Optimisation des traitements gr ce aux nouvelles associations d inti
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Optimisation des traitements grâce aux nouvelles associations d’INTI . Pr. Willy Rozenbaum, Hôpital Saint-Louis - Paris. Choisir une association d’INTI pour. 1. Prévenir le risque cardiovasculaire 2. Corriger le risque cardiovasculaire

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Presentation Transcript


Optimisation des traitements gr ce aux nouvelles associations d inti

Optimisation des traitements grâce aux nouvelles associations d’INTI 

Pr. Willy Rozenbaum, Hôpital Saint-Louis - Paris


Choisir une association d inti pour

Choisir une association d’INTI pour

  • 1. Prévenir le risque cardiovasculaire

  • 2. Corriger le risque cardiovasculaire

  • 3. Prévenir les anomalies de répartition de la masse grasse

  • 4. Corriger les anomalies de répartition des graisses


Le risque cardiovasculaire est un l ment majeur dans le choix du traitement antir troviral

Le risque cardiovasculaire est un élément majeur dans le choix du traitement antirétroviral

Cohorte Aquitaine portant sur 3863 patients suivis entre 2000 et 2004 : 1186 hospitalisés pour motif médical au moins une fois = 1 854 hospitalisations

 Cirrhoses > 60% de ces cas

Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH - Recommandations du groupe d’experts 2006 sous la direction du Professeur Patrick Yéni


Optimisation des traitements gr ce aux nouvelles associations d inti

16

14

12

10

Mortalité coronaire pour 1,000

8

6

4

2

0

100

150

200

150

300

Cholestérol total(mg/100 ml)

Le cholestérol : un facteur de risque majeur de maladie coronaire

Etude PROCAM (n= 25 500)

Multiple Risk Factor Intervention Trial (n =361 622)

10 %

Taux d’événements coronaires majeurs dans les 8 ans

LDL-c

LDL cholestérol

JAMA 1986

EUR Heart J 1998


Dyslipid mies chez le patient vih sont associ es aux risques cardiovasculaires cohorte dad

Triglycerides

(par log2 mmol/L)

1.64 (0.98-2.74), p=0.06

Exposition aux traitements

(par années additionelles)

1.10 (1.01-1.19), p=0.03

Dyslipidémies chez le patient VIH sont associées aux risques cardiovasculaires - Cohorte DAD

HDL-cholesterol

(par mmol/L)

0.60 (0.42-0.88), p=0.008

Total cholesterol

(par mmol/L)

1.15 (1.06-1.25), p=0.001

0.1

1

10

Taux relatif * (95% CI)

* Adjusted for conventional risk factors not influenced by cART.

Extension de suivi jusqu’à 02/2004 : 76 577 patients/année

277 patients ont réalisé 1er IDM avec une mortalité de 28,5 %

El-Sadr W, et al. CROI 2005


D4t vs abc patients na fs 3tc efv variation des param tres lipidiques s96

1.4

p=0.25

1.2

1.09

ABC/3TC + EFV

N=115

d4T+3TC+EFV

N=122

1

p=0.03

0,89

0.85

0.8

Variation en mmol/L

p=0.23

p<0.001

0.58

0.6

0.47

0.4

0.27

0.28

0.20

0.2

0

HDL

Total chol

LDL

Triglycerides

Etude ABCDE

d4T vs ABC (patients naïfs + 3TC+EFV)Variation des paramètres lipidiques à S96

Podzamczer, et al. CROI. 2005


Tdf vs d4t patient na f m thodologie

Etude 903

TDF vs d4T (patient naïf) Méthodologie

  • Étude multicentrique, randomisée en double aveugle de Phase III, sur 144 semaines, chez le patient naïf

Gallant JE et al. JAMA 2004; 292: 191-201.


Tdf vs d4t variation des param tres lipidiques 3 ans

Etude 903

TDF vs D4T: Variation des paramètres lipidiques à 3 ans

TDF

160

p<0.001

+134

d4T

140

120

100

Mean change from baseline value(mg/dL)

p<0.001

80

+58

60

p<0.001

40

p=0.003

+30

+26

+14

20

+9

+6

+1

0

TG

TC

LDL-C

HDL-C

* plus 3TC+EFV.

Gallant JE et al. JAMA. 2004;292:191-201.


Optimisation des traitements gr ce aux nouvelles associations d inti

Etude 903

Recours à des hypolipémiants significativement moins fréquent dans le bras TDF vs d4T

25

- TDF + 3TC + EFV

-d4T + 3TC + EFV

20

16%

15

% de patients ayant instauré un traitement hypolipémiant

p < 0,001

10

5%

5

0

BL

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

120

144

Semaines

TDF + 3TC + EFV: 294 282 273 267 257 248 241 231 229 227 224 224 218 210 206

d4T + 3TC + EFV: 301 293 284 275 264 252 242 234 228 225 215 209 201 185 167

Gallant JE et al. JAMA 2004; 292: 191-201.


