Ch31. Renal Physiology & Anesthesia

1. Ch31. Renal Physiology & Anesthesia R1 한진희

2. Kidney 의 역할 • volume 과 체액의 구성을 조절 • Toxins 제거 • Hormones생성 (renin, erythropoietin, active form of vit.D)

3. THE NEPHRON • 6개의 specialized segment 로 구성 The Glomerular Capillaries The Proximal Tubule The Loop of Henle The Distal Tubule The Collecting Tubule The Juxtaglomerular Apparatus

4. The Glomerular Capillaries • Glomerulus : Bowman’s capsule 안의 모세혈관 다발로 구성 - Single afferent arteriole, & single efferent arteriole • Mesangial cells : glomerular filtration을 regulation하는 역할 • Contractile prot. : vasoactive substances에 반응 • Mesangial cell이 수축하면 glomerular filtration 감소 - angiotensin II, vasopressin, norepinephrine, histamine, endothelins, thromboxzne A2, leukotrienes, prostaglandin F2, platelet-activating factor • Relax 되면 filtration 증가됨 -Response to atrial natriuretic peptide(ANP), prostaglandin E2, dopamine • Filtration pr. 결정에 afferent & efferent arteriolar tone이 중요 Filtration pr. 는 efferent arteriolar tone에 비례하여 증가하고 afferent arteriolar tone에 반비례 plasma의 약 20%가 filter됨

5. The proximal tubule • Bowman’s capsule에서 ultrafiltrate 중의 65-75%가 reabsorbed • Proximal tubule의 주요 기능은 Na의 재흡수

6. The Proximal Tubule • Na+-K+-ATPase에 의해 tubular cell에서 capillaryf로active transport • Tubular fluid로부터 Na+의 passive movement 유발 • Angiotensin II, norepinephrine은 Na+재흡수 촉진 • Dopamine, fenoldopam은 재흡수를 감소시킴 • Na +재흡수은 다른 solute의 재흡수, H+분비를 일으킴 • chloride 는 tight junction 통과 가능 –농도차에 따라 passive 하게 재흡수 • 유기 양이온과 음이온의 분비 능력 • 양이온 : creatinine, cimetidine, quinidine • 음이온 : urate, ketoacids, penicillins, cephalosporins, diuretics, salicylates, most x-ray dyes • 각각의 secretory mechanism을 공유하면서 many circulating toxins의 제거에 주요한 역할을 함

7. The Loop of Henle • 기능 : Hypertonic medullary interstitium 유지, urine 농축 • Filtered sodium load의 15-20% 재흡수 • Ascending thick segment 외에서는 water와 solute는 농도와 삼투압차에 따라 passive하게 재흡수됨 • Ascending thick segment -Na+재흡수는 K+ & Cl-재흡수와 directly coupled -Tubular fluid의 Cl-가 rate-limiting factor -다른 부분과 달리 water impermeable하여 Loop of Henle 나가는 tubular fluid는 hypotonic(100-200mOsm/L), interstitium은 hypertonic 해짐  Countercurrent multiplier mechanism • Calcium과 magnesium 재흡수도 담당

8. The Distal Tubule • Filtered sodium load 의 5% 재흡수를 담당 • parathyroid hormone- & vitamin D- mediated calcium 재흡수의 Major site • Aldosterone-mediated Na 재흡수

9. The Collecting Tubulea. cortical collecting tubule 2개의 cell type • Principal cells (P cells) -Potassium분비 -Participate in aldosterone-mediated Na+재흡수 Na+이 재흡수되면 Cl-가 재흡수되거나 K+이 분비되어야 함 Aldosterone이 Na+-K+ ATPase와 H+-secreting ATPase를 enhance 시킴 • Intercalated cells (I cells) • Acid-base regulation을 담당

