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药物性肝损伤 Drug-Induced Liver Injury (DILI)

药物性肝损伤 Drug-Induced Liver Injury (DILI). 杨 永 平 解放军 302 医院 肝癌治疗研究中心. 硕士学位论文. 抗肿瘤药物对肝脏的影响. 1. 药物性肝损伤概念及基本状况. 2. 药物性肝损伤的治疗. 3. 一、抗肿瘤药物对肝脏的影响.

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药物性肝损伤 Drug-Induced Liver Injury (DILI)

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  1. 药物性肝损伤Drug-Induced Liver Injury (DILI) 杨 永 平 解放军302医院 肝癌治疗研究中心 硕士学位论文

  2. 抗肿瘤药物对肝脏的影响 1 药物性肝损伤概念及基本状况 2 药物性肝损伤的治疗 3

  3. 一、抗肿瘤药物对肝脏的影响 肿瘤的内科治疗是目前最活跃的研究领域，药物治疗已进入一个全新的时代。具有靶向性的表皮生长因子受体（EGFR)阻断剂、针对特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的遗传标志药物、抗肿瘤血管生成药物、抗肿瘤疫苗和基因治疗等。鲜明的特点：具有非细胞毒性和靶向性；具有调节作用和细胞稳定性；毒性作用谱和临床表现与常用的细胞毒类药物有很大区别。

  4. 1.肝细胞坏死：中间毒性产物造成肝细胞坏死；当中间产物与蛋白质结合引起自身免疫性肝细胞损害。1.肝细胞坏死：中间毒性产物造成肝细胞坏死；当中间产物与蛋白质结合引起自身免疫性肝细胞损害。 2.肝细胞脂肪变性：与药物造成肝细胞线立体损害有关。如：小儿白血病的联合化疗中易发生Reye综合征。 3.胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤，或毛细胆管、小胆管、小叶间胆管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。 4.肝血管损伤：不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病，特别大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起。 抗肿瘤细胞毒性药物所致的肝细胞损伤

  5. 抗肿瘤细胞毒性药物所致的肝细胞损伤 —————————————————— 左旋门冬酰胺酶：直接作用和间接作用，肝损伤为可逆停药可恢复。 甲氨碟呤：可逆性胆红素和ALT增高；长期：引起肝纤维化而导致肝硬化。 阿糖胞苷：小剂量可引起胆汁淤积性黄疸，可能与肝细胞的转运功能损伤有关。 6-巯基嘌呤：30%病人可出现胆汁淤积性黄疸，肝毒性为可逆。 氟脱氧尿苷（FUDR): 发生率为40%左右，表现：ALT、ALP、Bil等生化指标升 高，病理：肝细胞坏死、脂肪变性、胆汁淤积、中央静脉硬化。 光辉霉素：几乎100%病人可出现肝功能异常，因可抑制核酸和蛋白质合成表现 引起凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ 合成减少，出现凝血障碍而出血；肝 毒性和凝血功能异常为剂量限制性。 ——————————————————————————————————

  6. 抗肿瘤细胞毒性药物所致肝细胞损伤 剂量依赖性肝脏毒性化疗药物是大剂量化疗引 起肝损害已成为临床上一个重要问题： 如：环磷酰胺、马法兰、依托泊苷等大剂量联合应用时可引起严重肝损伤，特别是肝静脉阻塞性疾病。

  7. 二、药物性肝损伤概念及基本状况 药物性肝损伤 (DILI)：可破坏肝实质细胞和非实质 细胞，导致 多种多样的肝脏病理状态，包括急、 慢性肝炎、 纤维化/肝硬化、淤胆、脂肪变、以及 肝窦、肝动/静脉损伤。 • 临床上DILI最常见的形式是急性肝细胞性肝炎、 淤胆和二者的混合损伤。

  8. 药物与肝脏 肝脏是药物代谢的主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。 药物本身或其代谢物作用，产生药物性肝损害。 肝脏的病理生理改变，可以影响药物的代谢、疗效和不良反应。 对药物性肝损害的忽视，将严重影响到药物的获益及患者享受健康的权利。

  9. 药物在肝内的代谢 药物 水溶性 脂溶性 第一相反应 P450，氧化、还原、水解 加入-OH、-COOH、-NH2、-SH （氧化反应） 水溶性化合物 原形 葡萄糖醛酸酶 原形 第二相反应 硫酸、甲基、乙酰基、硫基 （结合反应） 谷胱甘肽（GSH） 甘氨酸、谷氨酰胺 三相 胆汁排泄 转运蛋白 高水溶性化合物 肾脏排泄 分子量〈300

  10. 1000多种药物和化学毒素以及中草药可引起药物性肝病1000多种药物和化学毒素以及中草药可引起药物性肝病 进入21世纪，药品 + 保健品 >3万种 加上食品添加剂和环境污染物 人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40% 全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3-9% 药物性肝病的流行病学 Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.

