Lupus eritematoso sist émico

1. Lupus eritematoso sistémico Dr. Pablo Monge Zeledón

2. L.E.S.Definición • Enfermedad sistémica • Sucesivas exacerbaciones y remisiones • Presencia de múltiples autoanticuerpos • Anticuerpos antinucleares (AAN) • Inflamación en diversos órganos con depósitos de complejos inmunes. • El compromiso del aparato locomotor y de la piel es muy común • Puede haber manifestaciones clínicas en cualquier órgano de la economía.

3. L.E.S.Etiología Probablemente la etiología del LES es múltiple: • Factores genéticos • Factores hormonales • Factores ambientales

4. Factores genéticos • Modelo murino: ratones NZB/NZW • Apoptosis: gen bcl-2 y gen fas • MRL/lpr - gld • Humanos: • Concordancia en gemelos univitelinos • Elevada prevalencia de LES en familiares • Alta incidencia de LES en ciertos grupos étnicos • Asociación con HLA-DR2, DR-3

5. Factores hormonales • Alta incidencia femenina. • Menor frecuencia antes de menarquia o después de la menopausia • Agudización en el puerperio • Agudización con anticonceptivos orales de alta dosis • Lupus murino: estrógenos y nefritis

6. Factores ambientales • Luz ultravioleta • Virus: • Partículas retrovirales (Lupus murino) • Gran prevalencia de Epstein-Barr • Al menos cuatro retrovirus • Fármacos: • Hidralacina • Procainamida • Isoniacida

7. Patogenia • Hiperactividad de los linfocitos B • Trastorno intrínseco • Aumento función T cooperadora • Deficiente función T supresora • Trastorno en la síntesis y secresión de linfocinas • Producción de anticuerpos • Alteraciones de los linfocitos T • Enfermedad por complejos inmunes

9. Célula apoptótica Célula-B (Específica para ADN) Superficie apoptótica LES LES Péptido Antígenos nucleares Célula-T (Específica para péptidos histona) CD

10. A macrophage is shown engulfing an apoptotic cell. There are a variety of ligands on apoptotic cells and receptors on macrophages that make this process extremely efficient. The binding of C1q, C-reactive protein, and IgM to apoptotic cells may promote the activation of complement, leading to the clearance of apoptotic cells by ligation of complement receptors. The binding of serum amyloid P component masks autoantigen on the surface of apoptotic cells and promotes their safe disposal. Once the macrophage has engulfed the apoptotic cell, it secretes the antiinflammatory cytokine transforming growth factor β(TGF-β).

11. When there is an excess of apoptotic cells and the failure of one or more of the normal systems of receptor–ligand recognition for the uptake of apoptotic cells, immature dendritic cells may take up apoptotic cells. If this occurs in the presence of inflammatory cytokines such as granulocyte–macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), tumor necrosis factor a (TNF-a), and interleukin-1, the dendritic cell may mature into an autoantigen-presenting cell. The dendritic cell is shown presenting autoantigens to a T cell in the presence of costimulatory molecules and cytokines.

12. An autoreactive B cell that has taken up autoantigens from an apoptotic cell through its antibody receptors. The B cell is receiving help from an activated T cell, which is expressing costimulatory molecules and cytokines involved in the maturation of B cells, including an important member of the tumor necrosis family, B lymphocyte stimulator (BLyS), also referred to as zTNF-4. The autoreactive B cell divides and matures into a plasma cell that secretes autoantibodies. It is likely that in the majority of patients, systemic lupus erythematosus develops only in the presence of abnormalities in more than one of these steps.

14. Epidemiología • Mujeres jóvenes 15-40 años • Relación mujer hombre 6-10:1 • Raza negra e hispanos • Prevalencia 1-2000 • Riesgo a familiares de primer grado • Gemelos monocigotos

15. Manifestaciones clínicas • Síntomas constitucionales: • Astenia y fatiga (80%) • Anorexia • Pérdida de peso • Fiebre (50%)

16. Manifestaciones clínicas • Artritis 84% • Eritema malar 58% • Lupus discoide 10% • Úlceras en mucosas 24% • Afección neurológica 27% • Afección renal 39% • Fenómeno de Raynaud 34% • Serositis 36% Cervera, Khamashta y Font. Medicine. 72: 113-24. 1993

17. Rash malar Lupus discoide Fotosensibilidad Úlceras orales Artritis Serositis Enfermedad renal Enfermedad neurológica Enfermedad hematológica Trastorno inmunológico Anticuerpos antinucleares (AAN) Tan, Cohen, et al. The 1982 revised criteria for the classification of SLE. Arthritis Rheum. 20: 1271-7. 1982 Criterios de clasificación revisados.

