治疗慢性心功能不全的药物进展

治疗慢性心功能不全的药物进展 Progress in Drug Therapeutics of Chronic Cardiac Dysfunction

第一节概述一、CHF 的病理生理机制和临床常用药物作用的环节一）N-内分泌变化和心肌重构图1

　 慢性心功能不全　 Cardiac glyco. Inotropics CO↓　　心室充盈压↑ 血管收缩 Vasodilators 水钠潴留 Diuretics -Blocker　　　交感N张力↑ RAAS ↑ ACE I ARB Ald antagonist 心脏重构

* 受体信号转导的变化 • -受体下调正常时 CHF时心肌细胞膜:1受体为70－80％ 50％ 2、 为20－30％ 50％（但反应性部分与G 蛋白脱偶联）

受体激酶（ARK1）活性升高，增加1受体的磷酸化，是受体脱敏感的重要原因。受体激酶（ARK1）活性升高，增加1受体的磷酸化，是受体脱敏感的重要原因。治疗可考虑： 受体剂－美托洛尔，卡维地洛拮抗过高的交感神经活性, 上调1受体。

* RAAS • AngⅡ：血管收缩、促生长、 ↑心脏的重构 AT1受体-促生长和促进纤维化作用 AT2受体-抗肥厚或抗增殖，但促进凋亡。 • AngⅡ的其他作用： ↑N末梢释放NA， ↑ Ald的分泌等（图2）

* 醛固酮(Aldosterone) • 水、钠潴留和排钾 • 引起心肌和血管的纤维化 • 其他：直接损伤心肌和血管; 损伤压力感受器的功能; ↑交感N，↓副交感N的功能;

* 心脏重构（Cardiac remodeling） • 定义:在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。 • 显微镜：心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。 • 宏观：心室体积增大和心室形态的变化。

与心脏重构有关的因素： • 压力超负荷（室壁张力） • 交感神经激活(如1受体） • AngⅡ • 醛固酮 • 其他：见后

50-80 年代：血液动力学异常 80年代: 神经内分泌变化还对心肌有直接损害 90年代以后: 心肌重塑是心衰发生发展的基本机制。 • N-内分泌变化 心肌重构  加重心肌损伤和心功能N-内分泌变化  恶性循环。 • 调节心脏重构的药物： ACEI、-阻断药、醛固酮拮抗药等。它们均已被证实可以明显降低CHF病人的发病率和死亡率。

（二）其他与CHF发展有关的病理生理因素 • 精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP） • 利钠肽（natriuretic peptides）心房利纳肽（ANP）：主要在心房形成脑利钠肽或B型利钠肽（BNP）：更多在心室形成 C型利纳肽（CNP）：主要定位在CNS，也存在于血管内皮细胞、肾、小肠。三者均被中性内肽酶所降解。

内皮素（endothelin，ET）：ET-1 • 细胞因子（cytokines）：TNF、IL2、IL6 • 细胞凋亡（apoptosis）：CHF的主要病理特征 • NO水平↓和氧化应激等

二、CHF药物治疗的发展史 1. 洋地黄期。1785年英国医师Withering，1841年 2. 利尿药期。1920年代，汞利尿剂 50年代后期，噻嗪类利尿药 3. 血管扩张药期。 20世纪70年代初 4. 新的正性肌力药期。 20 世纪70年代后期 5．ACE抑制药期。从1980年代后期开始基因治疗，干细胞治疗CHF

三、 CHF的治疗药物及其分类 常用药物正在开发和评价中的药 ACEI和ARB Renin抑制药 -受体阻断药加压素拮抗药利尿药 ET受体拮抗药强心苷中性内肽酶抑制药血管扩张药人重组B-型利钠肽醛固酮受体拮抗药代谢治疗正性肌力药辅酶Q10 TNF拮抗药生长激素和生长激素释放肽

第二节 Commonly Used AgentsACEI CONSENSUS研究（一）ACEI抗CHF的作用机制 ↓ACE；↓激肽酶（图2）

血管紧张素原 肾素非ACE途径Ang I 失活 ACE ACEI激肽酶 Ang II 缓激肽 AT1 受体拮抗药AT1 受体 AT2受体缓激肽R 血管收缩与AT1相反促进NO和交感N激活抗肥厚、抗增殖PGI2生成 Ald释放促凋亡重构扩血管，抗Ang II

（二）ACEI 治疗CHF的临床效果和评价 • 基石，是 CHF 标准治疗的主要药物 • 降低心室重构的发生率; 提高生存率; 提高运动耐力; 提高生活质量。

欧洲心脏病学会: 治疗左室收缩功能不全的一线治疗药物。 • 1999年在美国治疗慢性CHF的指南: 所有左心功能不全者，无论是否有症状，均应使用ACEI。

（三）药物及剂量 • 在CHF时，高剂量比低剂量效果好。 • 以低剂量开始，逐渐增量至最大耐受剂量。 • 达到靶剂量后，长期维持，不应轻易撤药。

根据国外大规模实验结果，推荐采用以下剂量：根据国外大规模实验结果，推荐采用以下剂量： • 卡托普利（captopril）每次6.25mg，每日2次，至每次50mg，每日3次； • 依那普利（enalapril）每次2.5mg，每日2次，至每次10mg，每日2次； • 赖诺普利（lisinopril）每次2.5mg，每日2次，至每日5-20mg。

