Profa. Susanne Rath Departamento de Química Analítica IQ/ UNICAMP E mail: raths@iqm.unicamp.br

1. GTAF Grupo de Toxicologia e Análise de Fármacos III SIMPEQ Profa. Susanne Rath Departamento de Química Analítica IQ/ UNICAMP E mail: raths@iqm.unicamp.br AÇÃO DE COMPOSTOS QUÍMICOS NO ORGANISMO

2. DROGA • Qualquer substância que ocasiona uma alteração no funcionamento biológico por suas ações químicas. Efeito benéfico Efeito adverso Agente tóxico Fármaco FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA

3. FARMACOLOGIA Estuda as substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos químicos, ligando-se a moléculas reguladoras e ativando ou inibindo processos corporais normais. TOXICOLOGIA A ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interações de substâncias químicas com o organismo. Efeitos terapêuticos Efeitos colaterais

4. TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA Aspectos históricos • Povos pré-históricos:conheciam os efeitos tóxicos e benéficos de materiais de origem vegetal e animal. • Galeno (129 -200 a.C.) • Dioscórides (40-90 a.C.) 1ª classificação de venenos em: • animais • vegetais • minerais Cleópatra (30 a.C. )

5. TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA Aspectos históricos Idade Média:Catarina de Médici Renascença:Paracelsus Dose determina a toxicidade Idade Moderna:Mathieu Orfila (1787-1853) Toxicologia forense Claude Bernard (1813-1878) Métodos de fisiologia e farmacologia experimentais em animais.

6. Theophrastus Phillippus Aureolus Bombastus von Hohenheim, was born in Einsiedeln, Switzerland in 1493 (1541) TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA Aspectos históricos

7. TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA Aspectos históricos Século 20 • Área farmacêutica: fármacos e excipientes • Área de alimentos: aditivos / contaminantes • Área agrícola: pesticidas / drogas veterinárias Atualmente • Avaliação da segurança de uso • Estudos toxicológicos • Estudos farmacológicos Botica. Gravura colorida de Quiricus de Augustis - Dlicht d'Apotekers (Bruxelas, 1515)

8. Riscos aceitáveis Probabilidade de que um efeito ou dano seja tolerado por um organismo. Ou seja, que o benefício real trazido pelo uso da substância seja maior do que o risco

9. DROGAS NO ORGANISMO Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação • Principios farmacodinâmicos A ação da droga sobre o corpo • Principios farmacocinéticos A ação do corpo sobre a droga

10. MODELO CHAVE-FECHADURA PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS • As propriedades FQ de determinados grupos funcionais são de fundamental importância na fase farmacodinâmica da ação dos fármacos. • A afinidade de um fármaco pelo seu bioreceptor é dependente do somatório das forças de interações dos grupamentos farmacofóricos com sítios complementares da biomacromolécula. Evento bioquímico

11. PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS • Forças eletrostáticas • Ion-dipolo • Dipolo-Dipolo • Forças de dispersão de London • Interações hidrofóbicas • Ligações de hidrogênio • Ligação covalente MODELO CHAVE-FECHADURA Estereoisomeria

12. Talidomida Droga desenvolvida em 1954 por um laboratório alemão. Destinado a tratar a ansiedade e náuseas durante a gravidez. Década de 60: deformações congênitas. !961 foi retirada do mercado. Apenas uma das formas enantioméricas (S) é responsável pela má formação dos fetos (focomelia). Falha: teste apenas com uma única espécie animal. Farmacologia Toxicologia

13. fármaco receptor PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS RECONHECIMENTO LIGANTE - RECEPTOR Estereoquímica Resposta biológica

14. Flurbiprofeno O F Interação iônica OH NH NH N No pH fisiológico os aminoácidos encontram-se ionizados

15. PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS x ATIVIDADE BIOLÓGICA PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICAS • As propriedades FÍSICO QUÍMICAS dos fármacos influenciam também a fase farmacocinética. Via de administração • Absorção • Distribuição • Biotransformação • Eliminação

16. AGENTE QUÍMICO Solubilidade Grau de ionização Tamanho e forma da molécula Estereoquímica . ORGANISMO Membranas Biológicas Absorção

17. Distribuição FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIÇÃO • Propriedades fisico-químicas da substância (hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de ionização do agente tóxico no meio biológico) • Nível de proteínas plasmáticas • Maior ou menor grau de vascularização de determinadas áreas do organismo • Composição aquosa e lipídica dos orgãos e tecidos • Capacidade de biotransformação do organismo

18. FÁRMACO VIA GÁSTRICA VIA DÉRMICA MUCOSA BUCAL OUTRAS VIAS VIAPULMONAR TGI DEPÓSITOS DE ARMAZENAMENTO SANGUE Proteínas do plasma FÍGADO BILE RINS SÍTIOS DE AÇÃO FEZES URINA RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE)

19. Lipofilicidade 5. Membrana Celular 5. Membrana Celular Figura esquemática da Membrana Celular

20. Funções das proteínas na membrana celular

21. PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA • As principais propriedades FQ da molécula capazes de alterar o perfil farmacoterapêutico são: Lipofilicidade Coeficiente de partição Coeficiente de ionização pKa

