Patogeneza zaka enia hiv
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 38

Patogeneza zakażenia HIV PowerPoint PPT Presentation


  • 171 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Patogeneza zakażenia HIV. Jacek Juszczyk Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Akademii Medycznej w Poznaniu. Paradoksy zakażenia HIV. Indukcja i podtrzymywanie odpowiedzi komórkowej anty-HIV Niezdolność powstrzymania replikacji ART nie doprowadza do eradykacji

Download Presentation

Patogeneza zakażenia HIV

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Patogeneza zaka enia hiv

Patogeneza zakażenia HIV

Jacek Juszczyk

Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych

Akademii Medycznej w Poznaniu


Paradoksy zaka enia hiv

Paradoksy zakażenia HIV

  • Indukcja i podtrzymywanie odpowiedzi komórkowej anty-HIV

  • Niezdolność powstrzymania replikacji

  • ART nie doprowadza do eradykacji

  • ART tylko częściowo przywraca funkcjonowanie układu odpornościowego


Dwie fazy zaka enia hiv

Dwie fazy zakażenia HIV

  • Ostra: gwałtowne niszczenie limfocytów CD4 i pojawienie się cytotoksyczności anty-HIV (CD8)

  • Przewlekła: aktywacja odporności z powolną utratą limfocytów CD4


Ostra faza zaka enia

Ostra faza zakażenia

  • Okres ustalania przebiegu zakażenia

  • „Wysoka” odpowiedź CD8:

  • Głębsze stłumienie replikacji

  • Zmninimalizowanie upośledzenia odporności

  • Zmniejszenie „punktu ustawienia” wiremii (odwrotna proporcjonalność do postępu choroby)


Kom rki dendrytyczne

Komórki dendrytyczne

  • Podatność na zakażenie zależna od ekspresji koreceptorów

  • Szczególnie duża ekspresja CCR5 komórek Langerhansa: ułatwione wiązanie z pamięciowymi limfocytami CD4

  • Adhezyna DC-SIGN: koncentracja wirusa na powierzchni


Patogeneza zakazenia hiv

Wg: J. Stebbing ea.: N Engl J Med. 2004;350:1872

 HIV

CD4

niebieski: DNA; czerwony: aktyna


Kom rki dendrytyczne1

Komórki dendrytyczne

  • Mały stopień zakażenia

  • Łączenie HIV z synapsami DC

  • Rekrutacja do pierwotnego miejsca infekcji

  • Wzmacnianie interakcji DC-T

  • Nasilanie replikacji w limfocytach CD4

  • Migracja

  • Przenoszenie HIV do węzłów chłonnych


Limfocyty cd4 cechy w zaka eniu hiv

Limfocyty CD4: cechy w zakażeniu HIV

  • Udział różnych subpopulacji

  • Obwód: tylko 2%

  • Przewlekła aktywacja

  • Destrukcja (HIV, apoptoza, zespólnie)

  • Supresja szpikowa

  • Inhibicja wyrzutu grasiczego

  • Zakażenie latentne


Limfocyty cd4

Limfocyty CD4

  • Główne komórki docelowe (gp120+CCR5 i CXCR4)

  • Zakażenie komórek T błon śluzowych od 3-4 dnia (model: SIV)

  • Spoczynkowe komórki pamięci: 30-60% zakażonych w fazie ostrej


Limfocyty cd41

Limfocyty CD4

  • Rekrutacja aktywowanych limfocytów: wzrost wytwarzania wirusów i rozsiew

  • Największa utrata: przewód pokarmowy

  • Mechanizm śmierci: apoptoza (także niezakażone)

  • Niedobór IL-2 i IFN-γ


Limfocyty cd42

Limfocyty CD4

  • Brak dostatecznie silnej indukcji odpowiedzi limfocytów CD8

  • Przechodzenie do puli spoczynkowej (t½ 44 mies.)

