Les preuves expérimentales, in vivo, de l’efficacité des antibiotiques

1. ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Les preuves expérimentales, in vivo, de l’efficacité des antibiotiques Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos dia ailleurs Update mai 2013 P.L. TOUTAIN PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

2. Nécessité de mener les essais sur des sujets infectés • La CMI n’est qu’un des facteurs à prendre en compte pour prévoir l’efficacité des antibiotiques • Les autres facteurs sont liés au patient, aux système d’élevage etc. • Age, statut immunitaire, thérapeutique individuelle ou collective…. • La guérison est un résultat net de tous ces facteurs et ne se réduit pas à l’interaction entre l’antibiotique et la bactérie PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

3. Les preuves expérimentales in vivo de l’efficacité des antibiotiques • Modèles animaux • rat, souris • espèces cibles • Essais cliniques PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

4. Le modèle rongeur pour trouver l’indice PK/PD le plus approprié à un antibiotique en vue de déterminer son schéma posologique PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

5. Modèle d’infection de la cuisse chez la souris

6. Recherche de corrélation entre les paramètres PD et l’efficacité • Modèle de souris neutropénique • Évaluation de 20 à 30 schémas posologiques différents (5 niveaux de dose et 4 à 6 intervalles de dosage différents) • Mesure de l’efficacité en termes de Log10 CFU par cuisse ou poumon après 24 h de traitement • Recherche de corrélation entre l’efficacité et différents indices PK/PD (T>CMI, Cmax/CMI, AUC/CMI PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

7. 10 10 10 R² = 94% 9 9 9 8 8 8 Log10 CFU per lung at 24 h 7 7 7 6 6 6 5 5 5 3 10 30 100 300 1000 3000 01 1 10 100 1000 10000 100 60 80 20 40 0 24 h AUC/MIC ratio Time above MIC (%) Peak MIC ratio Relation entre différents indices PK/PD et les effets du Céfotaxime contre Klebsiella pneumoniae dans un modèle de pneumonie PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse Craig CID, 1998

8. 4 2 Pneumonie cuisse - 24h 0 Changement en Log CFU/par cuisse ou poumon sur 24 ou 48 h -2 -4 0 20 40 60 80 100 T> MIC (% de l’ intervalle de dosage) Relation entre T>MIC et les effets de l’ amoxicilline contre Streptococcus pneumoniae dans un modèle d’infection de la cuisse ou du poumon chez le rat PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

9. 100 80 60 % Mortalité 40 20 0 3 10 30 100 300 1000 24 h AUC/MIC Relation entre AUC/MIC et la mortalité pour les fluoroquinolones contre un bacille Gram négatif PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

10. Influence de l’intervalle de dosage PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

11. Influence du statut immunitaire PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

12. Neutropénique Normal 100 100 80 80 60 60 40 40 % Mortality 20 20 0 0 1 2.5 5 10 25 50 100 3 10 30 100 300 1000 Relation entre AUC/MIC et la mortalité pour les Fluoroquinolones contre un bacille Gram négatif chez le sujet normal ou immunodéprimé Mortalité (%) 24 h AUC/MIC PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse 24 h AUC/MIC

13. Paramètre PK/PD : b-Lactamines • Le temps au dessus de la CMI est le meilleur indice pour prédire l’efficacité des b-Lactamines • La concentration plasmatique libre des pénicillines et céphalosporines doit être supérieure à la CMI pendant 40-50% de l’intervalle de dosage pour assurer un taux de survie maximal

14. Paramètres PK/PD pour les fluoroquinolones • L’ AUC/MIC24h est le meilleur indice pour prévoir l’efficacité des fluoroquinolones • L’AUC/MIC (concentrations libres) doit être d’au moins 25-50h pour la plupart des germes pour prévenir la mortalité chez la souris neutropénique PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

15. Paramètres PK/PD prédictifs de l’efficacité dans un modèle murin d’infection de la cuisse et du poumon T>CMI Pénicillines Céphalosporines Métronidazole Clindamycine AUC ou Cmax Quinolones Aminoglycosides Tétracyclines Macrolides PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse Graig

16. Les modèles animaux Espèces cibles PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

17. Modèles expérimentaux d'infection • limitation éthique • disponibilité des modèles • pertinence des modèles • standardisation des modèles PL toutain Ecole Vétérinaire Toulouse