Angiotensin Ⅱ Receptor Antagonists or Blockers, ARBs 1、为何用？ • AngⅡ的产生有ACE非依赖途径; • 缓激肽含量增多导致副作用，如咳嗽。因此采用ARBs，阻断AngⅡ受体来拮抗AngⅡ的作用，治疗CHF有极大的吸引力。

2、临床应用评价： • 没有足够的证据证实ARBs比ACEI优越。 • 可作为不能耐受ACEI的替代治疗。原因： 1) ARBs 对缓激肽无影响； 2) AT1受体在CHF时下调，减弱其作用； 3）拮抗AT1受体，AngⅡ可能转而主要激动能引起细胞凋亡的AT2受体. • 由于ACEI和ARBs作用于RAAS的不同环节，联合应用来控制CHF应是合理的,目前在评价中。

-blockers • 1975年，首先用于扩张性心肌病导致的严重CHF。 • 1980年代，部分患者用后取消了心脏移植的治疗计划。 • 1993年， ACEI + metoprolol / sotalol 可进一步改善扩张性心肌病患者的心功能，并抑制心肌肥厚。对心肌缺血引起的CHF有良效,可降低死亡率。 • 1999年， carvedilol的疗效最好（兼具阻断1、2、1受体和抗氧化作用），可使慢性CHF的总死亡率降低65%。

一）治疗CHF的作用机制 1.抗CHF时过高的交感神经作用：（1）↓HR、抗心律失常。（2）抑制外周血管收缩；（3）抑制RAAS 激活；（4）抑制NA对心肌的毒性。

2. 久用上调1受体。 3. 卡维地洛阻断突触前膜的2受体，抑制NA释放。 4. 卡维地洛阻断1受体，扩张血管、抑制心肌重构。 5. 卡维地洛具有强烈的抗氧化作用、抗炎、抑制细胞凋亡等。

二）应用及药物剂量 1、各种原因导致的CHF。疗效最好的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的CHF。病情稳定的CHF。 2、从小剂量开始逐渐增量。 Metoprolol：不阻断2受体，不导致血管阻力增加。初始剂量为5mg/日，2-3个月达到目标剂量为100-150mg/日。 Carvedilol：3.125mg/日，2-3个月达50mg/日。 FDA批准用于CHF的-阻断药只有卡维地洛。

联合用药： • 阻断药 + ACEI（或 + 螺内酯） 阻断剂抑制肾素分泌，ACEI降低血CA； • 阻断药 + 洋地黄 + 利尿药等。

（三）不良反应和禁忌症 • BP↓、 HR ↓、暂时心功恶化。久用不能突停。 • 忌用或慎用： 1.急性CHF。因为在急性CHF，交感N的兴奋是维持心输出量和组织灌注的主要代偿机制。 2. 伴有哮喘、低血压、HR < 60次/分、Ⅱ度以上房室传导阻滞者。 3. NYHA Ⅲ级的不稳定CHF, 和NYHA Ⅳ级者。

利尿药（Diuretics） • 抗CHF时的水、钠潴留，通常用于控制CHF的症状。不能预防CHF的恶化。 • 在病人有液体潴留、明显的肺充血和外周水肿时才需要应用利尿药。 • 利尿剂不是CHF的一线治疗药物，应该在给与ACEI 后再考虑应用利尿药。

强心苷（Cardiac glycosides） （一）作用机制 • 抑制心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP酶 • 促进Ca2+通过VDC或电压依赖的Na+通道进入心肌细胞内 • 降低神经内分泌系统的活性增敏压力感受器；提高迷走神经的活性。

（二）治疗CHF的应用及其评价 1. 用于严重CHF，且对ACEI、利尿剂和-阻断药治疗反应不佳的病人。 2. CHF伴有房颤和窦性心律者，也可用于舒张功能不全的病人。

血管扩张药 （一）常用的血管扩张药 • 硝酸酯类（nitrites），以舒张小静脉为主，可用于肺静脉压明显升高，肺淤血症状明显者； • 肼屈嗪(hydralazin)和钙拮抗药，它们以舒张小动脉为主，适用于外周阻力升高者； • 哌唑嗪（prazosin）和硝普钠（sodium nitroprusside）舒张小动脉和小静脉，故适用于伴有上述两种情况的CHF患者。

（二）血管扩张药在CHF治疗中的评价 • 1.肼屈嗪和硝酸酯类联合应用可提高生存率。但效果仍然比ACEI差。如果患者不能应用ACE抑制药, 则可以选择这种联合治疗。单独应用常常效果不佳。

2. 无资料显示血管扩张药与ACEI 联合应用能够提高疗效、降低死亡率和发病率。另外，高剂量的肼屈嗪、硝酸酯类和ACEI合用会导致低血压。故不主张三者联合应用。 • 3．硝普钠作用迅速短暂，但低血压可反射性的增加交感N张力。如果迅速撤药可能会造成心功能的反跳。适用于急性失代偿心衰的治疗。

