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Génomique comparative

Génomique comparative. Nadia El- Mabrouk. Les génomes évoluent par: Mutations locales : Au niveau de la séquence; substitutions, insertions, suppressions de nuc.

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Génomique comparative

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  1. Génomique comparative Nadia El- Mabrouk

  2. Les génomes évoluent par: Mutations locales: Au niveau de la séquence; substitutions, insertions, suppressions de nuc. Mutations globales: Au niveau du génome; insertions, suppressions, duplications, déplacements de gènes ou de fragments de chromosomes I. Introduction

  3. Pour étudier les mutations globales: • Exploiter l’information contenue dans tout le génome. • Considérer la structure générale du génome (linéaire/circulaire, uni-chromosomique/multichromosomique). • Représenter un chromosome par un ordre de gènes (ou autres éléments constitutifs, ou blocs conservés). • Comparer deux génomes revient à comparer des ordres de gènes(ou des ordres de blocs).

  4. Mutations globales Figure: Eichler et Sankoff, Science (2003) Conserved synteny blocks from the mouse genome (MGSCv. 3.0) are overlaid on human chromosomes (April 2003, assembly). All conserved sytenic blocks >10 kb are shown.

  5. Inversion: Transposition inversée:

  6. Types de génomes a • Génomecirculaire • Ordre des gènessigné • Non signé • Génomelinéaire • 1 ouplusieurs chromosomes • Signé • Non signé g f b e c d +a -b -c +d +e -f -g

  7. Types de mutations génomiques • Réarrangements Intra-chromosomales: - Inversion: a b c d e f g h i j a b -e -d -c f g h i j Origine possible: Erreur de réplication

  8. Transposition: Segment supprimé et réinséré à un autre endroit dans le génome

  9. Réarrangements inter-chromosomiques: • Translocation, fusion, fission Translocation réciproque: Fusion: Fission:

  10. Translocation http://smabiology.blogspot.com/

  11. Opérations modifiant le contenu • Pertes (inactivation, dégradation, élimination). Origine possible: cross-over inégal –> duplication locale et suppression • Duplications (en tandem ou transposées) a b c d e a b c d e f g h a b a b a b c d e a b c d e f b c d g h

  12. Duplication, Délétion http://www.daviddarling.info/encyclopedia/D/duplication.html

  13. Duplication de génome Model of WGD followed by massive gene loss predicts gene interleaving in sister regions. From Manolis Kellis, Bruce W. Birren and Eric S. Lander; Nature 428, 617-624, 2004

  14. Duplication de génome Sorghum Chro num. 10 Maize Chro num. 10 Weat Chro num. 7 Rice Chro num. 12 Brome Chro num. 5

  15. http://www-etud.iro.umontreal.ca/~lafonman/MAGE2013/program.phphttp://www-etud.iro.umontreal.ca/~lafonman/MAGE2013/program.php

  16. II. Distances de réarrangement • Distance naturelle: Distance de points de cassures (Breakpoints) Génomes circulaires non signés G: 1 5 6 3 2 4 7 H: 7 2 3 4 5 6 1 Génomes circulaires signés G: +1 +5 +6 +3 +2 +4 +7 H: +7 +2 +3 +4 +5 +6 +1 Génomes linéaires signés G: +1 +5 +6 +3 +2 +4 +7 H: +7 +2 +3 +4 +5 +6 +1

  17. Réarrangement par inversions Problème: Deux génomes G et H contenant les mêmes gènes mais dans un ordre différent. Nombre minimal d’inversions pour passer de G à H?

  18. Bibliographie: • Kececioglu et Sankoff, 1993: Première heuristique, gènes non signés • Caprara 1997: Problème NP-difficile pour les gènes non signés • Hannenhalli et Pevzner, 1995: Algo polynomial pour les gènes signés • Kaplan, Shamir, Tarjan,1999; Bader, Moret, Yan, 2001: optimisations, algo linéaire pour calculer la distance et quadratique pour trouver un scénario d’inv. • Bergeron 2001; Bergeron, Mixtacki, Stoye 2005: Représentations plus simples du problème, plus combinatoires • …

  19. 8 7 6 5 4 3 2 1 11 10 9 8 7 1 2 3 4 5 6 11 10 9 4 3 2 1 7 8 5 6 11 10 9 4 3 2 8 7 1 5 6 11 10 9 Réduction: Comment transformer une permutation en l’identité? Gènes non signés: Problème NP-difficile

  20. Graphe de points de cassure,gènes non signés • Décomposition maximale en c cycles alternés d’arcs disjoints • d(G,H): distance d’inversion; b: nb d’arcs noirs (gènes) d(G,H) ≥ b – c • Problème de la décomposition d’un graphe en un maximum de cycles disjoints: NP-difficile

