patogeneza zaka enia hiv
Download
Skip this Video
Download Presentation
Patogeneza zakażenia HIV

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 38

Patogeneza zakazenia HIV - PowerPoint PPT Presentation


  • 244 Views
  • Uploaded on

Patogeneza zakażenia HIV. Jacek Juszczyk Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Akademii Medycznej w Poznaniu. Paradoksy zakażenia HIV. Indukcja i podtrzymywanie odpowiedzi komórkowej anty-HIV Niezdolność powstrzymania replikacji ART nie doprowadza do eradykacji

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Patogeneza zakazenia HIV' - purity


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
patogeneza zaka enia hiv

Patogeneza zakażenia HIV

Jacek Juszczyk

Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych

Akademii Medycznej w Poznaniu

paradoksy zaka enia hiv
Paradoksy zakażenia HIV
  • Indukcja i podtrzymywanie odpowiedzi komórkowej anty-HIV
  • Niezdolność powstrzymania replikacji
  • ART nie doprowadza do eradykacji
  • ART tylko częściowo przywraca funkcjonowanie układu odpornościowego
dwie fazy zaka enia hiv
Dwie fazy zakażenia HIV
  • Ostra: gwałtowne niszczenie limfocytów CD4 i pojawienie się cytotoksyczności anty-HIV (CD8)
  • Przewlekła: aktywacja odporności z powolną utratą limfocytów CD4
ostra faza zaka enia
Ostra faza zakażenia
  • Okres ustalania przebiegu zakażenia
  • „Wysoka” odpowiedź CD8:
  • Głębsze stłumienie replikacji
  • Zmninimalizowanie upośledzenia odporności
  • Zmniejszenie „punktu ustawienia” wiremii (odwrotna proporcjonalność do postępu choroby)
kom rki dendrytyczne
Komórki dendrytyczne
  • Podatność na zakażenie zależna od ekspresji koreceptorów
  • Szczególnie duża ekspresja CCR5 komórek Langerhansa: ułatwione wiązanie z pamięciowymi limfocytami CD4
  • Adhezyna DC-SIGN: koncentracja wirusa na powierzchni
slide6