Azt vs abc patients na fs 3tc efv variation des param tres lipidiques s48 n 640

ABC*

ABC*

AZT*

AZT*

Etude CNA30024

AZT vs ABC (patients naïfs +3TC+EFV) : Variation des paramètres lipidiques à S48 (n=640)

Cholesterol

Triglycerides

p>0.05

200

200

p>0.05

Lipid values (mg/dL)

(unfasted)

150

150

100

100

BL

2

4

8

12

16

24

36

48

BL

2

4

8

12

16

24

36

48

DeJesus E, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1038-46.


Tdf ftc vs azt 3tc patients na fs m thodologie

Etude 934

TDF/FTC vs AZT/3TC (patients naïfs) Méthodologie

144 semaines

Tenofovir TDF (245 mg)

QD

Emtricitabine FTC (200 mg)

QD

Efavirenz (600 mg)

QD

N=255

Patients Naïfs

(N = 509)

Randomisation 1:1

48 semaines

144 semaines

Combivir CBV (300/150 mg)

BID

Efavirenz (600 mg)

QD

N=254

Gallant JE et al. NEJM. 2006;354:251-260.

QD = 1 fois/jour; BID = 2 fois/jour


Optimisation des traitements gr ce aux nouvelles associations d inti

Etude 934

TDF/FTC vs AZT/3TC Variation moyenne du cholestérol total

p < 0.001

FTC+TDF+EFV

FTC+TDF+EFV

40

40

35

35

mg/

mg/

dl

CBV+EFV

CBV+EFV

p < 0,001

30

30

21

21

mg/

mg/

dl

(mg/dl)

20

20

Variation moyenne / inclusion

10

10

0

0

0

0

4

4

16

16

24

24

32

32

48

48

Semaines

FTC+TDF+EFV:

FTC+TDF+EFV:

256

256

239

239

232

232

226

226

217

217

205

205

CBV+EFV:

CBV+EFV:

250

250

233

233

225

225

202

202

195

195

178

178

CBV+EFV 161 mg/dl

Inclusion : FTC+TDF+EFV 165 mg/dl

Gallant JE et al. NEJM. 2006;354:251-260.


Optimisation des traitements gr ce aux nouvelles associations d inti

Etude 934

TDF/FTC vs AZT/3TC Variation moyenne du Cholestérol LDL

TDF/FTC + EFV

40

p=0.013

CBV+EFV

(mg/dl)

35

30

20

25

20

13

15

10

Mean Change from Baseline

5

0

-5

-10

0

4

16

24

32

48

Semaines

Gallant JE et al. NEJM. 2006;354:251-260.


Optimisation des traitements gr ce aux nouvelles associations d inti

Etude 934

TDF/FTC vs AZT/3TC Variation moyenne des triglycérides

FTC+TDF+EFV

FTC+TDF+EFV

40

40

CBV+EFV

CBV+EFV

31

31

mg/

mg/

dl

30

30

20

20

p = 0,384

(mg/dl)

Variation moyenne / inclusion

10

10

3

3

mg/

mg/

dl

0

0

-

-

10

10

0

0

4

4

16

16

24

24

32

32

48

48

Semaines

FTC+TDF+EFV:

FTC+TDF+EFV:

256

256

239

239

232

232

226

226

217

217

205

205

CBV+EFV:

CBV+EFV:

250

250

233

233

225

225

202

202

195

195

178

178

Inclusion : FTC+TDF+EFV 149 mg/dl

CBV+EFV 142 mg/dl

Gallant JE et al. NEJM. 2006;354:251-260.


En conclusion chez le patient na f pr vention du risque cardiovasculaire

En conclusion chez le patient naïf: prévention du risque cardiovasculaire


Choisir une association d inti pour1

Choisir une association d’INTI pour

  • 1. Prévenir le risque cardiovasculaire

  • 2. Corriger le risque cardiovasculaire

  • 3. Prévenir les anomalies de répartition de la masse grasse

  • 4. Corriger les anomalies de répartition des graisses


Truvada en switch de combivir patients pr trait s

Etude COMET

Truvada en switch de Combivir(Patients prétraités)

Patientsprétraités par Combivir

(n = 411)

24 semaines

CBV

BID

TVD

OAD

+ EFV

+ EFV

Patients ayant atteint S24 : n=198

Critères d’inclusion

ARN VIH < 400 copies/ml

Traitement CBV ≥ 8 semaines

(médiane: 4 ans)

CBV = Combivir, TVD = Truvada, EFV = Efavirenz

Ruane et al. EACS, 2005, Abstract PE 7.3/5


Switch cbv tvd param tres lipidiques l inclusion median iqr et variation s24 a

194 (169, 227)

112 (88, 133)

46 (38, 55)

163 (104, 240)

5

P = 0.033

0

P = 0.024

-5

Variation médiane par rapport à l’inclusuion (mg/dL)

-10

P < 0.001b

-15

-20

P < 0.001

-25

CholT

LDL

HDL

TG

Etude Comet

Switch CBV=> TVDParamètres lipidiques à l’inclusion (Median, IQR) et variation à S24 a

  • The protocol was amended to collect fasting lipid data. N = 160 pts were enrolled post-amendment.

