 维生素和微量元素缺乏 蛋白质-热能营养不良

■ 遗传代谢性疾病 染色体异常 (21-三体综合征),尿毒症,糖尿病,

蛋白质丧失性肠病,肾病综合征,张力性肌萎缩,

镰状细胞贫血

■ 肿瘤和血液病

■感染

■早产儿和未成熟儿


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继发性免疫缺陷(secondaryID,SID)

营养紊乱

免疫功能低下

肿瘤

自身免疫性疾病

反复感染


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免疫缺陷病的最常见的临床表现是反复

慢性感染;

确诊免疫缺陷病必须进行免疫学检查;

原发性免疫缺陷病是单基因遗传病,治

疗原则是替代、干细胞移植和基因治疗

继发性免疫缺陷病是最常见的免疫缺陷

病, 去除病因后免疫功能即可恢复。

总 结


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