Leishmanioses
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Leishmanioses. Leishmania sp. Classificação : Filo Sarcomastigophora Sub-filo Mastigophora Ordem Kinetoplastida FamíliaTrypanosomatidae Gênero Leishmania. Características gerais Protozoário flagelado

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Presentation Transcript


Leishmanioses

Leishmanioses


Leishmanioses

Leishmania sp.

Classificação:

Filo Sarcomastigophora

Sub-filo Mastigophora

Ordem Kinetoplastida

FamíliaTrypanosomatidae

Gênero Leishmania

Características gerais

Protozoário flagelado

Dois hospedeiros obrigatórios (igual ao T. cruzi /brucei ), heteroxénico

Habitat:

- Vetor: lúmen do trato digestivo

(Subgenus Leishmania: intestino anterior/médio)

(Subgenus Viannia: intestino anterior/médio/posterior)

- Hospedeiro vertebrado: células do sistema mononuclear fagocitário (SMF), principalmente macrófagos


Leishmanioses

Leishmaniose: Aspectos históricos e sociais

  • Doença benigna ou mortal, na forma cutânea deixa cicatrizes grandes (“botão do oriente”), doença conhecida na America do Sul antes da chegada dos espanhóis

  • Agente etiológico descrito primeiramente por Borovsky em 1898 em um paciente no Usbequistão

  • Leishman e Donovan (1903) descreveram o parasita independente- mente em um caso de calazar da Índia

  • Ross (quem descreveu o cíclo de vida do plasmódio) batizou o parasita em 1903 Leishmania donovani, e Wright denominou um parasita vindo de uma criança da Armênia (forma cutânea) Leishmania tropica


Leishmanioses

  • Em 1909, Lindenberg, Paranhos & Carini demonstraram a presença dos parasitos em lesões de pacientes brasileiros, Gaspar Vianna denominou-os Leishmania braziliensis e detectou em 1912 a ação curativa do tártaro emético

  • Em 1987, Lainson e Shaw sugerem um novo subgênero de Leishmania: o subgênero Viannia, que inclui espécies das Americas


Leishmanioses

  • Polimórfico: Promastigota

  • Paramastigota

  • Promastigota metacíclico

  • Amastigota

  • Reprodução por divisão binária

Inseto

Hospedeiro mamífero

Macrófago com amastigotas


Leishmanioses

  • Organização celular

  • Genoma com 36 chromossomos (L. major, Projeto genoma

  • completo), 8305 genes identificados (4/2005)

  • - K(C)inetoplasto, trans-splicing


Leishmanioses

Ciclo de vida


Leishmanioses

Formas promastigotas metacíclicasregurgitadas por mosquitos

são depositadas na dermis,onde são fagocitados por macrófagos

  • Vetores (Diptera, Phlebotomidae: Lutzomiya, Phlebotomus), no

  • território brasileiro: Lutzomiya longipalpis, L. wellcomei e outros


Leishmanioses

Promastigotas dentro do fagolisossomo se transformam em

amastigotas, que se multiplicam no macrófago. A célula

hospedeira é rompida liberando amastigotas que são fagocitados

por outros macrófagos

M


Leishmanioses

M

Macrófagos infectados com Leishmanias do subgênero

Viannia (espécies das Américas) contém menos parasitas

em vários vacúolos parasitóforos (ajuda no diagnóstico por microscopia)

M

Subgênero Leishmania Subgênero Viannia


Leishmanioses

M

Macrófagos infectados são ingeridos por Lutzomiya


Leishmanioses

Após ingestão, amastigotas se transformam em promastigotas

e se multiplicam dentro de uma membrana formada pelo vetor

Trato digestivo

Membrana peritrófica


Leishmanioses

Promastigotas se desenvolvem para paramastigotas que aderem em pontos diferentes no trato digestivo (critério da localização: subgenênero de Leishmania), a proliferação é estimulada se a fêmea ingere sucos vegetais


Leishmanioses

Após 3-5 dias, promastigotas metacíclicos migram ativamente

para partes anteriores do tubo digestivo

Assim, o parasita parece interferir ativamente com a

capacidade de ingestão do hospedeiro mosquito! A

saliva do flebotomíneo é muito importante para a

infecciosidade da Leishmania

Somente promastigotas metacíclicos são infecciosos para os hospedeiro vertebrado!