4．未证实钙拮抗药对CHF有良好的治疗效果。 但至少是安全的，推荐它们用于并发高血压的CHF病人。

醛固酮拮抗药（aldosterone antagonists） • 在1999年美国心脏学会及同年的欧洲心脏病学术会议上，有研究者提出了挑战性的证据：醛固酮受体拮抗药螺内酯使病死率下降；提前终止实验（原定观察三年，一年结束）；总死亡率下降了30%。

(一) 作用机制 • 减轻水、钠潴留； • 抑制心肌纤维化。 • 促进心肌细胞摄CA，抑制其致心律失常和心肌重构的作用； • 增加压力感受器的敏感性，增强副交感神经活性，减少Mg2+和K+的丢失→减少心律失常和猝死。

（二）临床效果及其评价 为何用？ 1）长期应用ACEI ARBs不能有效降低循环中醛固酮的水平。 2）醛固酮有独立于AngⅡ以外的对心肌的不良作用。

（三）临床应用 • 各种原因引起的心室收缩功能不良导致的CHF，在用了ACEI、受体阻断剂和利尿剂后仍有严重症状者，都应给予螺内酯。 2. 用ACEI+醛固酮受体拮抗药（螺内酯），可以完全抑制CHF病人的神经内分泌变化、阻止心室重构。需注意高血钾问题。 3. ACEI+螺内酯+阻断剂，应是目前常规治疗CHF的办法，地高辛只是在用上述药物后症状仍不能控制的情况下使用。

其他正性肌力药 分为两类： cAMP-依赖 cAMP-非依赖一、 cAMP-依赖的正性肌力药

受体激动药， 多巴胺（dopamine）多巴酚丁胺(dobutamine) 扎莫特罗(xamoterol) 异波帕胺(ibopamine)等； • 磷酸二酯酶(PDE)Ⅲ抑制药: 米力农(milrinone) 氨力农(amrinone) 衣诺昔酮(enoximone)等。

（一）正性肌力的作用机制 • β受体激动药: 兴奋- 受体，激活AC，cAMP↑ • PDE Ⅲ抑制药：抑制PDE Ⅲ, 减少cAMP的降解 cAMP ↑ 。 • cAMP → 开放电压依赖的Ca2+通道，使Ca2+内流增加，正性肌力； →刺激心肌和平滑肌细胞SR 摄钙，正性心肌松弛性，扩血管。

（二）临床疗效及其评价 在CHF时，本类药的作用难以体现。原因如下： • 在CHF时，1 –受体下调，拟交感N药作用有限。 • 在CHF时，PDEIII减少了30-50%，因此PDE抑制剂的作用减弱。 • 大多数药物，长期用，不能改善患者的运动能力，反而增加死亡率。推荐可采用短效的注射用制剂，治疗严重的终末期CHF。

二、 cAMP-非依赖的正性肌力药 • 强心苷：通过增加细胞内游离Ca2+浓度，如洋地黄类 • 维司力农(vesnarinone)：刺激肌膜的钠通道和/或抑制钾通道 • 钙增敏：如匹莫苯（pimobendam）、硫马唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等。

二、cAMP-非依赖的正性肌力药（一）作用机制 • 增加心肌细胞的 Ca2+内流，可以通过：抑制Na+/K+ -ATP酶（洋地黄）；阻断延迟整流钾通道来延长动作电位时程（维司力农(vesnarinone) ； • 增加Ca2+对收缩蛋白的敏感性（钙增敏：如匹莫苯（pimobendam）、硫马唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等）。

（二）临床应用评价 1、维司力农：激动钠通道、阻滞钾通道、使钙增敏和选择型PDE Ⅲ抑制特性的药物，调节细胞因子的活化。但既使应用小剂量，该药仍能增加病人的死亡率。

2. 钙增敏药： 通过增加肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性，并延长它们与Ca2+的结合时间，而增加心肌收缩力。不会导致细胞内Ca2+超载。但目前几乎所有研究中的这类药物都具有PDE-抑制剂的作用，因而不提高患者的生存率。尚未被目前的治疗指南认可或接受，但可能是抗CHF药物研究的潜在靶点。

其他正在开发和评价中的药 一、内皮素拮抗药（endothelin antagonists）选择性的ETA受体拮抗药和非选择性的（ETA和ETB受体）拮抗药，可以改善CHF的动物模型的心功能。而选择性ETB拮抗药则降低CO、增加全身血管的阻力和心脏灌注压，对CHF不利。

二、中性内肽酶抑制剂 Neutral endopeptidase inhibitor, NEPI • NEP 是存在于内皮细胞表面的一个含锌肽酶，是多种利钠肽的降解酶。 NEPI可以抑制NEP, 减少利钠肽的迅速降解，提高ANP水平，扩张血管、利尿、利钠。

三、人重组B-型利钠肽(Human B-type natriuretic peptide) • 模拟内源性脑钠肽的作用，引起利钠，利尿和抑制神经激素的作用.

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