  11. DILI发病率 对于大多数药物，用药者中约1 / 10,000 ~ 1 /100,000 发生DILI 真实发病率：很难确定，可能更高 （漏报、 诊断难） Semin Liver Dis 2002;22:145-155.

  12. 每年14 /100,000位居民发生DILI, 其中12% 需要住院，6 %死亡 发病率是每年上报DILI的16倍 但仍然可能低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455. 法国在1997~2000年间调查81301例居民

  13. 我国药物性肝损伤的发生率 全国13个地区16个中心回顾性调查，2000年-2005年6月成年住院病例。 急性药物肝损伤：1541例，1376例可供分析，男女比例接近，年龄平均45+-16岁，重症药物性肝损伤80例（5.81%），死亡17例（1.24%）。 1204例可供关联性研究：极可能14.3%，很可能39.6%，可能40.9%，可能无关3.8%，无关1.3%。 抗结核药物21.9%，中药制剂20.6%。 许建明。医师报 2007年5月24日。

  14. 引起肝损伤的药物

  15. 常见损害肝脏的中草药（部分） • 小柴胡汤 • 麻黄 • 大白屈菜 • 石蚕属植物 • 金不换 • 阔叶灌丛叶 • 鼠李糖 • 番泻叶 • 芫花 • 土荆芥 • 萱草根 • 丁香 • 天花粉 • 苦楝子 • 苦楝皮 • 贯众 • 钩吻 • 及己 • 黄药子 • 藤黄 • 大风子 • 常山 • 薄荷 • 棉花子 • 喜树 • 马桑叶 • 冬青叶 • 地榆 • 雷公藤 • 昆明山海棠 • 千里光 • 苍耳子 • 艾叶 • 蓖麻子 • 一叶秋 • 油桐子 • 黑面叶 • 相思子 • 望江南子 • 野百合 • 鱼藤 • 合欢皮 • 猪屎豆 2000年版中国药典

  16. 药物性肝损伤的诊断 • 发病时间差异大 • 临床表现与用药关系隐蔽 • 大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎 • 所谓病因未定肝炎，非甲～非戊肝炎 • 忽视药物性肝炎存在 • 无很好确诊方法和诊断标准

  17. 药物性肝损伤的诊断 基本条件 • 有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特异 • 质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、数 • 月，长则1年以上 • 排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常 • 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于 • 2~3周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其 • 他血清肝功能指标亦应有所改善

  18. 药物性肝损伤的诊断 参考条件 • 肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断； • 血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%)； • 免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性； • 药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等； • 偶尔因再次给药，迅速激发病变复发；

  19. 药物性肝损伤的诊断 诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。然后进行全面分析，综合判断。

  20. 药物性肝炎诊断标准 2004 DDW Japan 1、服药至发病时间

  21. 药物性肝炎诊断标准 2004 DDW Japan 2、病程

  22. 药物性肝炎诊断标准 2004 DDW Japan 3、危险因子

  23. 药物性肝炎诊断标准 2004 DDW Japan 4、除外其它原因 注：* 有时4月后出现抗HCV

  24. 药物性肝炎诊断标准 2004 DDW Japan 5、药物既往肝损的报告 7、药物淋巴细胞刺激试验（DLST）

  25. 药物性肝炎诊断标准 2004 DDW Japan 8、偶然再用药反应 最后判断 >8:非常可能；6~8：很可能；3~5：可能； 1~2：不象；≤0：无关。

  26. 药物性肝损伤的临床类型 • 急性肝细胞损伤； • 胆汁淤积型； • 慢性肝炎； • 肝血管病变； • 脂肪肝； • 肝磷脂病； • 肉芽肿性肝炎； • 肝脏肿瘤； • 特发性门脉高压