Leishmanioses

Patogenia e interação parasita-hospedeiro

Após deposição de promastigotas na pele complemento

liga à superfície do parasita mas a clivagem de C3b em iC3b

não permite ligação do complexo lítico

C3b

iC3b


Leishmanioses

Proteína gp63 cliva o fator do complemento C3b para iC3b.

Complemento ajuda na aderência das promastigotas

nos macrófagos (receptor principal CR3). Interação de LPGs

e gp63 com fibronectina também ocorre. Esta via de internalização

não leva a produção radicais de oxigênio ou NO (“silent entry”)

Receptor de complemento

CR1

CR3

(Mac1)

M

iC3b


Leishmanioses

M

Porque uma célula profissional do sistema fagocitário não

consegue eliminar um parasita dentro do fagossomo?

1. A sinalização para ativação do macrófago está impedido

por ação de LPG: Tradução de sinais, mobilização de cálcio,

ativação de Proteina kinase C.


Leishmanioses

IFN 

2. Indução de resposta disfuncional: inibição da produção de radicais de OH e NO

Falha na apresentação em MHC2 após estimulação com IFN 

Fosfoglicanos bloqueiam produção de IL-12

?

M


Leishmanioses

Secreção de EF1 da Leishmania

para o citossol

M

Ativação de SHP-1

(uma Phosphotirosina

fosfatase)

3. Proteina tirosina quinases também são bloqueados

Inativação da

Fosfotirosinaquinase:

reação atenuada a IFN


Leishmanioses

A espécie infectante é importante para o fenótipo da

patologia desenvolvida em indivíduos imunocompetentes

(Leishmanias que ocorrem no Brasil)

A expressão diferencial ou presença/ausência de genes

provavelmente causa as diferenças nas patologias observadas


Leishmanioses

Os diferentes tipos de Leishmaniose na clínica

  • Visceral ou Calazar (L. donovani, L. infantum, no Brasil

  • causada por L. chagasi ):

  • - Enfermidade crônica

  • - Caracterizada por:

    • febre irregular e de longa duração

    • hepatoesplenomegalia

    • linfoadenopatia

    • Anemia com leucopenia

    • Hipergamaglobulinemia

    • Emagrecimento

    • Edema

    • Caquexia e morte se não for tratado, dentro de 2 anos


Leishmanioses

- Formas clínicas calazar:assintomática, oligossintomática, aguda e crônica


Leishmanioses

  • Tegumentaria:

  • a) Cutânea:

  • - Infecção confinada na derme, com epidermis ulcerada

  • - Velho mundo, L. tropica, L. major e L. aethiopica

  • - Novo mundo, leishmanias do complexo mexicana e braziliensis

  • - noBrasil: L. braziliensis, L. guyanensis

  • L. chagasi, L. lainsoni


Leishmanioses

Leishmaniose cutânea (“oriental sore” “botão do oriente”, “Úlcera de Bauru”


Leishmanioses

b) Muco-cutânea:

- Infecção na derme (ulceras), invasão de mucosa e

destruição da cartilagem

- No novo mundo: L. braziliensis, L. guyanensis, L.

mexicana (“espundia”), no Sudão/Etiópia L. major, L. tropica


Leishmanioses

c) Cutânea difusa:

- Infecção confinada na derme, formando nódulos não

ulcerados. Disseminação por todo o corpo

- Associado a deficiência imunológica do paciente

- Novo mundo, L. pifanoi,L. amazonensis

- Velho mundo, L. aethiopica


Leishmanioses

M

Responsável pela patologia é o estado imunológico do hospedeiro

predominância de resposta celular (Th1) leva a imunidade e cura,

resposta humoral (Th2) leva às formas crônicas

IFN, TNF, IL-2

Th1

I

MHC

II

Células T helper

Th2

IL 4-6, IL-10, TGF

indução da atividade

policlonal de células B


Leishmanioses

No modelo L. major e camundongo

Br Med Bull. 2006 Jul 17;75-76:115-30


Leishmanioses

Quais são os motivos para tanta diversidade da patologia da infecção?

- Na forma cutânea, há uma inflamação ativa. Células dentríticas apresentam antígenos em MHC2 e expressam ICAM-1. Ativação de Th1 por IFN e TNF resulta no recrutamento de células T CD8+ para a região infectada. Cura.

- Na forma mucocutânea, pouco envolvimento ou destruição de células Langerhans, mas há apresentação em MHC2 e células com ICAM1, mas TH1 e Th2 estão ativados. IL10 promove o decréscimo da apresentação de antígenos e de produção de IFN. Pode ter hiperprodução de IL1, TNF e ICAM1, resultado é um estado pró-inflamatório e destruição sucessiva de tecido.