  • Latencja spoczynkowych komórek pamięci (także podczas ART)


Nowe subpopulacje limfocyt w cd4

„Nowe” subpopulacje limfocytów CD4

  • Grasica

  • Obwód (RTEs, recent thymic emigrant)

  • CD45RA+ CD45RO (naïve)

  • + Antygen

  • Komórki pamięci CD45RA- CD45RO+

  • centralnej CCR+, efektorowej CCR-


Inne nowe subpopulacje limfocyt w cd4

Inne „nowe” subpopulacje limfocytów CD4

  • Th CXCR5 (węzły: grudki chłonne, indukcja limfocytów B)

  • Treg CD4+CD25+: obwód 5-10% limfocytów:

  • hamowanie odpowiedzi limfocytów CD4

  • indukcja tolerancji


Fenotypowe zr nicowanie limfocyt w cd4

Fenotypowe zróżnicowanie limfocytów CD4

  • Pamięciowe centralne: IL-2

  • Pamięciowe efektorowe: IFN-

  • Stymulowane antygenem: IL-2 i IFN-

  • Zakażenie bez postępu choroby: zrównoważone proporcje

  • Zakażenie z postępem choroby: efektorowe, IFN-


Art a wzrost liczby limfocyt w cd4

ART a wzrost liczby limfocytów CD4

  • Faza szybka: redystrybucja z węzłów chłonnych

  • wpierw CD45RO+ (pamięci)

  • potem CD45RA+ („naive)

  • Faza wolna

  • Brak powrotu do wartości normalnych


Art a limfocyty cd4 dlaczego brak pe nej odbudowy

ART a limfocyty CD4: dlaczego brak pełnej odbudowy ?

  • Nie wiadomo

  • Sugestie:

  • nadal destrukcja tkankowa

  • zakażenie tymocytów

  • aktywacja komórek CD38+ bardzo wrażliwych na apoptozę

  • brak repopulacji tkanki jelitowej proporcja [proporcje CD4 : CD8 nadal zaburzone]


Limfocyty cd8

Limfocyty CD8

  • Swoiste: od 2-3 tyg.

  • Korelacja ze zmniejszaniem wiremii (mimo zmniejszenia ekspresji MHC-I przez HIV-Nef)

  • Punkt ustawienia wiremii (średnio 104 - 105 )

  • Brak różnic fenotypowych: z zakażeniem niepostępującym i postępującym


Limfocyty cd81

Limfocyty CD8

  • Zaburzenia dojrzewania (różnicowania)

  • Upośledzenie proliferacji (wyższa u zakażonych bez postępu choroby)

  • Niedobór wytwarzania IL-2 w zakażeniu postępujacym (większe u zakażonych bez postępu choroby)

  • Zmniejszenie potencjału cytolitycznego


Powstawanie mutant w

Powstawanie mutantów

  • Replikacja HIV jest wypadkową:

  • niszczenia wirusa

  • powstawania opornych mutantów

  • Mutanty:

  • „ucieczka” przez zmianę epitopów (w każdym miejscu genomu każdego dnia)

  • lepiej przystosowane do przeżycia i letalne


Cytotoksyczno a mutanty

Cytotoksyczność a mutanty

2 typy cytotoksyczności, 2 konsekwencje

  • efektywna przeciw regionom konerwatywnym HIV  mutant (gorzej przystosowany)

  • nieefektywna przeciw regionom niekonerwatywnym HIV  mutant (wysoko replikatywny)


Latencja

Latencja

  • Podstawowy mechanizm przetrwania zakażenia

  • Rezerwuary komórkowe i tkankowe

  • Nie ulega likwidacji podczas ART

  • Może być źródłem „przechowywanych” wariantów HIV lekoopornych


Patogeneza zakazenia hiv

HIV: zintegrowany, nieproduktywny, chroniony

Replikacja

Odrębna ewolucja

Wg Ch.M. Haggarty ea.: Curr Opin HIV AIDS 2006, 1: 62


Patogeneza zakazenia hiv

Wg: Ch M Haggarty ea: Curr Opin HIV AIDS 2006; 1: 62


Latencja u optymalnie leczonych arv

Latencja u optymalnie leczonych ARV

  • Wiremia 1-50 kopii/ml

  • Brak ewolucji w kierunku oporności na leki

  • Brak wyłomu wiremii


Makrofagi

Makrofagi

  • Są zakażane produktywnie

  • Mała ekspresja cząstek CD4

  • Duża ekspresja syndekamu (proteoglikan) adsorbującego HIV via gp120

  • Zakażanie komórek mikrogleju (makrofagopochodny)


