HIPER COLESTEROL ÉMIA familiar

1. HIPERCOLESTEROLÉMIAfamiliar C A S O C L I N I C O : Seminário Orientado 10 Mariana Mina Mariana Pinto Mariana Loureiro Mariana Alves Mariana Belo Mariana Silva Mariana Lemos Marília Freixo Marina Santos

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4. O que é o Colesterol? O Colesterol é um esteróide sintetizado a partir de Acetil-CoAque modula a fluidez das membranas dos seres eucariontes. Também dá origem aos sais biliares (o seu único meio de excreção), algumas vitaminas e hormonas tais como a testosterona, a progesterona e o cortisol. Como é hidrofóbico, o seu transporte no sangue faz-se através de lipoproteínas.

5. O Colesterol provém: • Da dieta (fonte exógena); • Dos tecidos (fonte endógena) É formado principalmente no fígado, mas também no intestino ou em glândulas hormonais esteróides (córtex adrenal, os testículos e os ovários, por exemplo).

6. Como se forma o colesterol? • A síntese endógena do colesterol envolve: 3 moléculas de acetil CoA são condensadas a HMG-CoA pela HMG-CoA sintetase O HMG-CoA é reduzido a ácido mevalónico, pela redutase da HMG-CoA O mevalonato é transformado, após sucessivas condensações, em esqualeno e finalmente em colesterol. 

7. Regulação da síntese do colesterol Hormonas: insulina e glucagina Concentração do colesterol intracelular A etapa limitante da biossíntese do colesterol é a formação do mevalonato, catalizada pela HMG-CoA redutase (sofre a acção dos fármacos). - É transcrita pela proteína SREBP - Sofre proteólise no sistema ubiquitina-proteossoma; - Modificação covalente reversível (fosforilação).

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10. As Lipoproteínas são complexos formados por lípidos e apoproteínas com uma estrutura micelar. • Zona central: Lípidos mais polares (triglicerídeos e ésteres de colesterol); • Zona superficial: Lípidos mais apolares (fosfolípidos e colesterol não-esterificado) e apolipoproteínas (interagem com outras moléculas, de forma a tornar solúvel o complexo macromolecular no meio aquoso). As lipoproteínas são classificadas de acordo com a sua densidade que depende de: • Razão Apoproteínas/Lípidos; • Tipo de apoproteínas; • Tipo de lípidos.

12. Capta colesterol das membranas e outros lípidos de outras lipoproteínas; • Esterifica o colesterol • Transfere ésteres de colesterol para outras lipoproteínas que o transportam para o fígado • Faz o transporte reverso de colesterol • Colesterol-HDL é chamado de “colesterol-bom”

13. Receptores da LDL: são glicoproteínas de cadeia simples que atravessam a membrana celular e se ligam à APOB-100 da LHD As funções das lipoproteínas dependem das apoproteínas que possuem uma vez que estas funcionam como marcadores para transportar os lípidos para determinado local. Então, há três sistemas de transporte: • Intestino  Organismo (Quilomicrons); • Fígado  Organismo (VLDL, IDL, LDL); • Organismo Fígado (HDL);

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15. O que é a hipercolesterolémia? A hipercolesterolémia é uma das patologias mais frequentes dos países desenvolvidos e é caracterizada por um aumento de colesterol na corrente sanguínea assim como de lipoproteínas.

16. OxLDL são captadas por macrófagos foam cells

18. Caso Clínico Doente: J.M.D. Sexo: Masculino. Idade: 15 anos. Motivo da consulta: • Presença de várias tumefacções na palma das mãos , de cor amarela clara e com consistência elástica. Antecedentes Pessoais: • Sem interesse. Antecedentes Familiares: • Pai e mãe com hipercolesterolémia. Exame Objectivo: • Nódulos de cor amarela clara, de consistência elástica na palma das mãos (xantomas) e na região do calcanhar do pé direito - tendão de Aquiles direito (xantomastendinosos).

19. Electroforese das lipoproteínas plasmáticas:concentração elevada das LDL e HDL. Hipótese: Hipercolesterolémia familiar Diagnóstico final:HIPERCOLESTEROLÉMIA FAMILIAR

20. Questões 1. Porque razão os níveis de colesterol são mais baixos nos progenitores do que no filho?

22. Questões 1. Porque razão os níveis de colesterol são mais baixos nos progenitores do que no filho? 2. Que tipo de transmissão genética lhe é sugerida?