  • Wilcoxon Sign-Rank test

De Jesus et al. 15th ICAHR. May 25-27, 2006


Etude mitox d4tou azt switch vers abc bid patients pr trait s m thodologie

Etude MITOX : D4Tou AZT switché vers ABC (BID) (patients prétraités): Méthodologie

  • Patients pré-traités présentant une lipodystrophie

  • Switch d’analogues de la thymidine (85% d4T / 15 % AZT) vers ABC (n=42)versus bras maintien des analogues de la thymidine (AT) (n=43)

    (* à S24 la possibilité était donnée aux patients de changer de traitement pour abacavir)

Martin A.et al. AIDS 2004;18:1029-1036


Etude mitox d4t ou azt switch vers abc patients pr trait s variation des param tres lipidiques s72

Etude MITOX : D4T ou AZT switché vers ABC (patients prétraités): Variation des paramètres lipidiques à S72

Pas de différence significative

Martin A.et al. AIDS 2004;18:1029-1036


Etude rave patients pr trait s tdf vs abc en switch d azt ou d4t

Etude RAVE (Patients prétraités) : TDF vs ABC en switch d’AZT ou d4T

48 semaines

TDF

QD

+ INTI (non thymidinique)

+ IP, IP/r ou INNTI

Patientsprétraités par analogue de la thymidine

(n = 105)

randomisés 1:1

Critères d’inclusion

Lipo-atrophie modérée à sévère

ARN VIH < 50 copies/ml

Traitement stable par ARV depuis > 24 semaines

48 semaines

ABC

BID

+ INTI (non thymidinique)

+ IP, IP/r ou INNTI

Moyle G et al. CROI 2005


Etude rave patients pr trait s variation des param tres lipidiques s48

Etude RAVE (Patients prétraités) : Variation des paramètres lipidiques à S48

Lactate

Total Cholesterol

HDL Cholesterol

LDL Cholesterol

Triglycerides

0.3

P=0.71

P=0.34

P=0.12

0.2

0.2

0.1

0.1

0.1

0

0

-0.1

-0.1

Variation en mmol/l

-0.2

-0.2

-0.3

-0.3

-0.3

-0.3

-0.4

TDF

ABC

-0.5

-0.5

-0.6

P=0.04

P=0.003

Sur tous les patients inclus. Patients ayant commencé un traitement hypolipémiant pendant l’étude : TDF n=1, à 273 jours, ABC n=8, à 91 jours en médiane

Includes fasting and non-fasting samples. Observations are similar when only fasting samples are included

Moyle G et al. CROI 2005


Optimisation des traitements gr ce aux nouvelles associations d inti

En conclusion chez le patient pré-traité: correction du risque cardiovasculaire


No effect on insulin for atv vs insulin sensitivity pre diabetes for lpv r

No Effect on Insulin for ATV vs  insulin sensitivity (pre-diabetes) for LPV/r

Insulin-Stimulated Glucose Disposal Rate per unit of insulin (mg/Kg/min per IU/mL)

Glycogen Storage Rate

(mg/Kg/min)

LPV/r (n=20)

P=N.S.

+ 4%

ATV (n=20)

% Change Relative to Placebo

<1%

P=N.S.

- 24%

- 34%

P=0.008

P=0.006

Noor M et al. 11th CROI, San Francisco, CA February 2004; Poster: 702


Increased insulin sensitivity after pi r to atv r switch

Increased Insulin Sensitivity AfterPI/r to ATV/r Switch

+28%; p=0.008

1

2

1

0

8

6

Glucose Disposal Rate

(mg/kg/min)

4

2

0

Mean at

Baseline

Mean

Three months

After Switch

Baseline

After Switch to ATV/r

Busti AJ, et al. 8th ADRL, San Francisco, CA, Sept. 24-26, 2006; Abst. 57.