Wg: J. Stebbing ea.: N Engl J Med. 2004;350:1872

 HIV

CD4

niebieski: DNA; czerwony: aktyna

kom rki dendrytyczne1
Komórki dendrytyczne
  • Mały stopień zakażenia
  • Łączenie HIV z synapsami DC
  • Rekrutacja do pierwotnego miejsca infekcji
  • Wzmacnianie interakcji DC-T
  • Nasilanie replikacji w limfocytach CD4
  • Migracja
  • Przenoszenie HIV do węzłów chłonnych
limfocyty cd4 cechy w zaka eniu hiv
Limfocyty CD4: cechy w zakażeniu HIV
  • Udział różnych subpopulacji
  • Obwód: tylko 2%
  • Przewlekła aktywacja
  • Destrukcja (HIV, apoptoza, zespólnie)
  • Supresja szpikowa
  • Inhibicja wyrzutu grasiczego
  • Zakażenie latentne
limfocyty cd4
Limfocyty CD4
  • Główne komórki docelowe (gp120+CCR5 i CXCR4)
  • Zakażenie komórek T błon śluzowych od 3-4 dnia (model: SIV)
  • Spoczynkowe komórki pamięci: 30-60% zakażonych w fazie ostrej
limfocyty cd41
Limfocyty CD4
  • Rekrutacja aktywowanych limfocytów: wzrost wytwarzania wirusów i rozsiew
  • Największa utrata: przewód pokarmowy
  • Mechanizm śmierci: apoptoza (także niezakażone)
  • Niedobór IL-2 i IFN-γ
limfocyty cd42
Limfocyty CD4
  • Brak dostatecznie silnej indukcji odpowiedzi limfocytów CD8
  • Przechodzenie do puli spoczynkowej (t½ 44 mies.)
  • Latencja spoczynkowych komórek pamięci (także podczas ART)
nowe subpopulacje limfocyt w cd4
„Nowe” subpopulacje limfocytów CD4
  • Grasica
  • Obwód (RTEs, recent thymic emigrant)
  • CD45RA+ CD45RO (naïve)
  • + Antygen
  • Komórki pamięci CD45RA- CD45RO+
  • centralnej CCR+, efektorowej CCR-
inne nowe subpopulacje limfocyt w cd4
Inne „nowe” subpopulacje limfocytów CD4
  • Th CXCR5 (węzły: grudki chłonne, indukcja limfocytów B)
  • Treg CD4+CD25+: obwód 5-10% limfocytów:
  • hamowanie odpowiedzi limfocytów CD4
  • indukcja tolerancji
fenotypowe zr nicowanie limfocyt w cd4
Fenotypowe zróżnicowanie limfocytów CD4
  • Pamięciowe centralne: IL-2
  • Pamięciowe efektorowe: IFN-
  • Stymulowane antygenem: IL-2 i IFN-
  • Zakażenie bez postępu choroby: zrównoważone proporcje
  • Zakażenie z postępem choroby: efektorowe, IFN-
art a wzrost liczby limfocyt w cd4
ART a wzrost liczby limfocytów CD4
  • Faza szybka: redystrybucja z węzłów chłonnych
  • wpierw CD45RO+ (pamięci)
  • potem CD45RA+ („naive)
  • Faza wolna
  • Brak powrotu do wartości normalnych
art a limfocyty cd4 dlaczego brak pe nej odbudowy
ART a limfocyty CD4: dlaczego brak pełnej odbudowy ?
  • Nie wiadomo
  • Sugestie:
  • nadal destrukcja tkankowa
  • zakażenie tymocytów
  • aktywacja komórek CD38+ bardzo wrażliwych na apoptozę
  • brak repopulacji tkanki jelitowej proporcja [proporcje CD4 : CD8 nadal zaburzone]
limfocyty cd8
Limfocyty CD8
  • Swoiste: od 2-3 tyg.
  • Korelacja ze zmniejszaniem wiremii (mimo zmniejszenia ekspresji MHC-I przez HIV-Nef)
  • Punkt ustawienia wiremii (średnio 104 - 105 )
  • Brak różnic fenotypowych: z zakażeniem niepostępującym i postępującym
limfocyty cd81
Limfocyty CD8
  • Zaburzenia dojrzewania (różnicowania)
  • Upośledzenie proliferacji (wyższa u zakażonych bez postępu choroby)
  • Niedobór wytwarzania IL-2 w zakażeniu postępujacym (większe u zakażonych bez postępu choroby)
  • Zmniejszenie potencjału cytolitycznego
powstawanie mutant w
Powstawanie mutantów
  • Replikacja HIV jest wypadkową:
  • niszczenia wirusa
  • powstawania opornych mutantów
  • Mutanty:
  • „ucieczka” przez zmianę epitopów (w każdym miejscu genomu każdego dnia)
  • lepiej przystosowane do przeżycia i letalne
cytotoksyczno a mutanty
Cytotoksyczność a mutanty

2 typy cytotoksyczności, 2 konsekwencje

  • efektywna przeciw regionom konerwatywnym HIV  mutant (gorzej przystosowany)
  • nieefektywna przeciw regionom niekonerwatywnym HIV  mutant (wysoko replikatywny)
latencja
Latencja
  • Podstawowy mechanizm przetrwania zakażenia
  • Rezerwuary komórkowe i tkankowe
  • Nie ulega likwidacji podczas ART
  • Może być źródłem „przechowywanych” wariantów HIV lekoopornych
slide22

