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Leishmanioses

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Leishmanioses. Leishmania sp. Classificação : Filo Sarcomastigophora Sub-filo Mastigophora Ordem Kinetoplastida Família Trypanosomatidae Gênero Leishmania. Características gerais Protozoário flagelado

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Presentation Transcript
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Leishmania sp.

Classificação:

Filo Sarcomastigophora

Sub-filo Mastigophora

Ordem Kinetoplastida

Família Trypanosomatidae

Gênero Leishmania

Características gerais

Protozoário flagelado

Dois hospedeiros obrigatórios (igual ao T. cruzi /brucei ), heteroxénico

Habitat:

- Vetor: lúmen do trato digestivo

(Subgenus Leishmania: intestino anterior/médio)

(Subgenus Viannia: intestino anterior/médio/posterior)

- Hospedeiro vertebrado: células do sistema mononuclear fagocitário (SMF), principalmente macrófagos

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Leishmaniose: Aspectos históricos e sociais

  • Doença benigna ou mortal, na forma cutânea deixa cicatrizes grandes (“botão do oriente”), doença conhecida na America do Sul antes da chegada dos espanhóis
  • Agente etiológico descrito primeiramente por Borovsky em 1898 em um paciente no Usbequistão
  • Leishman e Donovan (1903) descreveram o parasita independente- mente em um caso de calazar da Índia
  • Ross (quem descreveu o cíclo de vida do plasmódio) batizou o parasita em 1903 Leishmania donovani, e Wright denominou um parasita vindo de uma criança da Armênia (forma cutânea) Leishmania tropica
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Em 1909, Lindenberg, Paranhos & Carini demonstraram a presença dos parasitos em lesões de pacientes brasileiros, Gaspar Vianna denominou-os Leishmania braziliensis e detectou em 1912 a ação curativa do tártaro emético

  • Em 1987, Lainson e Shaw sugerem um novo subgênero de Leishmania: o subgênero Viannia, que inclui espécies das Americas
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Polimórfico: Promastigota

  • Paramastigota
  • Promastigota metacíclico
  • Amastigota
  • Reprodução por divisão binária

Inseto

Hospedeiro mamífero

Macrófago com amastigotas

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Organização celular

  • Genoma com 36 chromossomos (L. major, Projeto genoma
  • completo), 8305 genes identificados (4/2005)
  • - K(C)inetoplasto, trans-splicing
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Formas promastigotas metacíclicasregurgitadas por mosquitos

são depositadas na dermis,onde são fagocitados por macrófagos

  • Vetores (Diptera, Phlebotomidae: Lutzomiya, Phlebotomus), no
  • território brasileiro: Lutzomiya longipalpis, L. wellcomei e outros
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Promastigotas dentro do fagolisossomo se transformam em

amastigotas, que se multiplicam no macrófago. A célula

hospedeira é rompida liberando amastigotas que são fagocitados

por outros macrófagos

M

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M

Macrófagos infectados com Leishmanias do subgênero

Viannia (espécies das Américas) contém menos parasitas

em vários vacúolos parasitóforos (ajuda no diagnóstico por microscopia)

M

Subgênero Leishmania Subgênero Viannia

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M

Macrófagos infectados são ingeridos por Lutzomiya

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Após ingestão, amastigotas se transformam em promastigotas

e se multiplicam dentro de uma membrana formada pelo vetor

Trato digestivo

Membrana peritrófica

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Promastigotas se desenvolvem para paramastigotas que aderem em pontos diferentes no trato digestivo (critério da localização: subgenênero de Leishmania), a proliferação é estimulada se a fêmea ingere sucos vegetais

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Após 3-5 dias, promastigotas metacíclicos migram ativamente

para partes anteriores do tubo digestivo

Assim, o parasita parece interferir ativamente com a

capacidade de ingestão do hospedeiro mosquito! A

saliva do flebotomíneo é muito importante para a

infecciosidade da Leishmania

Somente promastigotas metacíclicos são infecciosos para os hospedeiro vertebrado!

