FUNDAMENTOS DEL MANEJO DE LA HIPONATREMIA

1. FUNDAMENTOS DEL MANEJO DE LA HIPONATREMIA Luis Álvarez Sección Nefrología Marzo 2010

2. INTRODUCCIÓN • Concentración de Na plasmático ≤ 135 mEq/L • Trastorno electrolítico más frecuente: prevalencia 2.5% de pacientes hospitalizados (2/3 desarrolladas durante el ingreso) • La mayor parte oligo o asintomáticas. . • Trascendencia clínica: • Hiponatremia aguda asocia alta morbimortalidad • Mortalidad en pacientes con hipoNa mayor sobre la enfermedad de base • Manejo incorrecto  correción rápida  afectación neurológica severa y muerte

3. INTRODUCCIÓN Na intercambiable(i) + K (i) [Na]p = Agua corporal total NORMONATREMIA: Ingesta hídrica =Excreción agua (Osm p: 280-285 mOsm/Kg) Mecanismos de control: -Sed:  o  ingesta oral para equilibrar pérdidas (piel, respiración y riñón) -ADH: retención de agua en T.colectores : formación de orina concentrada  Na y/o  agua corporal  Osm (p) supresión de ADH  túbulos impermeables al agua  orina diluida con Osm (u) baja: perder agua libre para aumentar la Osm (p)  Na y/o  agua corporal  Osm (p) se activa mecanismo de la sed para aumentar volumen ingesta oral  ADH retención renal de agua libre  orina concentrada con Osm(u) elevada retener agua libre para Osm(p) Las disnatremias se establecen cuando un factor etiológico supera a los mecanismos de control desplazándose el equilibrio hacia un estado hipo o hipernatrémico según la causa.

4. PAPEL DE LA VASOPRESINA EN LAS HIPONATREMIAS • Liberación ADH estimulada por: Osm (p):+ osmorreceptores hipotalámicos Presiónen barroreceptores de seno carotideo, cayado aórtico, aurícula y sistema venoso pulmonar • Cuando la Osm (p)  por debajo de un valor: la ADH se hace indetectable para producir aumento de diuresis y prevenir un estado hiposmolar. En estados patológicos, esta supresión puede fallar por: • Ausencia de respuesta a la hiposmolaridad; En el SIADH (Síndrome de secreción inadecuada de ADH) hay un exceso de producción ADH (hipotalámica o ectópica) retención de agua libre e hiponatremia sin ser posible suprimir la producción “autónoma” de ADH a pesar de hipoOsm (p). • Estímulo hemodinámico sobre los barroreceptores; estados edematosos (insuficiencia cardiaca, cirrosis) condicionan hipovolemia relativa  estímulo de producción de ADH a pesar del estado hiposmolar progresivo. HIPONATREMIA HIPOSMOLARIDAD ADH

5. CLASIFICACION HIPONATREMIA HIPOTONICA O HIPOSMOLAR • Se clasifican según el estado de volumen de agua del paciente que ha determinado el descenso de Na: • Hipovolémica: hiponatremia con depleción de volumen eficaz • Euvolémica: hiponatremia con volemia normal • Hipervolémica; hiponatremia con sobrecarga hídrica • El diagnóstico etiológico inicial no siempre posible • Conocer el estado hídrico del paciente si: ESENCIAL diferenciar el tipo de hiponatremia del paciente CONDICIONA EL TIPO DE TRATAMIENTO

7. Tumores : pulmonares, duodenal, timoma • Afectación del SNC: tumores, abscesos, hematoma subdural, meningitis, LES • Fármacos: tricíclicos, fenotiacinas, oxitocina, carbamacepina, ciclofosfamida • Enfermedades pulmonares: TBC, neumonías víricas o bacterianas, aspergillosis, ventilación mecánica • Infección VIH • Otras: Déficit de corticoides, hipotiroidismo…

10. INSUFICIENCIA CARDIACA • SOBRECARGA HÍDRICA • supresión ADH Diuresis de agua libre •  Presión auricular HipoNa HipOsm •  PNA Excreción agua-Na •  Presión barroreceptores  No suprimible de ADH : retención agua libre • *Activación del eje R-An-Ald: por la pérdida de Na y agua • LA RETENCIÓN DE AGUA MEDIADA POR ADH Y EXCRECCION DE SODIO POR EL PNA SUPERAN LOS MECANISMOS DE COMPENSACION: MAYOR RETENCION DE AGUA HIPONATREMIA HIPERVOLEMICA

12. CIRROSIS -Hiponatremia crónica en 30-35% (tratamientos diuréticos, paracentesis) -Indicador de mal prónostico sobre hepatopatía HIPERTENSIÓN PORTAL TRATAMIENTO DIURETICO VASODILATACIÓN ESPLACNICA PERDIDA RENAL AGUA HIPOVOLEMIA “SISTEMICA” EFICAZ Y SODIO  NO SUPRIMIBLE DE ADH RETENCION DE AGUA LIBRE HIPONATREMIA CON HIPERVOLEMIA