Optimisation des traitements gr ce aux nouvelles associations d inti

BMS-045: Highly experienced (boosted ATV vs boosted LPV)

ATV/r vs LPV/r: Evaluation du profil lipidique à la semaine 48

Patients sous hypolipémiant exclus de l’analyse

Total Cholesterol

Fasting LDL-C

Fasting Triglycerides

HDL-C

40

ATV/r

30*

LPV/r

ATV 400/SQV

20

Mean % Change from Baseline at Week 48

6*

4

2

1

0

-3

-4

-4

-7

-8

-10

-14

-20

*Both ATV regimens vs LPV/RTV: P-value <0.005


Optimisation des traitements gr ce aux nouvelles associations d inti

BMS-045: Highly experienced (boosted ATV vs boosted LPV)

Fréquence d’utilisation d’hypolipémiant

P<0.05

  • Serum Lipid Reducing Agents:

  • Atorvastatin

  • Bezafibrate

  • Fenofibrate

  • Gemfibrozil

  • Lovastatin

  • Pravastatin

ATV/r

LPV/r

19

20

ATV 400/SQV

12

% of Patients

10

8

7

6

5

0

Prior use

On study


Metabolic profile total ldl and hdl cholesterol

BMS-034: ATV vs EFV

210

210

180

180

150

150

120

120

Mean, mg/dL

90

90

60

60

30

30

0

0

Metabolic Profile: Total, LDL, and HDL Cholesterol

Total Cholesterol (TC)

Fasting LDL-C

HDL-C

200 mg/dL

210

180

150

130 mg/dL

120

90

40 mg/dL

60

30

0

ATV

EFV

ATV

EFV

ATV

EFV

+21%

+1%

+2%

+18%

+24%

+13%

Mean % 

P<0.0001, ATV vs EFV at 48 weeks, all comparisons

Week 48

B/L


Metabolic profile triglycerides glucose and insulin

BMS-034: ATV vs EFV

Metabolic Profile: Triglycerides, Glucose, and Insulin

Fasting Insulin

Fasting Glucose

Fasting Triglycerides*

100

200

15

+23%

94

93

12.3

90

90

11.5

11.3

90

–9%

9.9

150

10

80

Mean, mg/dL

Mean, mg/mL

Mean, U/mL

100

70

5

50

60

0

50

0

ATV

ATV

EFV

ATV

EFV

EFV

*P<0.0001, ATV vs EFV at 48 weeks

Week 48

B/L


Optimisation des traitements gr ce aux nouvelles associations d inti

24-Week Fasting Lipids: Median Change from Baseline

Kumar P, et al. 46th ICAAC, San Francisco, CA, Sept. 27-30, 2006; Abst. H-1058.


Optimisation des traitements gr ce aux nouvelles associations d inti

Change in Lipids with PI/r to ATV/r Switch

Busti AJ, et al. 8th ADRL, San Francisco, CA, Sept. 24-26, 2006; Abst. 57.


Switch art regimen or initiate lipid lowering pharmacotherapy

Switch ART regimen or initiate lipid-lowering pharmacotherapy?

Trend of mean plasma triglyceride levels of 130 evaluable patients switched from protease inhibitor to nevirapine (arm A) or efavirenz (B), or treated with pravastatin (C) or bezafibrate (D), at baseline and after 3, 6, 9 and 12 months of follow-up.

Calza L et al. AIDS 2005: 19(10), 1051-8.


Switch art regimen or initiate lipid lowering pharmacotherapy1

Switch ART regimen or initiate lipid-lowering pharmacotherapy?

Trend of mean plasma total cholesterol levels of 130 evaluable patients switched from protease inhibitor to nevirapine (arm A) or efavirenz (B), or treated with pravastatin (C) or bezafibrate (D), at baseline and after 3, 6, 9, and 12 months of follow-up.

Calza L et al. AIDS 2005: 19(10), 1051-8.


Optimisation des traitements gr ce aux nouvelles associations d inti

MK-0518 or EFV with TDF/FTC:Impact on Lipids

CI = confidence interval; bid = twice daily; qd = once daily *P < 0.05 versus efavirenz

Teppler H, et al. 46th ICAAC, San Francisco, CA, Sept. 27-30, 2006; Abst. H-256a.


Principes g n raux de prise en charge

Principes généraux de prise en charge

  • 1ère étape : règles hygiénodiététiques

    • Recherche des facteurs exogènes d’augmentation des paramètres lipidiques

    • Adapter l’alimentation et favoriser l’exercice physique

  • 2ème étape : modification du traitement antirétroviral

    • Modifier l’IP/r et remplacer par un IP/r moins lipido-toxique (ATZ/r) ou un INNTI (NVP) si celui-ci n’a pas été utilisé

    • Parmi les INTI, le ténofovir entraîne une moindre élévation du cholestérol total que la zidovudine ou la stavudine ;

    • Parmi les INNTI, l’efavirenz peut être responsable d’une augmentation des triglycérides et du cholestérol total, alors que la névirapine est caractérisée par une augmentation du cholestérol HDL

  • 3ème étape : institution d’un traitement hypolipémiant

    • Attention au risque d’interaction

Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH - Recommandations du groupe d’experts 2006 sous la direction du Professeur Patrick Yéni


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