Du bon usage des antibiotiques en 2010

1. Du bon usage des antibiotiques en 2010 Dr. J-M Senterre Laboratoire de microbiologie GGA - Hygiène hospitalière CHR de la Citadelle - Liège Anne Sheafe Miller 1909 - 1999

2. AB

4. La médecine en danger ?

6. Des progrès ?

7. Pression culturelle qualitative ? European Surveillance of Antimicrobial Consumption 11/2003

8. Quelles conséquences ?

9. Prévalence des Pneumocoques Pen. I/R en Europe (2006)

10. Prévalence MRSA en Europe (2006)

11. Les nouveaux conquérants: Pneumocoque - clones 23F Finland FranceBM4200 1978 ? Spain Cleveland South Korea Tennessee Taiwan Mexico Hong Kong Philippines Thailand Colombia Malaysia Singapore Brazil Chile South Africa Uruguay Argentina

12. Pénicilline, années 40…

13. Nouvelles cibles des antibiotiques ?

14. Problème des résistances • CliniqueUne bactérie est résistante si même la dose la plus élevée d’antibiotique que l’on puisse donner a très peu de chance d’être efficace • Microbiologique Une bactérie est résistante si elle possède un mécanisme de résistance phénotypique ou génotypique démontré

15. Origine des résistances • Environnement ActinomycesLes mécanismes existaient avant l’utilisation des AB • Naturelle Bacilles gram négatifs et macrolides • Acquise • Chromosomique • Plasmidique • Transposon

16. Probabilité de sélection de R • Propriétés intrinsèques de l’AB Mauvaise activité sur la souche concernée • Sous dosage de l’AB dose / absorption / diffusion / compliance • Durée courte / longue d’administration de l’ABThree day versus five day treatment with amoxicillin for non-severe pneumonia in young children: a multicentre randomised controlled trial.Agarwal G and al. BMJ MARS 2004(2188 children aged 2-59 months) • Efficacité diminuée du système immunitaire

17. Probabilité de sélection de R • Grande taille de la population bactérienne • Pression de sélection antérieure • Utilisation récente d’AB (même différents)

18. Ce qu’il faut connaître pour être efficace • Quel est le pathogène le plus probable • Quels sont ses mécanismes de résistance • Quel est l’épidémiologie locale de ces résistances • Quels sont les antibiotiques de choix • A quelles doses et combien de temps faut-il les prescrire

19. Près de 7 millions de prescriptions d’antibiotiques en 2007Les infections des voies respiratoires supérieures sont les principaux diagnostics. Infections génitales Infections gastro-intestinales 208.256 Infections urinaires 166.231 494.995 Autres (IPTM incluses) 1.149.388 Infections des voies respiratoires inférieures Infections des voies respiratoires supérieures 71 % 2.965.274 2.014.108 IMS / IMB oral solid Mat juin 2007

20. Infections des voies respiratoires • Pari bactériologique • Virus • Streptocoque pyogenes (angine) • Streptocoque pneumoniae • Haemophilus influenzae • Moraxella catarrhalis • (Staph. Aureus, Entérobactéries) • Mycoplasma pneumoniae (Fréquence variable) • Chlamydia pneumoniae (Rarement sévère) • (Legionella pneumophila)

21. Rappel: Portage de pathogènes potentiels chez les enfants de 3 mois à 3 ans P < 0.001 pour tous % des enfants colonisés Varon et al, Clin Infect Dis 2000; 31:477 - 81

22. Antibiogramme et résistance • Concentration Minimale Inhibitrice CMI ( MIC ) • La CMI est la concentration d'antibiotique qui entraîne une inhibition suffisante de la croissance in vitro dans des conditions standardisées pour être efficace in vivo. • La CMI donne une prédiction de l'efficacité thérapeutique d’un antibiotique  

23. Antibiogramme et CMI • Une molécule de référence testée • Déduction des R croisées • Pas de notion du niveau de R • Catégories S, I, R • S: probabilité de succès • I: succès imprévisible • R: probabilité d’échec I R S • Les breakpoints: définis sur des bases microbiologiques pharmacologiques et cliniques pour chaque molécule et pour les différentes espèces de bactéries

25. Mal de gorge aigu • Les antibiotiques ne sont en général pas indiqués pour un mal de gorge • sauf en cas de : • 1) patients à risque (cancéreux, antécédents de RAA, …) • 2) patients fort affectés avec altération de l’état général, troubles de ladéglutition • 3) épidémie à streptocoque dans une communauté fermée. • En cas de récidives fréquentes (≥ 5 par an, 2 ans de suite) une tonsillectomie estrecommandée.