22. Mecanismos de transporte através de membranas • Transporte passivo • Transporte ativo • Transporte facilitado • Pinocitose (líquidos) • Fagocitose (sólidos)

23. Mecanismos de transporte através de membranas Transporte Passivo Principal mecanismo para a passagem de drogas que possuem certo grau de lipossolubilidade. Depende do gradiente de concentração do agente químico e de sua solubilidade nos lipídios, que é caracterizada pelo coeficiente de partição lipídeo/água

24. LIPOFILICIDADE Corg K = Caq • É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e fase orgânica. • Coeficiente de partição : Corg Caq

25. PARTIÇÃO Lipofilicidade Volume Vam de amostra com concentração Cam de analito Volume Vext de solvente extrator adicionado

26. Membrana celular Bicamada lipídica Interior hidrofóbico Lipofilicidade Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição, tem maior afinidade pela fase orgânica e, portanto, tendem a ultrapassar com maior facilidade as biomembranas hidrofóbicas.

27. Membrana celular Aumento da BIODISPONIBILIDADE Lipofilicidade

28. Polaridade das moléculas • Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de partição. • ABSORÇÃO PK PD cardiotônico Digitalis purpurea Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H) P 81,5 96,5 Abs. GIT 70-85 % 100 % t=1/2 38 144 P (CHCl3/MeOH:H2O (16:84)

29. ÓPIO O ópio é obtido a partir da planta Papaver somniferum, sendo composto por mais de 20 alcalóides. Os principais alcalóides são a morfina, codeína, papaverina e a tebaína. A heroína é sintetizada a partir da morfina. Planta em uso há mais de 6.000 anos.

30. Drogas opiácias Apresentam efeito sobre o SNC. • Analgesia (dor associada ao cancer, cólicas renais,...) • Sedação (pré-medicamento antes de anestésicos e cirugias) • Depressão respiratória (edema pulmonar agudo) • Supressão da tosse

31. MORFINA A base moderna da farmacologia foi estabelecida por Sertümer, que isolou em 1803 a morfina da papoula. Morfina: homenagem a Morfeu, o deus dos sonhos na mitologia grega. Analgésico, hipnótico e antitussígeno.

32. CODEÍNA Antitussígeno (xaropes). CH3

33. HEROÍNA • Sintetizada a partir da morfina (1989). (3,6 diacetil morfina) • Efeito sem vício! • Atravessa a barreira hematoencefálica muito mais rapidamente que a morfina. LIPOFILICIDADE

34. PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA [H3O+][A-] Ka = [HA] [espécie ionizada] pKa = pH - log [espécie não ionizada] Lipofilicidade Coeficiente de partição Coeficiente de ionização pKa Equação de Henderson-Hasselbach HA + H2O = A- + H3O+

35. pH dos compartimentos biológicos Mucosa gástrica – pH 1 Mucosa intestinal – pH 5 Plasma – pH 7,4 A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previsão do comportamento farmacocinético de fármacos HA H3O+ +A- Meio extracelular Meio intracelular

36. Fármacos ácidos PIROXICAM Antiinflamatório pKa = 6,3 TGI

37. ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO • A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas. Felix Hoffmann - 1897

38. "Uma mistura preparada com 50 partes de ácido salicílico e 75 partes de anidrido acético é aquecida por cerca de 2 horas a cerca de 500 oC num balão de refluxo. Um líquido claro é obtido do qual, quando resfriado, é extraído uma massa cristalina, que é o ácido acetilsalicílico. O excesso deanidrido acético é extraído por pressão e o ác. acetilsalicílico é recristalizado em clorofórmio seco."

39. Estima-se que já tenha sido consumido 1 x 1012 tabletes de aspirina. AAS Antiinflamatório, analgésico, antipirético

40. ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO Ácido orgânico fraco, pKa 3,5 - PK HASac + H2O = ASac- + H3O+ • Rapidamente absorvido no estômago. • Eliminado na forma de saliciliato. • Alcalinização da urina aumenta a eliminação de salicilato. Inibe a biossíntese das prostaglandinas - FD

41. Fármacos básicos • Anestésicos locais • pKa em torno de 8 a 9 Bloqueiam de modo reversível a condução de impulsos ao longo dos axônios dos nervos e outras membranas excitáveis que utilizam canais de sódio com principal meio de geração de potenciais de ação. Xilocaína

42. Anestésicos locais • São bases fracas e são apresentados geralmente na forma de sais, por razões de estabilidade e solubilidade. • Apresentam pKa em torno de 8 a 9. No pH fisiológico há uma fração maior da forma catiônica presente nos líquidos corporais. • A forma catiônica é que tem atividade no local receptor, embora a forma não ionizada é muito importante para a penetração rápida de membranas biológicas. Os receptores situam-se no lado interno da membrana. • Tecidos infectados baixo pH extracelular pouco efeito.

43. Cocaína (CH2)2 – N – (C2H5)2 Foi isolada por Nieman em 1860 e introduzida no uso clínico em 1884 por Koller. 1905 - procaína cocaína H2N -

44. FIM http://www.m-ww.de/kunst/galerie.html