18. Rash malar

19. Rash malar

20. Rash discoide

21. Úlceras orales

22. Artritis no erosiva

23. Cardiopulmonares Pericarditis Miocarditis Endocarditis Pleuritis Neumonía intersticial Hemorragia pulmonar Manifestaciones clínicas

24. Neuropsiquiátricas Psicosis Crisis convulsiva Cefalea Disfunción cognoscitiva Alteración de conciencia Meningitis Infarto/hemorragia cerebral Mielopatía Neuropatía Depresión Manifestaciones clínicas

28. Renales Sedimento Urinario Síndrome Nefrótico Síndrome Nefritico Nefritis Lúpica Proteinuria Hematuria Cilindros Azoemia Manifestaciones clínicas

29. Nefropatía lúpica

30. Manifestaciones hematológicas • Anemia normocítica normocrómica • Anemia hemolítica (10%) • Leucopenia (50%) • Linfopenia < 1500/mm2 • Trombocitopenia • Síndrome antifosfolípido • Anticoagulante lúpico • Anticuerpos antifosfolípido

33. Diagnóstico de laboratorio • Hemoglobina-hematocrito • Leucograma • VES – PCR • Función renal • Sedimento urinario • Coombs directo

34. AAN DNAds Sm Ro/La Complemento sérico VDRL Anticardiolipinas Ac antifosfolípido Anticoagulante lùpico Pruebas serológicasen el diagnóstico DUBOIS LUPUS E. 5 ED

35. Fenómeno LE

36. Anticuerpos antinucleares AAN son un hallazgo frecuente en pacientes con enfermedades reumáticas sistémicas La cromatina, la matriz nuclear, los nucleolos y otras estructuras son potencialmente antigénicas Su presencia en el suero indica la existencia de una respuesta inmunológica, pero no necesariamente de una enfermedad

38. Anticuerpos antinucleares

39. Anticuerpos antinucleares

40. Anticuerpos antinucleares La mayoría de los AAN se detectan mediante inmunofluorescencia indirecta Método sensible, pero poco específico Se realiza sobre cortes congelados de hígado y riñón de rata o capas monocelulares de células tumorales mantenidas en cultivo (HEp-2) RIA, precipitación en gel, ELISA

41. Anticuerpos antinucleares Principios de inmunofluorescencia indirecta Ac. sérico Núcleo Citoplasma Anti Ig marcada

42. Anticuerpos antinuclearesInmunofluorescencia indirecta

43. Anticuerpos Antinucleares (Porcentaje de Pruebas Positivas) Tejido epitelialHep 2 LES 90-95 98 AR 30- 50 50-75 Sjögren 50 75 REEVES RHEUM DIS. 1994 20-1-28

44. Autoanticuerpos en lupus • Anti-DNAds • Demostradosen 1967 en los riñones • Su importancia en la patogenia del lupus ha sidoconfirmada • Altamenteespecíficos • 70% LES vs 0,5% en pacientessanos • Nivelesaltos en el sueroreflejanactividad • Pacientesasintomáticospero con aumento de DNAds, el 80% desarrollaenfermedadactiva en los proximos 5 años

45. Hidrocortisona Prednisolona Prednisona Metilprednisolona Dexametasona Triamcinolona Antiinflamatorios esteroideos

46. Cloroquina Acción inmunológica Absorción UV Actividad antiproliferativa Hidroxicloroquina Efecto antiinflamatorio Acción hormonal Colesterol y LDL 15-20% Tratamiento

47. Inmunosupresores • Azatioprina • Ciclofosfamida oral • Ciclofosfamida parenteral • Metotrexate • Ciclosporina • Micofenolato de mofetilo

48. Blancos terapéuticos en Lupus Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

50. Blancos Laminina Nucleosoma BAFF (BLyS) FcRIIb Quemoquinas C5a PDGF IL-27 IFNβ TLR9 PCR DNA CD4 VEGF CD TLR3 TLR7 IFNα Avances terapéuticos