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Patogenia e interação parasita-hospedeiro

Após deposição de promastigotas na pele complemento

liga à superfície do parasita mas a clivagem de C3b em iC3b

não permite ligação do complexo lítico

C3b

iC3b

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Proteína gp63 cliva o fator do complemento C3b para iC3b.

Complemento ajuda na aderência das promastigotas

nos macrófagos (receptor principal CR3). Interação de LPGs

e gp63 com fibronectina também ocorre. Esta via de internalização

não leva a produção radicais de oxigênio ou NO (“silent entry”)

Receptor de complemento

CR1

CR3

(Mac1)

M

iC3b

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M

Porque uma célula profissional do sistema fagocitário não

consegue eliminar um parasita dentro do fagossomo?

1. A sinalização para ativação do macrófago está impedido

por ação de LPG: Tradução de sinais, mobilização de cálcio,

ativação de Proteina kinase C.

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IFN 

2. Indução de resposta disfuncional: inibição da produção de radicais de OH e NO

Falha na apresentação em MHC2 após estimulação com IFN 

Fosfoglicanos bloqueiam produção de IL-12

?

M

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Secreção de EF1 da Leishmania

para o citossol

M

Ativação de SHP-1

(uma Phosphotirosina

fosfatase)

3. Proteina tirosina quinases também são bloqueados

Inativação da

Fosfotirosinaquinase:

reação atenuada a IFN

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A espécie infectante é importante para o fenótipo da

patologia desenvolvida em indivíduos imunocompetentes

(Leishmanias que ocorrem no Brasil)

A expressão diferencial ou presença/ausência de genes

provavelmente causa as diferenças nas patologias observadas

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Os diferentes tipos de Leishmaniose na clínica

  • Visceral ou Calazar (L. donovani, L. infantum, no Brasil
  • causada por L. chagasi ):
  • - Enfermidade crônica
  • - Caracterizada por:
        • febre irregular e de longa duração
        • hepatoesplenomegalia
        • linfoadenopatia
        • Anemia com leucopenia
        • Hipergamaglobulinemia
        • Emagrecimento
        • Edema
        • Caquexia e morte se não for tratado, dentro de 2 anos
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- Formas clínicas calazar:assintomática, oligossintomática, aguda e crônica

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Tegumentaria:

  • a) Cutânea:
  • - Infecção confinada na derme, com epidermis ulcerada
  • - Velho mundo, L. tropica, L. major e L. aethiopica
  • - Novo mundo, leishmanias do complexo mexicana e braziliensis
  • - noBrasil: L. braziliensis, L. guyanensis
  • L. chagasi, L. lainsoni
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b) Muco-cutânea:

- Infecção na derme (ulceras), invasão de mucosa e

destruição da cartilagem

- No novo mundo: L. braziliensis, L. guyanensis, L.

mexicana (“espundia”), no Sudão/Etiópia L. major, L. tropica

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c) Cutânea difusa:

- Infecção confinada na derme, formando nódulos não

ulcerados. Disseminação por todo o corpo

- Associado a deficiência imunológica do paciente

- Novo mundo, L. pifanoi,L. amazonensis

- Velho mundo, L. aethiopica

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M

Responsável pela patologia é o estado imunológico do hospedeiro

predominância de resposta celular (Th1) leva a imunidade e cura,

resposta humoral (Th2) leva às formas crônicas

IFN, TNF, IL-2

Th1

I

MHC

II

Células T helper

Th2

IL 4-6, IL-10, TGF

indução da atividade

policlonal de células B

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No modelo L. major e camundongo

Br Med Bull. 2006 Jul 17;75-76:115-30

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Quais são os motivos para tanta diversidade da patologia da infecção?

- Na forma cutânea, há uma inflamação ativa. Células dentríticas apresentam antígenos em MHC2 e expressam ICAM-1. Ativação de Th1 por IFN e TNF resulta no recrutamento de células T CD8+ para a região infectada. Cura.

- Na forma mucocutânea, pouco envolvimento ou destruição de células Langerhans, mas há apresentação em MHC2 e células com ICAM1, mas TH1 e Th2 estão ativados. IL10 promove o decréscimo da apresentação de antígenos e de produção de IFN. Pode ter hiperprodução de IL1, TNF e ICAM1, resultado é um estado pró-inflamatório e destruição sucessiva de tecido.