10. b. medullary collecting tubule • ADH(antidiuretic hormone)가 작용하는 주요 부위 Dehydration은 ADH 분비를 증대시켜 luminal memb.이 water에 permeable하게 만들어 urine을 농축 • Acidifying urine C. hypertonic medulla 유지하기 위한 collecting tubule의 역할 • Cortical collecting tubule은 urea에 대해 자유로운 투과성을 가짐 • Medullary collecting tubule은 기본적으로 impermeable • ADH 존재시 medullary collecting tubule의 innermost part는 urea에 보다 permeable 해짐 • Water는 collecting tubule에서 빠져나오고 urea가 highly concentrated 됨 • Urea는 medullary interstitium 깊숙히 diffuse out되어 tonicity가 증가됨

11. The Juxtaglomerular Apparatus • Specialized segment of afferent arteriole • Juxtaglomerular cell • Renin 함유, 교감신경계에 의해 innervation • β1-adrenergic sympathetic stimulation에 의해 renin이 Release되고 afferent arteriolar wall pr.를 변화시킴 • Renin은 Liver에서 angiotensin I으로 변화됨 • 주로 Lung에서 ACE(angiotensin-converting enz.)에 의해 angiotensin II로 바뀜  BP 조절과 aldosterone 분비에 주요 역할을 함

12. THE RENAL CIRCULATION

13. THE RENAL CIRCULATION • Renal function은 renal blood flow와 관련됨 • 혈류량에 의해 산소소모가 결정되는 유일한 장기 • Total cardiac output의 20-25%를 소모 • RBF의 약 80%가 cortical nephron으로 가고 10-15%만이 juxtamedullary nephron으로 감 • Medulla의 oxygen tension은 15㎜Hg로 낮아서 ischemia 위험에 취약

14. RENAL BLOOD FLOW & GLOMERULAR FILTRATION • Clearance • 단위 시간 동안 completely cleared되는 혈액량 • Renal blood flow • PAH (p-aminohippurate) : kidney를 한번 통과하는 동안에 완전히 제거됨cleared 됨 • RPF and RBF : normally 660~1200 mL/min

15. Glomerular filtration rate -GFR은 정상적으로 RPF의 약 20% -Clearance of inulin 이용 - 완전히 filtered 되지만 분비나 재흡수 되지 않음 -GFR의 정상치 -남자 : 120 ± 25 ㎖/min -여자 : 95 ± 20 ㎖/min -Creatinine clearance가 보다 간편하게 측정 가능 -Some creatinine이 정상적으로 renal tubule에서 분비 되기에Overestimation 되는 경향 있음 -GFR은 afferent & efferent arteriole의 relative tone에 의해 좌우됨 -Afferent arteriolar tone이 넓은 범위의 혈압에서 GFR을 거의 일정하게 유지하는데 도움

16. Control Mechanisms A .Intrinsic regulation -BP 80-180㎜Hg 범위에서 RBF의 autoregulation 작동 -BP 변화에 대한 afferent arteriole의 intrinsic myogenic response에 의해 RBF 를 일정하게 유지 -Mean systemic arterial pr.가 40-50㎜Hg 이하가 되면 glomerular filtration은 멈춤 B. Tubuloglomerular balance & feedback -Renal tubular flow가 증가되면 GFR은 감소, renal tubular flow가 감소되면 GFR은 증가 -기전은 정확히 알려저 있지는 않지만 Macula densa가 afferent arteriolar tone과 glomerular capillary permeability를 변화시킴 -또한 Angiotensin II도 관여 되 있는 것으로 알려져 있다. -Pressure natriuresis, BP 증가에 따른 sodium 재흡수의 감소 등은 tubuloglomerular feedback을 반영하는 현상

17. C. Hormonal regulation -Afferent arteriolar pressure의 증가는 renin release와 angiotensin II의 형성을 촉진 Angiotensin II는 전반적인 동맥수축을 가져와 2차적으로 RBF를 감소시킴 : Afferent, efferent arteriole이 모두 수축하지만 efferent arteriole이 보다 작기 때문에 저항이 더 커져 GFR은 비교적 보존됨 -Vasodilating prostaglandin(PGD2,PGE2,PGI2)은 systemic hypotension과 renal ischemia시 중요한 protective mechanism을 담당 -ANP : direct smooth muscle dilator • norepinephrine & angiotensin II 의 vasoconstrictive action 을 antagonize • Afferent arteriole을 dilation시키고 efferent arteriole을 constriction 시켜 효과적으로 GFR을 증대시킴