Leishmanioses

-Na forma visceral, não há resposta Th1 e nem aumento de atividade Th2. Fatores parecem ser do próprio macrófago infectado. Possivelmente, lipofosfoglicanos da Leishmania estão envolvidos.


Leishmanioses

Diagnóstico:

As Leishmanias são vistas nas formas amastigotas


Leishmanioses

Diagnóstico

Leishmaniose Tegumentaria

  • Clínico

  • Caraterísticas da lesão e dados epidemiológicos

  • Laboratorial

  • - Exame direto de esfregaços corados (Romanowsky, Giemsa ou

  • Leishman)

  • - Exame histológico

  • - Cultura

  • - Inóculo em animais

  • - PCR (reação em cadeia da polimerase, permite a identificação da

  • espécie infectante)

  • Importante para exclusão de tuberculose cutânea, hanseníase,

  • infecções por fungos, úlcera tropical, neoplasmas


Leishmanioses

Diagnóstico

Leishmaniose Tegumentaria

  • Imunológicos

  • - Teste de Montenegro (teste da resposta contra formas promastigostas mortas do parasita, resposta celular)

  • - Reação de imunofluorescência indireta (RIFI) (resposta humoral)

  • - Hemaglutinação indireta


Leishmanioses

Diagnóstico

Leishmaniose visceral (Calazar)

  • Clínico: sintomas

  • - Febre baixa recorrente, envolvimento linfohepático,

  • esplenomegalia, caquexia e dados epidemiológicos

  • Laboratorial:

  • 1. Exames Parasitológicos

  • a) Demonstração direta do parasita Esfregaços corados com Giemsa ou Leishman de:

  • -Material obtido por punção de medula óssea, fígado ou baço - Biopsia (menos eficiente ~ 50%)


Leishmanioses

- Fase aguda 80-90% de positividade

- Fase sub-clínica 10%

- Co-infectados com HIV recomendado exame de medula óssea

- Aspirado esplênico 100 %, sangue periférica 30%

b) Isolamento em cultivo in vitro

Aspirado ou biopsia

LIT, MEM, Schneider’s e Evans (Meio monofásico) a 26ºC

Exame microscópico ( 2x semana/4 semanas)


Leishmanioses

  • c ) Isolamento em cultivo in vivo

    • Inoculação em animais

  • - Hamsters ou camundongos isogênicos (BALB/c)

  • - Cepas dermatotrópicas: pata ou tocinho dos animais

  • (positivo após 2 a 4 semanas)

  • - Cepas vicerotrópicas via intraperitoneal (positivo após 6 meses)

  • - Recomendado para o isolamento do parasita nas formas sub-clínicas

    • Xenodiagnóstico

    • - Flebótomos

    • - Usado em pacientes com AIDS portadores de Leishmaniose visceral


Leishmanioses

  • 2. Testes Imunológicos

  • a) Teste de Montenegro

  • b) Testes serológicos

    • Antígenos (parasitas inteiros, inativados)

    • - Reação de aglutinação direta

  • Cave: Reatividade cruzada com Chagas e tuberculose

  • Visualiza títulos até de 1:51.200

  • Leishmaniose visceral título > 1:1.600 (sensibilidade 100%) no Brasil o título > 1:6.400

  • c) Detecção do antigeno rK39 na urina


Leishmanioses

3. Análise do DNA de material recolhido

a)Por reação em cadeia da polimerase (PCR)

Usa oligonucleotídeos espécie-específicos do DNA dos minicírculos do DNA do cinetoplasto

100% sensível e mais específico que sorologia

b) Possibilita discriminação de espécies


Leishmanioses

Tratamento LeishmanioseTegumentaria

  • 1. Quimioterapia

  • Antimoniais

  • Tártaro emético

  • antimonial trivalente

  • Glucantime(antimoniato de N-metil-glucamina)

  • antimonial pentavalente

  • Pentostan (estibogluconato de sodio)

