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Tratamiento Combinado con antidiabeticos orales. Bogota, 19 de marzo de 2010. Dra. Ana Lía Cagide Jefe del Servicio de Endocrinología y Metabolismo por concurso, 2007-2009 Hospital Francés, Buenos Aires Docente Adscripta en Medicina Interna, Facultad de Medicina, UBA

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Tratamiento Combinado con antidiabeticos orales

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Presentation Transcript


Tratamiento combinado con antidiabeticos orales l.jpg

Tratamiento Combinado con antidiabeticos orales

Bogota, 19 de marzo de 2010

Dra. Ana Lía Cagide

Jefe del Servicio de Endocrinología y Metabolismo por concurso, 2007-2009

Hospital Francés, Buenos Aires

Docente Adscripta en Medicina Interna, Facultad de Medicina, UBA

Master en Administración de Servicios de Salud, Universidad Católica Argentina


El tratamiento habitual generalmente falla en alcanzar los objetivos gluc micos l.jpg

El tratamiento habitual generalmente falla en alcanzar los objetivos glucémicos

CHINA

(CODIC-2)1

EUROPA

(CODE-2)4

CANADA

(DICE)2

ESTADOS UNIDOS

(NHANES)3

HbA1c < 7.5%

HbA1c < 6.5%

HbA1c  7%

HbA1c < 7%

31%

37%

51%

68%

32%

49%

69%

63%

1Xingbao C. Chinese Health Economics 2003; Ling T. China Diabetic Journal 2003.

2Harris SB et al. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70:90–97. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335–342. 4Liebl A, et al.Diabetologia 2002; 45:S23–S28.

Dra. Cagide


Ukpds 46 funci n de la c lula b l.jpg

  • En el diagnóstico el 50% de células ha perdido función

UKPDS 46Función de la célula b

Proyección de función beta-celular por simulación en computadora

100

80

60

40

20

0

  • La DM2 es una enfermedad progresiva, debido en parte a la pérdida de la función de la célula b que comenzaría unos 10-12 años antes del diagnóstico y se agrava por el aumento de la glucemia

Función de la célula b

2

-2

-8

-4

-12

-10

-6

0

4

6

Años desde el diagnóstico

Stevenson R, et al- Diabetes Res Clin Prac 1998 40 (suppl): S21-5


Reducci n de la masa betacelular en dm2 l.jpg

ß-cell Mass

Normal

0.7

3

0.4

-cell Mass

Obese

0.6

0.3

0.5

2

0.4

0.2

0.3

1

0.2

0.1

0.1

0.0

0

0

Reducción de la masa betacelular en DM2

1955 §

Masa celular ß-/- (g)

1985

Volumen ß-celular (ml)

2003

Volumen ß celular (%)

Normal

Obese

*

*

*

*

Control

DM2

ND

T2

DM

ND

IFG

T2

DM

Control

Diabetes

§ Datos correspondientes a DM1 removidos

§ Pancreas con amiloidosis no considerado

Maclean N, Ogilvie RF:

Diabetes 4:367-376; 1955

Kloppel G et al:

Surv Synth Path Res 4:110-125, 1985

Butler AE et al:

Diabetes 52:102-110; 2003


El control gluc mico empeora a lo largo del tiempo l.jpg

Convencional(n = 200)

Insulina (n = 199)

Clorpropamida (n = 129)

Glibenclamida (n = 148)

Metformina (n = 181)

El control glucémico empeora a lo largo del tiempo

9

8

HbA1c media (%)

7

Meta ADA (7.0%)

Límite superior del rango normal (6.2%)

6

0

0

2

4

6

8

10

Tiempo desde la aleatorización (años)

ADA = Americana Diabetes Association, HbA1c = hemoglobina A1c

Adaptado de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854–865.


Ukpds la p rdida del control gluc mico lleva a la necesidad de terapia combinada l.jpg

UKPDS: La pérdida del control glucémicolleva a la necesidad de terapiacombinada

100

75%

80

60

50%

Pacientes requirentes de terapias multiples (%)

40

20

0

3 años

9 años

Tiempo desde el diagnostico de diabetes

Dra. Cagide

  • Adapted from Turner RC, et al. JAMA1999; 281:2005–2012.