18. D. Neuronal regulation - α1-adrenergic recepter는proximal tubule에서 sodium의 재흡수를 증가 - α2 recepter는 sodium의 재흡수를 감소시키고 water excretion을 증가 시킴 -Dopamine & fenoldopam은 D1-receptor activation을 통해 afferent & efferent arteriole을 dilation 시키며, norepinephrine-induced renal vasoconstriction를 reverse시킬 수 있다

19. EFFECTS OF ANESTHESIA & SURGERY ON RENAL FUNCTION 1. 마취 동안 RBF, GFR, urinary flow, sodium excretion의 reversible한 감소 2. 이러한 변화는 Regional anesthesia시 덜 두드러짐 3. 이러한 변화의 대부분은 indirect하고 autonomic and hormonal 영향을 받는다 4. 적절한 intravascular volume과 정상 혈압 유지 시 대부분 극복될 수 있음 5. High dose의 methoxyflurane, enflurane, sevoflurane 은 renal toxicity 를 야기 할 수 있다.

20. INDIRECT EFFECTS (1) Cardiovascular effects • 대부분 마취약제는 cardiac depression 이나 vasodilation 일으켜 동맥혈압을 감소시킬 수 있음 • Regional anesthesia시 sympathetic blockade에 의해 hypotension 발생 가능 • BP가 autoregulation 한계를 넘게 감소하면 RBF, GFR, urinary flow, sodium excretion 감소됨 • IV fluid투여로 hypotension 부분적으로 교정 가능하고 renal function을 개선시킬수 있음 (2) Neural effects • Light anesthesia, intense surgical stimulation, tissue trauma, anesthetic-induced circulatory depression등으로 sympathetic activation 이 발생 • Sympathetic overactivity는 renal vascular resistance을 증가 시키고, 여러 호르몬을 활성화 시켜 RBF, GFR, urinary output을 감소 시킨다.

21. (3) Endocrine effects • 대부분의 endocrine change는 stress response를 나타냄 • Catecholamines,renin, angiotensin II, Aldosterone, ADH, adrenocorticotrophic Hormone, cortisol등이 증가 • Catecholamines, ADH, angiotensin II는 renal a. constriction에 의해 RBF를 감소시킴 • Aldosterone : sodium 재흡수를 증가시켜 sodium retention, ECF 증대 등 초래 • ADH도 water retention 초래할 수 있고, 심할 경우 hyponatremia을 야기

22. DIRECT ANESTHETIC EFFECTS (1) Volatile agents - Halothane, enflurane, isoflurane : renal vascular resistance 감소시킴 - enflurane, Sevoflurane의 오랜 투여로 fluoride 생성이 증가되어 renal toxicity가 나타날 수 있음 - Compound A Sevoflurane의 분해 산물 – low flow시 형성됨 동물실험에서는 renal damage가 나타났지만 임상적으로는 나타나지 않음 Sevoflurane 사용시 fresh gas flow를 최소 2L/min 이상 유지할 것

23. (2) Intravenous agents • Opioid,barbiturate 단독 사용시 대개 minor effect nitrous oxide 와 병용 시 흡입마취제와 같은 영향을 나타낼 수 • Α-adrenergic blocker (droperidol 등) RBF의 redistribution 억제 • Antidopaminergic agents (MXL, phenothiazines, droperidol 등) Dopamine에 대한 renal response 저해 가능 • Analgesic의 prostaglandin 합성 방해 Angiotensin II, norepinephrine 고농도로 가진 환자에게서vasodilatory prostaglandin의 renal production 방지하여 GFR 감소 및 renal dysfuction을 야기할 수 • ACE inhibitors Renal perfusion에 대한 마취약제의 악영향을 강화 시킬 수