14. DIAGNÓSTICO • Esencial clasificar la hipoNa en hipo/eu/hipervolémica para ajuste de tratamiento • Na <135 solicitar: • Ur, Cr, Urico: en hipo y  en euvolémica • Na (u);  en euvolémica y  hipo/hiper • Osm (u):  en hipo/hiper y   en euvolémica • Osm (p): en las tres  HipoNa = HipoOsm(p); excepciones: • Pseudohiponatremia:  lípidos y proteínas condicionan un aumento de Osm(p) atrayendo agua al espacio vascular y produciendo una falsa hiponatremia “dilucional” • Hiponatremia isotónica o hiperosmolar: hiperglucemias: la glucosa es fuerte osmol atrayendo agua al espacio extracelular e induce diurésis osmótica:

15. TRATAMIENTO • Difícil predecir con exactitud el incremento de Na con fluidos • Adaptación cerebral a la hiponatremia: • Hiponatremia <48 horas: no hay tiempo para la celula al cambio de osmolaridad • Hiponatremia >48 horas: las células extraen solutos de su interior hacia el espacio extracelular para compensar la hipoOsm extrac. y evitar que entre agua a la célula • Un correción rápida: MIELINOLISIS PONTINA: • Al restaurar rápidamente la Osm extracelular la célula no se ha adaptado y se produce entrada masiva de agua: edema cerebral y desmielinización osmótica • Raro que suceda con hipoNa >120 y crónicas aun cuando se corrija bruscamente el Na (p)

16. BASES PARA LA CORRECIÓN • Objetivo: restaurar Na por encima de 130 mEq/L sin lesionar SNC • Determinar si es: • Hipovolémica + S.F 0.9% 1 litro 154 mEq Na + Bicarbonato 1/6M 1 litro 166 mEq Na . • Euvolémica: evitar infusiones >35 ml/h (800-1000 ml/día) • Hipervolémica: líquidos totales 1 litro/dia: hipertónicos  Ampolla ClNa 10% 17 mEq de Na  Ampolla ClNa 20% 34 mEq de Na

17. BASES PARA LA CORRECIÓN • Cálculo de déficit de Na a reponer 0.6 x Peso (Kg) x (Na deseado – Na actual) • Aumentar máximo: 10-12 mEq/L las primeras 24 horas y <18 mEq/L en las 48 horas: • Ej: si partimos de Na 100: • el 1er día máximo subirlo a 110 • el 2º día: máximo 118 • Hiponatremia severa en situación clínica grave (convulsiones, coma): aumentar 2-4 mEq/L en 2-4 horas usando hipertónicos

18. Hipo/Eu: SF0.9 154 mEq Décifit de Na: 0.6 x Peso (Kg) x (Na deseado – Na actual) Hiper: ClNa10% 17 mEq ClNa20% 34 mEqTasa de corrección: 10-12 Meq en 24 horas y máximo 18 en 48 h Gravedad: 2-4 mEq en 2-4 horas con hipertónicos Varón de 70 Kg con Na 101 mEq/L. La Osm plasmática será siempre baja (si alta pseudohiponatremia/hiperglucemia) HIPOVOLÉMICA (TIAZIDAS) Depleción clínica,  Ur,Cr, úrico Na (u) bajo, Osm (u) alta 1er día: subir a 111 (Na deseado) 2º día: el Na no > 119 Déficit Na: 0.6 x 70 x (111-101) Déficit de Na: 420 mEq Primeras 24 horas: SF 0.9% 3000 : 154 x 3: 462 mEq 2500: 154 x 2.5 :385 2500 de SF0.9>% iv en 24 horas Segundo día: SF 0.9% Na 110 a 119 0.6 x 70 x(119- 110): 378 EUVOLÉMICA (SIADH) No depleción clínica, Ur,Cr, úrico normal Na (u) alto Osm (u) baja 1er día: subir a 111 (Na deseado) 2º día: el Na no > 119 Déficit Na: 0.6 x 70 x (111-101) Déficit de Na: 420 mEq Primeras 24 horas: máximo 1 litro 1 litro SF: 154 mEq + 7 ClNa20% (238): 392 mEq 1 litro de SF0.9 con 7 amp ClNa20% iv en 24 horas Segundo día: SF 0.9% Na 108 a 119 0.6 x 70 x(119- 108): 462 HIPERVOLÉMICA (ICC,cirrosis) Edemas,ascitis,EAP Na (u) bajo Osm (u) alta 1er día: subir a 111 (Na deseado) 2º día: el Na no > 119 Déficit Na: 0.6 x 70 x (111-101) Déficit de Na: 420 mEq Primeras 24 horas: máximo 1 litro/total restringir líquidos orales y fluidos <500 ml/día 0.5 litro SF: 77 mEq + 9 ClNa20% (306) 383 mEq 0.5 litros de SF0.9 con 9 amp ClNa20% iv en 24 horas *ICC: crónicas,>120 y oligosintomáticas: -líquidos orales < 1litro día -ajustar diuréticos para mantener diuresis >= a volumen administrado (mínima dosis de furosemida eficaz) *CIRROSIS: -HipoNa perpetuada por paracentesis, diuréticos crónicos y restricción de sal SITUACION DE EMERGENCIA (COMA, CONVULSIONES…): Aumentar Na de 101 a 105 en 2-4 horas: Déficit de Na: 0.6 x 70 x (105 – 101: 168 mEq 500 ml de SF: 77 mEq + 2ClNa20% (68) : 145 500 ml SF 0.9% + 2 amp ClNa20% iv en 4 horas

19. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ADH: VAPTANES • Hay 3 subtipos conocidos del receptor para ADH: • V1a: vasoconstricción, agregación plaquetaria • V1b: secreción de ACTH pituitaria • V2: en túbulo colector renal y endotelio vascular: respuesta antidiurética, estimula el factor de von Willebrand y factor 8, y vasodilatación • VAPTANES: • Desarrollados sobre los 70-80. 1993: primeros “éxitos” por bloqueos selectivos V2; • Conivaptán: V1a y V2: aprobado por FDA desde 2007 solo su forma iv • Tolvaptán: V2: aprobado por FDA en forma oral • Relcovaptan, Mozavaptan y Satavaptan: V2 (ensayos clínicos fase 3) • Uso clínico: • No indicados en formas hipovolémicas (agravan dicha situación). • Conivaptan iv y tolvaptán oral: UNICOS con indicación en hiponatremias eu o hipervolémicas • Tasa de corrección usando vaptanes: la misma. No claro si solos o asociado a fluidos

20. CONIVAPTAN Vaprisol 20 mg Amp 100 ml • Dosis: • 20 mg iv en 30 minutos seguido de perfusión continua de 20 mg/24 horas • Poco aumento de Na: 40 mg/24 horas máximo durante 4 días y suspender • Si el aumento es mayor de 12 mEq/día o 18 mEq/48 h: suspender y valorar infundir S.glucosado 5% para disminuir Na • No hay datos sobre si reiniciar el tratamiento si recurre la hipoNa al suspender • Efectos 2º: • >10%: hipotensión ortostática (14%); fiebre (5-11%); hipokaliemia (10-22%); reacciones locales a infusión (eritema, flebitis dolor; 63%73%) • 1-10%: HTA (6%); insomnio (4%); confusión (5%); cefalea 8%); prurito (1-5%); hiper/hipoglucemia (3%); estreñimiento (6%); vómitos (5-7%) • Indicaciones aprobadas: USO HOSPITALARIO EN EU O HIPERVOLEMICAS • Hiponatremia moderada (>115-120) con pocos síntomas: solo conivaptan iv • Hiponatremia grave o moderada (<115-120) con síntomas: dar solo o asociado a fluidos hipertónicos • Hiponatremia grave y sintomática: SIEMPRE CON FLUIDOS HIPERTONICOS • Metabolismo hepático. Vida media 5-8 horas. Eliminación fecal (80%) y resto renal • No usar en niños ni Cr>2.5 mg/dl

21. TOLVAPTANSamsca comprimidos 15 mg y 30 mg • Dosis: • Inicio: 15 mg/día • Tras 24 horas según respuesta: aumentar a 30 mg/día hasta un máximo de 60 mg/día • Efectos secundarios: • >10% nauseas, xerostomía, polaquiuria, sed • 2-10%: hiperglucemia (6%); estreñimiento (7%); anorexia (4%) • <2%: ACV, TVP, CID, alargamiento del PT, TEP, rabdomiolisis, hemorragia uretral o vaginal, fibrilación ventricular • Indicaciones aprobadas: EU O HIPERVOLEMICA • Pacientes asintomáticos con hiponatremias moderadas (>120) • Metabolismo hepático. Inicio de acción 2-4 horas. Eliminación fecal

22. PUBLICACIONES 2009-2010 • J Am Soc Nephrol 2010: • HipoNa eu o hipervolémica moderadas (>120) oligosintomáticas (SALT) • Estudio multicéntrico que evalúa eficacia y seguridad de 30 días de Tolvaptán. • Seguimiento medio 701 día. • Efec. 2º mas comunes polaquiuria, sed, boca seca. • Incremento de Na excesivo a la norma en 5 pacientes. Hipernatremia severa (>145) en 1 paciente • Media de cifras de Na tras terapia : 130-135. • Respuesta del fármaco comparable en euvolémico o hipervolémicos (cirrosis e ICC). • Expert Opin Invest Drugs 2009: Lixivaptán • ensayo clínico en fase 3: eficaz en SIADH, ICC y cirrosis con pocos efectos secundarios. Pendiente de aprobar por FDA • Liver Transpl 2009: Conivaptan: • 15 pacientes con fallo hepático terminal que permanecían hiponatrémicos (>115); se realiza restricción hídrica a 1 litro día y discontinuar diuréticos. • A otro grupo de 9 pacientes de igual características se restringieron líquidos a 1 litro día, se dejó tratamiento con diuréticos y se asoció conivaptan iv: • 15 Pacientes sin diuréticos: media de Na 124 a las 24 horas; 125 a los 2 días • 9 Pacientes con diuréticos y conivaptan: media de Na 127.7 a las 24 horas; 130.6 a los dos días