  27. 药物引起肝损伤类型： 直接肝损伤 药物 进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等） 代谢激活（第一相反应） 非免疫机制 CYP450 膜功能损害 细胞坏死凋亡 脂质过氧化 活性中间体 遗传因素 酶功能损害 共价结合 蛋白质 半抗原 细胞坏死 环境因素 获得抗原性 变态反应 重症肝炎 基因突变 癌变，致畸 T淋巴细胞 灭活解毒（第二相反应） 免疫机制 谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化水解酶 特发性肝损伤 稳定代谢产物 从肾脏，皮肤，乳汁排出体外

  28. 特异体质性药物性肝损伤发生机制 • 代谢异常（遗传多态性）：基因突变导致1相或2相酶作用改变，导致具有毒性的原药或毒性代谢产物增加，通过直接毒性作用损伤肝细胞。 • 免疫介导的肝损伤：过敏反应或药物诱发自身免疫性肝炎 特异体质性肝损伤的发生与机体的适应性免疫反应相互作用机制主要有以下两个： • 半抗原学说； • P-I概念：(Pharmacological interaction of drugs with immune receptors，P-I concept )

  29. 两种药物性肝损伤的特征比较

  30. 药物性肝病的易患因素1 Michael F.Sorrell 主编Schiff‘s Diseases of the Liver第九版2003

  31. 药物性肝病的易患因素2 Michael F.Sorrell 主编Schiff‘s Diseases of the Liver第九版2003

  32. 1.细胞因子风暴（cytokines storm）： TNF-、IL-1、IL-6 2.花生四烯酸介导的炎症反应 3.自由基：中性粒细胞等 4.缺血、缺氧 药物性非特异性炎症反应损伤肝细胞

  33. 磷脂酶A2在细胞坏死和炎症反应中的信号转导 王晓辉 .cPLA2α ：炎性反应中信号转导的“重量级”分子. Chin Crit Care Med，June 2004，Vo1．16，No． Diethard R. etc. Increased Serum Phospholipase A2 Activity After Non-Heart-Beating Donor Liver Transplantation and Association With Ischemia-Reperfusion Injury.Journal of Surgical Research 151, 125–131 (2009)

  34. 磷脂酶A2对细胞的破坏作用 1、胞膜溶解 2、炎症反应 3、细胞毒素

  35. 炎症的级联瀑布效应 炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量的廿碳烷酸类物质，如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及血小板活化因子等促炎细胞因子。这些活性物质通过各自的作用途径，继续诱导生成更多的炎性因子，形成级联瀑布效应，促进炎症的发展。 前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛； 血栓素A2可促进TNFα和IL-1β的合成； 白三烯B4能够增加单核细胞、巨噬细胞生成IL-1、IL-2、IFNγ的能力； 溶血磷脂LPC可以诱导产生TNFα等多种促炎性细胞因子，巨噬细胞炎性蛋白lα（MIP-1α）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）； 活性氧化物和一氧化氮导致细胞中毒，死亡。 Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J．2002，363：727-735.

  36. 炎症级联瀑布效应放大炎症反应 下游的因素可通过正反馈方式继续上调cPLA2的表达，导致更多的炎性因子产生!

  37. 在炎症反应过程中，磷脂酶A2将损伤因素、炎症细胞、脂类物质、细胞因子等细胞有形成分和可溶分子物质联系起来，成为该体系中极其关键的活性酶。在炎症反应过程中，磷脂酶A2将损伤因素、炎症细胞、脂类物质、细胞因子等细胞有形成分和可溶分子物质联系起来，成为该体系中极其关键的活性酶。 在PLA2亚型中，cPLA2α在激动剂（如细胞因子、内毒素）诱导的AA以及下游一系列炎性介质的释放中发挥主导作用。现在认为，cPLA2α是调控这一过程的“阀门”。 磷脂酶A2--非特异性炎症级联反应的“阀门”

  38. cPLA2α是炎症级联瀑布效应的“阀门” TNFα/Fas 药物、活性氧自由基、胆酸、细胞应激 溶血磷脂LPC NO ROS 脂质神经酰胺 NADPH II LOX 前列腺素 白三烯 血栓素 SOD NF-kB 启动 Caspase（8） 40

  39. 三、药物性肝损伤的治疗 1. 立即停用有关药物和可疑药物; 2. 促进药物清除和应用解毒剂; 3. 抗炎、抗氧化、肝细胞保护剂 4. 免疫抑制剂治疗：强的松 5. 肝功能衰竭的治疗；