24. DIRECT ANESTHETIC EFFECTS (3) (3) Other drugs • Antibiotics : aminoglycosides, amphotericin B • Immunosuppressive agents : cyclosporin, tacrolimus • Radiocontrast dyes • Mechanisms : renal arterial vasospasm, direct cytotoxic ,renal microvascular or tubular obstruction 등 • pretreatment with acetylcysteine Preexisting renal dysfunction 있는 환자에서 radiocontrast dye-induced renal failure로부터 보호 가능 • Calcium channel agents (diltiazem) Cyclosporine induced nephrotoxicity로부터 보호 • Mannitol의 nephrotoxin에 대한 보호 역할은 증명되지 않음

25. DIRECT SURGICAL EFFECTS • 수술에 대한 Neuroendocrine stress • laparoscopy동안의 pneumoperitoneum은 oligouria 야기 -Central venous compression (renal vein & vena cava) -Renal parenchymal 압박 -cardiac output의 감소 -renin, aldosterone, ADH의 증가 • Other surgical procedures • Cardiopulmonary bypass • Cross-clamping of the aorta • Dissection near the renal arteries

26. DIURETICS

27. DIURETICS • Diuretics : Sodium & water재흡수를 감소시켜 urinary output 증대시킴 • Diuretics의 주요 작용부위는 renal tubule 안의 luminal cell membrane • 대부분의 diuretics는 highly prot. Bound 되어 소량의 free drug 만이 filtration 통해 tubule로 들어감 • 따라서 proximal tubule에서 secreted 되어야 함 (대개 organic anion pump 통해) • Impaired renal function 지닌 환자에서 diuretics에 resistance 보이는 원인

28. OSMOTIC DIURETICS (MANNITOL) • Osmotically active diuretics • Glomerulus에서 filter 되며 proximal tubule에서 reabsorption되지 않음 • Proximal tubule에서 water 재흡수를 제한시킴 • 주된 역할은 water excretion이며 고용량에서는 osmotically active diuretics로 작용하며 electrolyte (sodium & potassium) excretion도 증대시킴 • Mannitol • Little or no reabsorption • Increase RBF • Medullary hypertonicity를 wash out하며 renal concentrating ability를 방해함 • Intrarenal synthesis of vasodilationg prostaglandin을 활성화시킴 • Free radical 처리 역할도 함

29. Uses 1. high-risk 환자에게 급성 신부전의 예방 • High-risk Pt : massive trauma, major hemolytic reaction, rhabdomyolysis, severe jaundice, cardiac or aortic operations • Efficacy : dilution of nephrotoxic substances, prevention of sludging & obx, maintenance of RBF, reduction of cellular swelling, preservation of cellular architecture 2. acute oliguria의 Evaluation • Hypovolemia 시에는 urinary output 증대시킴 • Severe glomerular or tubular injury 시에는 효과 없음 3. oliguric renal failure 을 nonoliguric renal failure으로 변환  controversial 4. intracranial pressure and cerebral edema 감소 5. 수술 중 intraocular pressure 감소

30. Intravenous dosage • Mannitol, 0.25-1 g/kg • Side effects • Plasma & extracellular osmolality가 갑자기 증가  Water의 세포 내에서 세포 외로의 급격한 이동  일시적인 intravascular volume 증대, cardiac decompensation, pulm. edema 등을 유발 가능 • 일시적인 hyponatremia, hemoglobin concentration 감소 • 일시적인 plasma potassium concentration 증가 • Diuresis 후 Fluid & electrolyte losses가 적절히 보충되지 못하면 hypovolemia, hypokalemia, hypernatremia 발생 가능

31. LOOP DIURETICS • Furosemide(Lasix), bumetanide(Bumex), ethacrynic acid(Edecrin), torsemide(Demadex) 등 • thick ascending limb 에서 Na+ & Cl-재흡수를 inhibition -Na+-K+-2Cl- luminal carrier protein에서 Cl-와 경쟁 • urinary calcium & magnesium excrection 증가 • Ethacrynic acid는 유일하게 sulfonamide derivative가 아님  sulfonamide drug에 allergy 있는 환자에게 diuretic of choice • Torsemide –antihypertensive action