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-Na forma visceral, não há resposta Th1 e nem aumento de atividade Th2. Fatores parecem ser do próprio macrófago infectado. Possivelmente, lipofosfoglicanos da Leishmania estão envolvidos.

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Diagnóstico:

As Leishmanias são vistas nas formas amastigotas

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Diagnóstico

Leishmaniose Tegumentaria

  • Clínico
  • Caraterísticas da lesão e dados epidemiológicos
  • Laboratorial
  • - Exame direto de esfregaços corados (Romanowsky, Giemsa ou
  • Leishman)
  • - Exame histológico
  • - Cultura
  • - Inóculo em animais
  • - PCR (reação em cadeia da polimerase, permite a identificação da
  • espécie infectante)
  • Importante para exclusão de tuberculose cutânea, hanseníase,
  • infecções por fungos, úlcera tropical, neoplasmas
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Diagnóstico

Leishmaniose Tegumentaria

  • Imunológicos
  • - Teste de Montenegro (teste da resposta contra formas promastigostas mortas do parasita, resposta celular)
  • - Reação de imunofluorescência indireta (RIFI) (resposta humoral)
  • - Hemaglutinação indireta
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Diagnóstico

Leishmaniose visceral (Calazar)

  • Clínico: sintomas
  • - Febre baixa recorrente, envolvimento linfohepático,
  • esplenomegalia, caquexia e dados epidemiológicos
  • Laboratorial:
  • 1. Exames Parasitológicos
  • a) Demonstração direta do parasita Esfregaços corados com Giemsa ou Leishman de:
  • - Material obtido por punção de medula óssea, fígado ou baço - Biopsia (menos eficiente ~ 50%)
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- Fase aguda 80-90% de positividade

- Fase sub-clínica 10%

- Co-infectados com HIV recomendado exame de medula óssea

- Aspirado esplênico 100 %, sangue periférica 30%

b) Isolamento em cultivo in vitro

Aspirado ou biopsia

LIT, MEM, Schneider’s e Evans (Meio monofásico) a 26ºC

Exame microscópico ( 2x semana/4 semanas)

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c ) Isolamento em cultivo in vivo

    • Inoculação em animais
  • - Hamsters ou camundongos isogênicos (BALB/c)
  • - Cepas dermatotrópicas: pata ou tocinho dos animais
  • (positivo após 2 a 4 semanas)
  • - Cepas vicerotrópicas via intraperitoneal (positivo após 6 meses)
  • - Recomendado para o isolamento do parasita nas formas sub- clínicas
    • Xenodiagnóstico
    • - Flebótomos
    • - Usado em pacientes com AIDS portadores de Leishmaniose visceral
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2. Testes Imunológicos

  • a) Teste de Montenegro
  • b) Testes serológicos
    • Antígenos (parasitas inteiros, inativados)
    • - Reação de aglutinação direta
  • Cave: Reatividade cruzada com Chagas e tuberculose
  • Visualiza títulos até de 1:51.200
  • Leishmaniose visceral título > 1:1.600 (sensibilidade 100%) no Brasil o título > 1:6.400
  • c) Detecção do antigeno rK39 na urina
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3. Análise do DNA de material recolhido

a)Por reação em cadeia da polimerase (PCR)

Usa oligonucleotídeos espécie-específicos do DNA dos minicírculos do DNA do cinetoplasto

100% sensível e mais específico que sorologia

b) Possibilita discriminação de espécies

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Tratamento LeishmanioseTegumentaria

  • 1. Quimioterapia
  • Antimoniais
  • Tártaro emético
  • antimonial trivalente
  • Glucantime(antimoniato de N-metil-glucamina)
  • antimonial pentavalente
  • Pentostan (estibogluconato de sodio)
  • - antimonial pentavalente
  • - inibe glicolise e síntese
  • - administração intramuscular ou
  • intravenosa absorçãorápida
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Dihydroxyacetone

Phosphate

  • - Excreção rápida e pela urina, vida media 24 horas
  • - Droga recomendada para os três tipos de leishmaniose