  40. 甘草酸的药理作用 异甘草酸镁是一种肝细胞保护剂，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。 异甘草酸镁对D-氨基半乳糖引起大鼠急性肝损伤具有防治作用，能阻止动物血清转氨酶升高，减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润； 对四氯化碳引起大鼠慢性肝损伤具有治疗效果，改善CCl4引起慢性肝损伤大鼠的肝功能，降低NO水平，减轻肝组织炎症活动度及纤维化程度； 对Gal/FCA（D-半乳糖/福氏全佐剂）诱发小鼠免疫性肝损害也有保护作用，降低血清转氨酶及血浆NO水平，减轻肝组织损害，提高小鼠存活率。 Ref：甘美说明书

  41. 有关甘草酸的细胞实验 甘草酸可以通过抑制磷脂酶A2的活性阻止溶酶体膜的溶解1 大鼠肝细胞溶酶体在磷脂酶A2作用后生成酸性磷酸酶 在甘草酸的作用下，酸性磷酸酶的生成被阻止，结果提示，甘草酸可能通过抑制磷脂酶A2阻止大鼠肝细胞溶酶体的溶解。 甘草酸对哮喘小鼠气道炎症及磷脂酶A2活性的影响2 建立小鼠卵蛋白哮喘模型，测定支气管肺泡灌洗液中白细胞总数及嗜酸粒细胞计数及用盐酸滴定法测定肺组织和血清中磷脂酶A2活性。 甘草酸能显著降低小鼠肺洗液中炎性细胞总数、EOS数量及磷脂酶A2活性，甘草酸具有抗气道炎症及降低磷脂酶A2活性的作用。 • Shiki et al. Effect of glycyrrhizin on lysosomes labilization by phospholipase A2. Am J Chin Med. 1986;14(3-4):131-7 • 吕小华，广东医学院，《时珍国医国药》2007年10月18卷10期 基金项目

  42. 甘草酸的作用机制深究 甘草酸抗炎、保护肝细胞膜，从而改善肝功能的作用是通过对胞浆型磷脂酶A2（cPLA2）活性的抑制。 ？

  43. 甘草酸制剂的研发历程 异甘草 酸 镁 α体甘草酸为主 β体甘草酸单铵 天晴甘美 以β体单铵盐为主的混合复方制剂 天晴甘平(甘草酸二铵 脂质复合物) 甘草酸粗提混合物 甘利欣 强力新 强力宁 2004年 2005年 1988年 1994年 1948年

  44. 谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过肽键缩合而成的三肽化合物，半胱氨酸上的巯基为其活性基团，易络合。谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过肽键缩合而成的三肽化合物，半胱氨酸上的巯基为其活性基团，易络合。 谷胱甘肽通过参与中和活性氧化物、抗脂质过氧化损伤及解毒等作用减少自由基对细胞膜及DNA的攻击，因而在炎症时能够降低体内炎症物质的水平。 还原型谷胱甘肽氧化型谷胱甘肽。 谷胱甘肽的作用机制 ROS 谷胱甘肽过氧化物酶 还原成无毒的羟基化合物

  45. 易善复含多烯磷脂酰胆碱（天然多烯磷脂酰胆碱，带有大量的不饱和脂肪酸，主要为亚油酸，亚麻酸和油酸）。易善复含多烯磷脂酰胆碱（天然多烯磷脂酰胆碱，带有大量的不饱和脂肪酸，主要为亚油酸，亚麻酸和油酸）。 多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致，它们主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合。 因此具有使受损的肝功能和酶恢复正常的作用，并可调节肝脏的能量平衡、促进肝组织再生（？）。 多烯磷脂酰胆碱的作用机制

  46. 不同保肝药物的机制 多烯磷脂酰胆碱 还原型谷胱甘肽 异甘草酸镁

  47. 药物性肝损伤的治疗 4. 免疫抑制剂治疗： 激素：强的松 适应症:急性重型药物性肝病 超敏反应所致肝病 慢性自身免疫性肝损害

  48. 药物性肝损伤的治疗 5. 肝功能衰竭的治疗： (1)人工肝支持疗法； (2)肝移植(原位肝移植或活体肝移植); (3)肝细胞移植(?),干细胞移植(?);

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