  21. Gènes signés – Hannenhalli et Pevzner (1995) G= +1 +4 -6 +9 -7 +5 -8 +10 +3 +2 +11 -12 H = +1 +2 +3 +4 +5 +6 +7 +8 +9 +10 +11 +12 t h h t +a -a Si génome non-circulaire, rajouter des bornes fictives

  22. Nombre de cycles maximal lorsque les deux génomes sont identiques Inversions possibles: (A) Inversion sur deux arêtes de deux cycles différents (B) Inversion sur une paire non-orientée (ou convergentes) d’ arêtes (c) Inversion sur une paire d’arêtes orientées (ou divergentes)

  23. Cycle orienté Cycle non-orienté • {B,C,D} , {F}: Composantes orientées(bonne composante) • {A,E} : Composante non-orientée Cas général: d(G,H) ≥ b-c Si que des bonnes composantes: d(G,H) = b-c

  24. Bonnes composantes: peuvent être résolues par b-c ``bonnes inversions’’ • Bonne inversion (safe): Inversion sur deux arêtes orientées, qui ne crée pas de mauvaise composante.

  25. Mauvaises composantes B • Composante B sépare A et C. • Non-obstacle: Mauvaise composante qui sépare deux mauvaises composantes • Obstacle (hurdle): Mauvaise composante qui ne sépare pas deux mauvaises composantes C A

  26. Forteresse • Un obstacle A protège un non-obstacle B si la suppression de A transforme B en obstacle. • Super-obstacle: Obstacle A qui protège un non-obstacle B B A Forteresse: Graphe qui contient un nb impair d’obstacles, tous des super-obstacles.

  27. Résultat de Hannenhalli et Pevzner • d(G,H): distance d’inversions • b(G,H): nb de gènes • c(G,H): nb de cycles du graphe • h(G,H): nb d’obstacles • f(G,H): 1 si le graphe est une forteresse, 0 sinon. d(G,H) = b(G,H)-c(G,H)+h(G,H)+f(G,H)

  28. Résolution des obstacles: Deux opérations: • Fusion: Un cycle de moins, mais un obstacle de moins • Coupure: Même nb de cycles, mais un obstacle de moins.

  29. Algorithme HP: 1. Si G contient h(G,H) obstacles 2. Si h(G,H) est pair 3. Considérer des paires d’obstacles non consécutifs, et les fusionner deux à deux; 4. Si h(G,H) est impair et il existe un obstacle simple O 5. Couper O; 6. Fusionner deux à deux les obstacles restants; 7. Sinon (forteresse) 8. Fusionner deux à deux les obstacles non-consécutifs 9. (si possible), et couper le dernier obstacle restant; 10. Pour chaque bonne composanteC faire 11. Résoudre C en choisissant une inversion sûre à chaque étape.

  30. Une inversion est bonne si D(b-c+h+f)=-1 • L’algorithme n’effectue que des bonnes inversions: • Inversion sure: • D(c)=1; D(h)=0; D(f)=0; donc D(b-c+h+f)=-1 • Fusion de deux obstacles: • D(c)=-1; D(h)=-2; D(f)=0; donc D(b-c+h+f)=-1 • Coupure d’un obstacle: • D(c)=0; D(h)=-1; D(f)=0; donc D(b-c+h+f)=-1 • Coupure du dernier obstacle de la forteresse: D(c)=0; D(h)=0; D(f)=-1; donc D(b-c+h+f)=-1

  31. Complexité • Construire la structure, trouver les cycles et les composantes, déterminer leurs orientations: temps O(n2) => trouver la distance d’inversion en O(n2) • La partie la plus coûteuse: résolution des bonnes composantes. Méthode brutale: Essayer toutes les inversions (n2) et vérifier le graphe obtenu. Effectuer ce travail d(G,H) fois => O(n5)

  32. Toutes les solutions optimales • Résoudre les obstacles de toutes les façons possibles • Trouver toutes les inversions sûresà chaque étape (pas de méthode efficace pour le faire) Certaines inversions sont plus probables que d’autres: • Petites inversions • Inversions autour de l’axe de réplication • Sites préférentiels de cassure Pour choisir une solution parmi les plus probables: • Pondérer les inversions selon leur taille, position. • Trouver une solution de poids minimal

  33. Distance de translocation G={ 1: 1 3 9; 2: 7 8 4 5 6; 3: 10 2 11 12 13} H = {1: 1 2 3 4 5 6; 2: 7 8 9; 3: 10 11 12 13} Graphe de points de cassures 1: 1h 3t 3h 9t 2: 7h 8t 8h 4t 4h 5t 5h 6t 3: 10h 2t 2h 11t 11h 12t 12h 13t Formule HP: d(G,H) = b(G,H)-c(G,H)+s(G,H)+f(G,H) s: Nombre de “minimal subpermutations” de G et H. En fait l’ensemble des hurdles est un sous-ensemble des minSP