  • - antimonial pentavalente

  • - inibe glicolise e síntese

  • - administração intramuscular ou

  • intravenosa absorçãorápida


Leishmanioses

Dihydroxyacetone

Phosphate

  • - Excreção rápida e pela urina, vida media 24 horas

  • - Droga recomendada para os três tipos de leishmaniose

Glucose

Glucose 6-phosphate

Pentose

Fructose 6-phosphate

Phosphate Pathway

Fructose 1,6-bisphosphate

Glyceraldehyde 3-phosphate

1,3-Diphosphoglycerate

3-Phosphoglycerate

2- Phosphoglycerate

Phophoenolpyruvate

*

PK

Antimoniais

Pyruvate

Acetyl- CoA

Krebs

Cycle


Leishmanioses

  • Pentamidina

  • - liga ao DNA, inibindo a replicação

  • - Inibe a dihidrofolate reductase, interfere

  • com o metabolismo de poliaminas

  • - Administração intramuscular

  • - Excretado lentamente, é seqüestrado nos

  • tecidos (tem uso profilático contra tripanossomiase)

  • - Produz hipo- ou hiperglicemia


Leishmanioses

  • Anfotericina B

  • - lipofílico

  • - Liga a esterois (ergosterol) da membrana formando poros. Funciona como um ionóforo

  • - 2-5% excretado na urina

  • - 90% ligado a proteínas do plasma

  • - Meia vida 18 horas


Leishmanioses

Continuação tratamento LeishmanioseTegumentaria

2. Imunoterapia

Leishvacin seriado

Leishvacin associado ao BCG

Leishvacin seriado associado ao BCG

Leishvacin associado ao BCG com Glucantime 

Interferon gamma humano recombinante (Rhifn-g)

anti-IL10-receptor


Leishmanioses

Tratamento Leishmaniose visceral

  • 1. Quimioterapia

    • Antimoniais

  • Tártaro emético

  • Glucantime

    • Pentamidina

    • Anfotericina B

    • Miltefosin

2. Imunoterapia

Interferon gamma recombinante (Rhifn-g)


Leishmanioses

Br Med Bull. 2006 Jul 17;75-76:115-30


Leishmanioses

Medidas de prevenção

  • Identificação de focos de Leishmania (animais

  • infectados em proximidade a domicílios:

  • silvestres e domésticos: erradicação

  • Imunização em massa de cachorros (Leishvaccin)

  • Vacinas para seres humanos?

  • Componentes da saliva de Phlebotomíneos como vacina?


Leishmanioses

Ecologia dos Phlebotomíneos:

Desenvolvimento e comportamento

  • 40-70 ovos por desova, agrupados em lugares humidos, eclodem depois 6-17 dias

  • Larvas se nutrem de matéria orgânica por mais 15-70 dias, depois pupa (7-14 dias)

  • Adultos são ativos no crepúsculo ou a noite, durante o dia permanecem em lugares tranquilos: tocas, arvores ocas, currais, moradias

  • Não sobrevivem bem em ambientes que não tenham pelo menos um mes T acima de 20°C


Leishmanioses

“Mosquito palha”

fêmea macho


Leishmanioses

Medidas de prevenção

  • Uso de repelentes, telas de proteção

  • Borrifação frequente de ambientes

  • Tratamento de sintomáticos e assintomáticos em regiões com alta incidência de flebotomíneos

  • Tratamento/exterminação de animais domesticos infectados


Leishmanioses

Dentistas:

Atenção na hora do tratamento de pacientes em área endêmica: eventuais lesões na boca


Leishmanioses

Med. oral patol. oral cir.bucal (Internet) v.12 n.4  Madrid ago. 2007


Leishmanioses

Literatura:

L. Rey: Parasitologia

Markell´s & Voge´s Medical Parasitology

Links interessantes:

http://www.hhmi.ucla.edu/parasite_course/Default.htm

http://www.genedb.org/genedb/leish/index.jsp

http://www.leishmaniasis.info/

Uma revisão muito interessante:

Br Med Bull. 2006 Jul 17;75-76:115-30


Leishmanioses

1. Cita uma espécie de cada Leishmania causadora para leishmaniose cutânea, mucocutânea e visceral, que ocorre no Brasil.

2. Associe as formas amastigota, paramastigota e promastigota metacíclico de Leishmania aos seus habitats (célula/tecido) de ocorrência.

3. No humano, em qual tipo de célula ocorre a proliferação de Leishmania?

4. Explique as diferenças morfológicas entre o processos da infecção do humano por Anopheles/Plasmodium e Flebotomíneo/Leishmania

5. O que é necessário para se infectar acidentalmente no tratamento odontológico de um portador de Leishmania braziliensis com lesão nos lábios?


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