32. Uses 1. Edematous states ( sodium overload) • Heart failure, cirrhosis, nephrotic syndrome, renal insufficiency • IV 사용시 빠르게 cardiac & pulmonay 임상양상을 회복시킬 수 2. Hypertension 3. Evaluation of acute oliguria • Small dose (10-20 mg) • Little or no response : hypovolemia 4. oliguric renal failure 을 nonoliguric renal failure 로 전환 • Controversial • Mannitol이 보다 효과적 5. Hypercalcemia의 치료 6. Hyponatremia 빠른 교정

33. Intravenous dosages • Furosemide, 20-100 ㎎; bumetanide, 0.5-1 ㎎; ethacrynic acid, 50-100 ㎎; and torsemide 10-100 ㎎ • Side effects • Distal & collecting tubules로 Na+이 많이 전달되어 K+, H+ secretion이 늘어나 hypokalemia, metabolic alkalosis 발생 • Marked Na+ losses  hypovolemia, prerenal azotemia • Hypercalciuria  stone formation, hypocalcemia • Hypomagnesemia : long-term therapy 시에 • Hyperuricemia • Reversible hearing loss : ethacrynic acid > furosemide

34. THIAZIDE-TYPE DIURETICS • Thiazides, chlorthalidone(Thalitone), quinethazone(Hydromox), metolazone(Zaroxolyn), indapamide(Lozol) • Distal tubule에서 작용 • Inhibition of sodium reabsorption • Compete for Cl- site on luminal Na+-Cl- carrier protein • When given alone, increase Na+ excretion to only 3-5% of filtered load • Enhanced compensatory Na+ reabsorption in collecting tubule 때문 • Some carbonic anhydrase inhibiting activity in proximal tubule • 정상적으로는 loop of Henle에서의 sodium reabsorption으로 masked 되어 있음 • Loop diuretics와 함께 쓰일 경우 “high ceiling” diuresis 보이는 이유 • Augment Ca++ reabsorption in distal tubule

35. Uses • Hypertension • Edematous disorders (sodium overload) • Hypercalciuria • Nephrogenic diabetes insipidus • Ability to impair diluting capacity & increase urine osmolality • Only given orally • Side effects • Enhance K+ secretion  hypokalemia • Enhance H+ secretion  metabolic alkalosis • Impairment of renal diluting capacity  hyponatremia • Hyperuricemia, hyperglycemia, hypercalcemia, hyperlipidemia

36. POTASSIUM-SPARING DIURETICS • Weak agents, do not increase potassium excretion • Inhibit Na+ reabsorption in collecting tubules • Maximally excrete only 1-2% of filtered Na+ load • Aldosterone antagonists • Spironolactone (Aldactone) • Effective only in hyperaldosteronism • Some antiandrogenic properties • Uses • Primary and secondary hyperaldosteronism • Adjuvant in Tx of refractory edematous states associated with secondary hyperaldosteronism • Hirsutism • Only given orally • Side effects • Hyperkalemia, metabolic acidosis • Diarrhea, lethargy ataxia, gynecomastia, sexual dysfunction

37. Noncompetitive potassium-sparing diuretics • Tramterene (Dyrenium), amiloride (Midamor) • Collecting tubule의 luminal memb.의 open sodium channel 수를 줄임  Inhibit Na+ reabsorption, K+ secretion • Uses • hypertension, congestive heart failure • Only given orally • Side effects • Hyperkalemia, metabolic acidosis • Nausea, vomiting, diarrhea • Amiloride : fewer side effects • paresthesias, depression, muscle weakness, cramping • Triamterene : rare occasions • Renal stones, potentially nephrotoxic (특히 NSAIDs와 병용시)

38. CARBONIC ANHYDRASE INHIBITORS • Acetazolamide (Diamox) • Interfere with Na+ reabsorption, H+ secretion in proximal tubules • Weak diuretics • Uses • Correction of metabolic alkalosis in edematous patients • Alkalinization of urine • Reduction of intraocular pressure • Ciliary process에 작용하여 aqueous humor 형성을 감소시킴 • Acetazolamide, iv dose is 250-500 ㎎ • Side effects • Mild hyperchloremic metabolic acidosis • Large doses : drowsiness, paresthesias, confusion • Alkalinization of urine : quinidine 등 amine drug 배출 방해