  34. Distance d’inversion+ translocation (incluant fusion, fission) • Génomes linéaires, multichromosomiques signés. (Hannenhalli, Pevzner 1995, Bourque, Tesler 2002, Ozery, Shamir 2003) • Idée générale (HP 1995): Réduire le problème à la comparaison, par inversion de deux génomes linéaires unichromosomiques translocation X1 X2 -Y2 - Y1 X1 Y2 -X2 - Y1 inversion

  35. Ajouter des bornes (gènes fictifs) aux extrémités des chromosomes de G. • Concaténer les chromosomes de G • Construire le graphe de BP pour G et H. Les arêtes grises représentent uniquement les adjacences entre les gènes de H (les extrémités restent libres). Le graphe ainsi obtenu se décompose en cycles et chemins. • HP montrent que le problème se ramène à refermer les chemins de façon optimale Résultat de HP: d(G,H) = b(G,H)-c(G,H)+p(G,H)+r(G,H)+(s(G,H)-gr(G,H)+fr(G,H))/2 • p(G,H): nb de chemins joignant 2 bornes; • r(G,H) et s(G,H): nb de hurdles intrachromosomiques particuliers; • gr(G,H) et fr(G,H): 0 ou 1.

  36. Distance de Transposition • Deux permutations non signées • Introduite par Bafna et Pevzner, 1998 • Complexité inconnue • Meilleure approximation: 11/8(Elias, Hartman, 2006) • Deux bornes inférieures immédiates: • Une translocation peut supprimer au max. 3 bp  d(G,H) ≥ b(G,H)/3 • Une transposition peut augmenter au max de 2 cycles le graphe des bp  d(G,H) ≥ [b(G,H) – c(G,H)]/2 • Une borne supérieure immédiate: On peut toujours augmenter d’au moins 1 le nombre de cycles  d(G,H) ≤ b(G,H)-c(G,H)

  37. Distance DCJ • Double Cut-and-Join • Introduite par Yancopoulos et al. (2005) • Définie uniquement pour les génomes signés. S’applique à des génomes linéaires ou circulaires. • Toutes les autres opérations (inversion, translocation réciproque, fusion, fission, transposition, block interchange) sont des cas particuliers de DCJ. • Inclu des opérations supplémentaires. • Possibilité de former des génomes circulaires. • Algorithme linéaire, autant pour trouver la distance qu’un scénario de réarrangement optimal (Bergeron et al. 2006)

  38. Définition: Une opération DCJ coupe deux adjacences ab et cd d’un génome G, et les transforme en T1: ac et bd ou T2: ad et bc. = Inversion a c a c b d T1 d b b a T1 a b c d d c a d =Translocations T2 d a T2 b c c b a d = Inversion T1 a b c b c d a c d b T2

  39. a, b, c ou d peuvent être des télomères  Formation de chromosomes circulaires T 7t 7h 8t 8h 4t 4h 5t 5h 6t 6h T a b c d T2 T 7t 7h 8t 8h T a d 4t 4h 5t 5h 6t 6h b c

  40. Distance DCJ entre deux génomes G et H: Nombre minimum de DCJ à effectuer pour transformer G en H. • Yancopoulos 2005: D(G,H) = n-(c(G,H)+pe(G,H)/2) • n: nb de gènes; • c(G,H): Nb de cycles dans le graphe des BP; • pe(G,H): Nb de chemins de taille paire dans le graphe BP.

  41. DCJ: Opération “artificielle’’ modélisant toutes les opérations de réarrangement connues. • Se calcule en temps linéaire. • Relation aux autre distances de réarrangement: inversion, transloc., inv+transloc (Bergeron, Stoye, Mixtacki 2005) d(G,H)= dDCJ(G,H) + t où t représente le coût additionel de ne pas passer par des opérations DCJ. Bergeron, Stoye, Mixtacki 2005: Formule simple pour t.

  42. Problèmes des distances de réarrangement: • Nombre exponentiel de scénarios de réarrangement possibles • Pour des espèces assez éloignées, sous estime le nombre réel de réarrangements • Aucune méthode exacte considérant tous les réarrangements en même temps • Très difficile de déterminer un modèle probabiliste, paramètres pour inversions/transpositions/translocations??

  43. Méthodes alternatives: mesures de synthénie Mesures de la conservation de l’ordre, sans considérer des opérations particulières • Nb d’adjacences a b c j e -h -g -f i • Nb de points de cassure (breakpoints) a b c j e -h -g -f i

  44. Blocs communs • Blocs communs irréductibles a -b c j e -h g -f i

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