23. Valores normais: Colesterol: < 5,12 mM; Triglicerídeos : < 1,6 mMC Colesterol total: N10-19anos < 4,35 mM Triglicerídeos: N10-19anos < 1,43 mM Colesterol-HDL: N10-19anos > 0,92 mM

25. A transmissão é autossómica dominante O gene mutado encontra-se no cromossoma 19, um autossoma, pelo que a doença tem transmissão autossómica. O pai e a mãe, mesmo sendo heterozigóticos possuem a doença, então a transmissão é dominante.

26. Questões 1. Porque razão os níveis de colesterol são mais baixos nos progenitores do que no filho? 2. Que tipo de transmissão genética lhe é sugerida? 3. A hipercolesterolémia familiar resulta de uma mutações dos genes que codificam a síntese do receptor das LDL. Identifique, no esquema da figura seguinte, as várias etapas onde a síntese do receptor pode ser afectada.

28. Mutações que afectam a síntese do receptor das LDL ao nível do Retículo Endoplasmático; Mutações no revestimento das vesículas que transportam os receptores do RE para o Complexo de Golgi; Mutações que impedem a internalização do complexo receptor – LDL; Mutações na estrutura do receptor que condicionam falhas na ligação deste ao LDL, na superfície da célula; Mutações que originam receptores que não se “reciclam” correctamente.

29. Questões 1. Porque razão os níveis de colesterol são mais baixos nos progenitores do que no filho? 2. Que tipo de transmissão genética lhe é sugerida? 3. A hipercolesterolémia familiar resulta de uma mutações dos genes que codificam a síntese do receptor das LDL. Identifique, no esquema da figura seguinte, as várias etapas onde a síntese do receptor pode ser afectada. 4. Porque é que as concentrações séricas de LDL e HDL estão aumentadas?

31. Mutação no gene que codifica o receptor de LDL Déficie na função dos receptores LDL Diminuição da internalização de colesterol-LDL nas células Aumento dos níveis de colesterol sanguíneo Níveis de HDL elevados : Normais As HDL podem recolher colesterol das LDL Leva o colesterol em excesso para o fígado para ser degradado O aumento das LDL Aumento das HDL

32. Questões 1. Porque razão os níveis de colesterol são mais baixos nos progenitores do que no filho? 2. Que tipo de transmissão genética lhe é sugerida? 3. A hipercolesterolémia familiar resulta de uma mutações dos genes que codificam a síntese do receptor das LDL. Identifique, no esquema da figura seguinte, as várias etapas onde a síntese do receptor pode ser afectada. 4. Porque é que as concentrações séricas de LDL e HDL estão aumentadas? 5. Acha que o doente corre risco de desenvolver doença coronária cardíaca? Porquê?

34. Questões 1. Porque razão os níveis de colesterol são mais baixos nos progenitores do que no filho? 2. Que tipo de transmissão genética lhe é sugerida? 3. A hipercolesterolémia familiar resulta de uma mutações dos genes que codificam a síntese do receptor das LDL. Identifique, no esquema da figura seguinte, as várias etapas onde a síntese do receptor pode ser afectada. 4. Porque é que as concentrações séricas de LDL e HDL estão aumentadas? 5. Acha que o doente corre risco de desenvolver doença coronária cardíaca? Porquê? 6. Como medida terapêutica poderia prescrever resinas sequestradoras dos ácidos biliares?

35. Outras Medidas Terapêuticas: • Dieta pobre em alimentos ricos em colesterol • Inibidores da HMG-CoA redutase; • Ácido nicotinico e derivados. • Fibratos

36. Bibliografia • Bioquímicatextoeatlas(JanKoolman,Klaus-HeinrichRöhm),3ªEdição,artmed,2003. • Biochemistry(J.M.Berg,J.L.Tymoczko,L.Stryer),6ªEdição,W.H.Freeman,2006 • http://www.ess.ips.pt/escola/Bioquimica • http://painelcolesterol.blogspot.com • http://www.geocities.com/bioquimicaplicada/resumosremocaocolesterol.htm • http://www.genetest.pt/teste-genetico.asp?exame=Hipercolesterolemia-familiar • http://nape.ist.utl.pt/forum/viewtopic.php?p=14253 • http://www.rbi.fmrp.usp.br/nutricao/hipercolesterolemia.html