HIV: zintegrowany, nieproduktywny, chroniony

Replikacja

Odrębna ewolucja

Wg Ch.M. Haggarty ea.: Curr Opin HIV AIDS 2006, 1: 62

latencja u optymalnie leczonych arv
Latencja u optymalnie leczonych ARV
  • Wiremia 1-50 kopii/ml
  • Brak ewolucji w kierunku oporności na leki
  • Brak wyłomu wiremii
makrofagi
Makrofagi
  • Są zakażane produktywnie
  • Mała ekspresja cząstek CD4
  • Duża ekspresja syndekamu (proteoglikan) adsorbującego HIV via gp120
  • Zakażanie komórek mikrogleju (makrofagopochodny)
kom rki nk
Komórki NK
  • Zakażenie zależne od ekspresji cząstek CD4
  • Ważny rezerwuar zakażenia w węzłach chłonnych, także podczas ART
immunopatologia hiv w warunkach art
Immunopatologia HIV w warunkach ART
  • Oddziaływanie przez zmniejszenie wiremii
  • Niedostateczna repopulacja komórkami immunokompetentnymi w błonach śluzowych
  • Odbudowanie proliferacji i wytwarzania IL-2 przez limfocyty CD4
immunopatologia hiv w warunkach art1
Immunopatologia HIV w warunkach ART
  • Indukcja aktywności limfocytów cytotoksycznych
  • Braki wpływu na pulę „rezerwową” zakażonych komórek (w tym pamięci)
  • Gorsza odpowiedź: mało limfocytów CD4 bezpośrednio po zakażeniu
iris immune reconstruction inflammatory syndrome zesp odbudowy odporno ci
IRIS (immune reconstruction inflammatory syndrome; zespół odbudowy odporności)
  • Występuje także bez  liczby limfocytów CD4 (także inny czynnik rekonstrukcji ?)
  • 10-25% leczonych ART.
  • Warunki:
  • długość okresu zakażenia
  • stopień odbudowy oporności
slide30
IRIS
  • Nawet już po pierwszych dniach terapii
  • Pacjenci z CD4 < 50: najczęściej po 8 tygodniach
  • Pacjenci z IRIS
  • lepsza odpowiedź wirusologiczna
  • większy przyrost liczby limfocytów CD4 (obserwacja dwuletnia)
slide31
IRIS
  • Kryteria duże
  • Rozpoznanie AIDS wg kryterium < 200 limfocytów CD4
  • ART: zmniejszenie wiremii,  liczby CD4
  • Nietypowe objawy zakażenia oportunistycznego
  • Objawy inne niż poprzednie zakażenia oportunistyczne lub związane z lekami
slide32
IRIS
  • Kryteria małe
  • wzrost liczby CD4
  • pojawienie się odpowiedzi na antygeny przypominajace
  • samoistne ustąpienie objawów bez swoistego leczenia
slide33
IRIS
  • Atypowość
  • zapalenia miejscowe (także ziarniniaki)
  • objawy od miernych po ciężkie
  • około 20 patogenów
slide34
IRIS
  • Zakażenia gruźlicze
  • wznowa (płuca, inne narządy)
  • Limfadenopatia
  • ropnie śledziony
  • zapalenia kości i stawów
  • Najczęściej po około 6 tygodniach ART
iris poza tbc
IRIS (poza tbc)
  • CMV (vitritis, uveitis, cataracta)
  • Kryptokokoza OUN
  • Przewlekła leukoencefalopatia wieloogniskowa
  • HCV:  ALT, przyspieszenie włóknienia wątrobowego
perspektywy immunoterapii
Perspektywy immunoterapii
  • Stosowanie IL-2 wydłuża czas półtrwania limfocytów CXD4 nawet do 3 lat versus 8 tygodni
  • Powoduje wzrost liczby limfocytów CD4 (typu naïve i pamięciowych, lecz nie efektorowych oraz limfocytów CD8 typu naïve
  • Także w badaniach: IL-7 i szczepionka terapeutyczna
podsumowanie
Podsumowanie
  • W zakażeniu HIV dochodzi do przewlekłej aktywacji układu odpornościowego
  • Ostatecznie powstaje stan krańcowej dysregulacji homeostazy immunologicznej
  • Mimo postępów, nie znamy wielu mechanizmów patogenetycznych zakażenia
podsumowanie1
Podsumowanie
  • ART doprowadza do częściowej odbudowy odporności
  • Nie doprowadza do eradykacji wirusa
  • U części pacjentów ART powoduje wtórne objawy wynikające z rekonstrukcji immunologicznej
ad