Kom rki nk

Komórki NK

  • Zakażenie zależne od ekspresji cząstek CD4

  • Ważny rezerwuar zakażenia w węzłach chłonnych, także podczas ART


Immunopatologia hiv w warunkach art

Immunopatologia HIV w warunkach ART

  • Oddziaływanie przez zmniejszenie wiremii

  • Niedostateczna repopulacja komórkami immunokompetentnymi w błonach śluzowych

  • Odbudowanie proliferacji i wytwarzania IL-2 przez limfocyty CD4


Immunopatologia hiv w warunkach art1

Immunopatologia HIV w warunkach ART

  • Indukcja aktywności limfocytów cytotoksycznych

  • Braki wpływu na pulę „rezerwową” zakażonych komórek (w tym pamięci)

  • Gorsza odpowiedź: mało limfocytów CD4 bezpośrednio po zakażeniu


Iris immune reconstruction inflammatory syndrome zesp odbudowy odporno ci

IRIS (immune reconstruction inflammatory syndrome; zespół odbudowy odporności)

  • Występuje także bez  liczby limfocytów CD4 (także inny czynnik rekonstrukcji ?)

  • 10-25% leczonych ART.

  • Warunki:

  • długość okresu zakażenia

  • stopień odbudowy oporności


Patogeneza zakazenia hiv

IRIS

  • Nawet już po pierwszych dniach terapii

  • Pacjenci z CD4 < 50: najczęściej po 8 tygodniach

  • Pacjenci z IRIS

  • lepsza odpowiedź wirusologiczna

  • większy przyrost liczby limfocytów CD4 (obserwacja dwuletnia)


Patogeneza zakazenia hiv

IRIS

  • Kryteria duże

  • Rozpoznanie AIDS wg kryterium < 200 limfocytów CD4

  • ART: zmniejszenie wiremii,  liczby CD4

  • Nietypowe objawy zakażenia oportunistycznego

  • Objawy inne niż poprzednie zakażenia oportunistyczne lub związane z lekami


Patogeneza zakazenia hiv

IRIS

  • Kryteria małe

  • wzrost liczby CD4

  • pojawienie się odpowiedzi na antygeny przypominajace

  • samoistne ustąpienie objawów bez swoistego leczenia


Patogeneza zakazenia hiv

IRIS

  • Atypowość

  • zapalenia miejscowe (także ziarniniaki)

  • objawy od miernych po ciężkie

  • około 20 patogenów


Patogeneza zakazenia hiv

IRIS

  • Zakażenia gruźlicze

  • wznowa (płuca, inne narządy)

  • Limfadenopatia

  • ropnie śledziony

  • zapalenia kości i stawów

  • Najczęściej po około 6 tygodniach ART


Iris poza tbc

IRIS (poza tbc)

  • CMV (vitritis, uveitis, cataracta)

  • Kryptokokoza OUN

  • Przewlekła leukoencefalopatia wieloogniskowa

  • HCV:  ALT, przyspieszenie włóknienia wątrobowego


Perspektywy immunoterapii

Perspektywy immunoterapii

  • Stosowanie IL-2 wydłuża czas półtrwania limfocytów CXD4 nawet do 3 lat versus 8 tygodni

  • Powoduje wzrost liczby limfocytów CD4 (typu naïve i pamięciowych, lecz nie efektorowych oraz limfocytów CD8 typu naïve

  • Także w badaniach: IL-7 i szczepionka terapeutyczna


Podsumowanie

Podsumowanie

  • W zakażeniu HIV dochodzi do przewlekłej aktywacji układu odpornościowego

  • Ostatecznie powstaje stan krańcowej dysregulacji homeostazy immunologicznej

  • Mimo postępów, nie znamy wielu mechanizmów patogenetycznych zakażenia


Podsumowanie1

Podsumowanie

  • ART doprowadza do częściowej odbudowy odporności

  • Nie doprowadza do eradykacji wirusa

  • U części pacjentów ART powoduje wtórne objawy wynikające z rekonstrukcji immunologicznej


  • Login