26. Epidémiologie Belge de la R du Streptocoque pyogenes • Pénicillines Pas de résistance • Macrolides +/- 3.5% de résistance (2006)

27. Pharyngite 2.2 Mio Packs (29% of total AB Oral Solid ) Source : IMS LMPB – IMB 2004

28. Observance des guidelines

29. Epidémiologie Belge de la R • Haemophilus influenzaeBêta-lactamines~16% de bêta-lactamases ~ 3% R autresMacrolides / kétolides Modérément sensibles • Moraxella catarrhalisBêta-lactamines75% de bêta-lactamasesMacrolides / kétolidesSensibles • Bactéries atypiquesR -> bêta-lactaminesS -> macrolides, tétracyclines, Fquinolones

30. Evolution of Resistance in Streptococcus pneumoniae in Belgium: 1995 - 2008 Vanhoof, R. Unit of Antibiotic Research Institute of Public Health Brussels - Belgium

31. Evolution of MIC Distributions: Penicillin Pneumocoque

32. Resistance rates (%): -lactams

33. Resistance rates (%): -lactams Antibiotic 1995 1997 1999 2001 2003 2004 2005 2006 2007 2008 PEN 12.5 12.3 16.1 21.0 15.0 14.7 15.2 12.8 12.1 11.6 AMX/C 0 0 1.0 1.6 2.6 1.2 0.9 0.5 0.2 0 CRX 9.1 9.9 15.1 16.9 13.6 12.7 11.9 10.7 9.4 9.2 CTX 6.2 7.6 12.7 7.3 4.9 6.2 3.1 2.1 1.9 2.0

34. Cipro MIC90 levo MIC90 moxi MIC90 S. pneu – Peni S 1-2 1 0.12 S. pneu - Peni I or R 1-2 1 0.12 H. influenzae Bla + and - 0.015 0.03 0.03 M. catarrhalis Bla + and - 0.015 0.12 0.12 Legionella spp. 0.12 0.015 0.015 M. pneumoniae 0.5-8 0.5 0.12 C. pneumoniae 1-2 0.12 0.12 Fluoroquinolones Blondeau, Miravitlis, Fuchs, Adis, Verhaegen

35. Antibiotic 1995 1997 1999 2001 2003 2004 2005 2006 2007 2008 CIP 7.7 13.5 15.0 10.2 13.8 9.0 7.3 8.6 3.9 5.1 LEV 0 1.2 1.8 2.7 3.3 2.8 0.6 0.5 0.9 0.7 MOX 0 0 0 0.3 0.6 0.2 0.2 0 0.2 0.4 OFL 7.7 16.6 15.0 10.2 13.5 9.0 7.3 8.4 3.6 5.1 Resistance rates (%): Fluoroquinolones

36. CIP OFL LEV Compilation of FQ susceptibility: 1995-2008 MOX

37. 50 % des souches ont une CMI > 1 µg/ml

38. Streptocoque pneumoniaeet moxifloxacine 1995 à 2008 % cumulatif de la susceptibilité MOX (1995-2008) 120 R 100 S 1995 80 1997 1999 60 % 2001 2003 40 2004 2005 20 2006 2007 0 0,008 0,015 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 Prof. R. Vanhoof : mise à jour 2008

39. Antibiotic 1995 1997 1999 2001 2003 2004 2005 2006 2007 2008 ERY 21.6 31.4 36.1 30.3 26.1 24.8 29.9 37.7 31.7 29.7 TEL NT NT NT NT 0.8 0.2 0 0 0 0 TET 27.3 31.1 22.9 38.5 32.3 22.2 26.4 25.4 22.8 21.9 Resistance rates (%): MLS + TET

40. Erythromycin Resistance rates: Children vs Adults *0.05P>0.02; **0.02>P>0.01; ***0.01>P>0.001; ****P<0.001

41. Epidemiological survey of susceptibility to macrolides (CLR, TEL), in a Belgian collection of CAP isolates of Streptococcus pneumoniae UCL - ECCMID 2008

43. Pharmacologies des AB

44. AUC24/CMI Temps > CMI CMI CMI 40-50% 25-125 Pharmacologies des AB Pic /CMI [AB] [AB] Temps Temps Craig W. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters: Rationale for Antibacterial Dosing of Mice and Men. Clin Infect Dis. 1998; 26:1-12

45. AB temps dépendants

46. En pratique: Optimalisation du dosage pour l’amoxicilline pour SP 3X/day 80 2X/day 60 Temps > CMI (%) MIC = 1 mg/l 40 1X/day 20 0 0 500 1000 1500 2000 Dose unitaire / mg

47. 4 mg/L 35% 49% AUGMENTIN SR 30 25 Amoxicillin 2000 mg b.i.d.(all immediate release) 20 AUGMENTIN SR 2000/125 mg b.i.d. (1125 mg immediate release + 875 mg sustained release amoxicillin) 15 Serum concentration (mg/L) 10 5 0 0 2 4 6 8 10 12 Time (h) 1Kaye CM, Allen A, Perry S, et al. Clin Ther 2001; 23: 578–584.

48. T>MIC for adultamoxicillin/clavulanate formulations Clive Kay, personal communication

49. Co-trimoxazole • Difficile à tester • Pneumocoque: 28% de R • R à d’autres AB souvent associée • Bactériostatique • Effets secondaires (rash, anémie macro.,..) • => pas dans infection sévère • Si utilisé: 8/40 mg/kg/jr en 2 prises

50. En résumé