Glucose

Glucose 6-phosphate

Pentose

Fructose 6-phosphate

Phosphate Pathway

Fructose 1,6-bisphosphate

Glyceraldehyde 3-phosphate

1,3-Diphosphoglycerate

3-Phosphoglycerate

2- Phosphoglycerate

Phophoenolpyruvate

*

PK

Antimoniais

Pyruvate

Acetyl- CoA

Krebs

Cycle

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Pentamidina

  • - liga ao DNA, inibindo a replicação
  • - Inibe a dihidrofolate reductase, interfere
  • com o metabolismo de poliaminas
  • - Administração intramuscular
  • - Excretado lentamente, é seqüestrado nos
  • tecidos (tem uso profilático contra tripanossomiase)
  • - Produz hipo- ou hiperglicemia
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Anfotericina B

  • - lipofílico
  • - Liga a esterois (ergosterol) da membrana formando poros. Funciona como um ionóforo
  • - 2-5% excretado na urina
  • - 90% ligado a proteínas do plasma
  • - Meia vida 18 horas
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Continuação tratamento LeishmanioseTegumentaria

2. Imunoterapia

Leishvacin seriado

Leishvacin associado ao BCG

Leishvacin seriado associado ao BCG

Leishvacin associado ao BCG com Glucantime 

Interferon gamma humano recombinante (Rhifn-g)

anti-IL10-receptor

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Tratamento Leishmaniose visceral

  • 1. Quimioterapia
    • Antimoniais
  • Tártaro emético
  • Glucantime
    • Pentamidina
    • Anfotericina B
    • Miltefosin

2. Imunoterapia

Interferon gamma recombinante (Rhifn-g)

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Medidas de prevenção

  • Identificação de focos de Leishmania (animais
  • infectados em proximidade a domicílios:
  • silvestres e domésticos: erradicação
  • Imunização em massa de cachorros (Leishvaccin)
  • Vacinas para seres humanos?
  • Componentes da saliva de Phlebotomíneos como vacina?
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Ecologia dos Phlebotomíneos:

Desenvolvimento e comportamento

  • 40-70 ovos por desova, agrupados em lugares humidos, eclodem depois 6-17 dias
  • Larvas se nutrem de matéria orgânica por mais 15-70 dias, depois pupa (7-14 dias)
  • Adultos são ativos no crepúsculo ou a noite, durante o dia permanecem em lugares tranquilos: tocas, arvores ocas, currais, moradias
  • Não sobrevivem bem em ambientes que não tenham pelo menos um mes T acima de 20°C
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Medidas de prevenção

  • Uso de repelentes, telas de proteção
  • Borrifação frequente de ambientes
  • Tratamento de sintomáticos e assintomáticos em regiões com alta incidência de flebotomíneos
  • Tratamento/exterminação de animais domesticos infectados
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Dentistas:

Atenção na hora do tratamento de pacientes em área endêmica: eventuais lesões na boca

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Med. oral patol. oral cir.bucal (Internet) v.12 n.4  Madrid ago. 2007

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Literatura:

L. Rey: Parasitologia

Markell´s & Voge´s Medical Parasitology

Links interessantes:

http://www.hhmi.ucla.edu/parasite_course/Default.htm

http://www.genedb.org/genedb/leish/index.jsp

http://www.leishmaniasis.info/

Uma revisão muito interessante:

Br Med Bull. 2006 Jul 17;75-76:115-30

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1. Cita uma espécie de cada Leishmania causadora para leishmaniose cutânea, mucocutânea e visceral, que ocorre no Brasil.

2. Associe as formas amastigota, paramastigota e promastigota metacíclico de Leishmania aos seus habitats (célula/tecido) de ocorrência.

3. No humano, em qual tipo de célula ocorre a proliferação de Leishmania?

4. Explique as diferenças morfológicas entre o processos da infecção do humano por Anopheles/Plasmodium e Flebotomíneo/Leishmania

5. O que é necessário para se infectar acidentalmente no tratamento odontológico de um portador de Leishmania braziliensis com lesão nos lábios?