Estudio adopt progresi n de la hiperglucemia en la dmt2 l.jpg

Estudio ADOPT: Progresión de la hiperglucemia en la DMT2

Diferencia de tratamiento (95% IC)

Rosiglitazona vs. metformina, -0.13 (-0.22 to -0.05); P=0.002

Rosiglitazona vs. gliburida, -0.42 (-0.50 to -0.33); P<0.001

8.0

7.6

7.2

Hemoglobina glucosilada (%)

6.8

Pendiente anualizada (95% IC)

6.4

Rosiglitazona, 0.07 (0.06 to 0.09)

Metformina, 0.14 (0.13 to 0.16)*

Gliburida, 0.24 (0.23 to 0.26)*

6.0

0

0

1

2

3

4

5

A;os

No. de Pacientes40123308299125832197822

*Diferencia significativa rosiglitazona vs. otros grupos de tratamiento con ajuste Hochberg.

Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:2427–2443.


Objetivos gluc micos l.jpg

6.5

< 7

Objetivosglucémicos

Canadá

AACE23

ADA1,2

A1c

< 7

Glucemia plasmática de ayuno

y preprandial

72 -126

90–130

< 110

Glucemia plasmática

postprandial

< 180

90 – 180

90 - 144

< 140

Glucemia plasmática

al acostarse

NA

NA

110–150

Dra. Cagide


Alad 2009 metas de control del paciente con dm 2 l.jpg

ALAD 2009Metas de control del paciente con DM 2

Dra. Cagide


Slide10 l.jpg

Contribución relativa de la hiperglucemia postprandial y la hiperglucemia de ayuno a la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c)

Con A1c < 8.5%,

la glucemia PP

es responsable de

hasta un 70 %

de su valor

70 / 30 %

30 / 70 %

GPP = Glucosa Postprandial; GPA = Glucosa Plasmática en Ayuno

Adaptado de Monnier, L, et al, Diabetes Care 2003; 26 (3): 881-885


Tratamiento antidiab tico ideal l.jpg

Tratamiento antidiabético ideal

  • Accionfisiopatologica

    • Funcion del islote pancreatico

    • Insulinoresistenciahepatica y periferica

  • Mejore el perfil CV

  • Prevenga el deterioro de la célula beta

  • Seguridad

    • Hipoglucemias

    • Efectos adversos

  • Economico

  • Sin interacciones con otras drogas

Dra. Cagide


Tratamiento oral para la diabetes tipo 2 l.jpg

Tratamiento oral para la Diabetes tipo 2

PÁNCREAS

Sulfonilureas

Meglitinidas

Incretinas

Metformina

Glitazonas

 INSULINA

 GLUCAGON

Metformina

Glitazonas

glucemia

HÍGADO

PRODUCCIÓN

DE GLUCOSA

MÚSCULO

CAPTACIÓN

PERIFÉRICA

DE GLUCOSA

GRASA

Inhibidores de la

a-Glucosidasa

RIÑONELIMINACION

DE GLUCOSA

Glitazonas

Metformina

INTESTINO

ABSORCIÓN

DE GLUCOSA

Glitazonas

Metformina


Decisi n terap utica l.jpg

Decisiónterapéutica

Dra. Cagide


Slide14 l.jpg

Decisión terapéutica

Dra. Cagide


Seguridad evitar la hipoglucemia l.jpg

Seguridad: Evitar la hipoglucemia

  • EFECTO NEGATIVO SOBRE MORTALIDAD, MORBILIDAD, la ADHERENCIA AL TRATAMIENTO y la CALIDAD DE VIDA

  • El riesgo de hipoglucemia se incrementa con

    • El tratamiento intensivo (ACCORD, VADT)

    • La edad

    • La duración de la DM

    • La duración del tratamiento

    • La apercepción

Dra. Cagide


Efectos beneficiosos de las principales estrategias terap uticas l.jpg

Efectos beneficiosos de las principales estrategias terapéuticas

Dra. Cagide


Los eventos adversos importantes de los tratamientos actuales para la dmt2 limitan su eficacia l.jpg

Metformina1

Efectos GI (náusea, diarrea), acidosis láctica (raro)

SUs1

Hipoglucemia, aumento de peso, hiperinsulinemia*

Meglitinidas1

Aumento de peso, edema, duda sobre toxicidad hepática, Insuficiencia cardiaca congestiva, IAM?, osteoporosis

TZDs1,2

Inhibidores α-Glucosidasa 1

Efectos gastrointestinales (flatulencia, diarrea)

Miméticos Incretina 3–6

Efectos gastrointestinales GI (náusea, vómito),

Los eventos adversos importantes de los tratamientos actuales para la DMT2 limitan su eficacia

1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287:360–372. 2. Dormandy JA, et al. Lancet. 2005;366:1279–1289. 3. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628–2635. 4. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092–1100. 5. Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083–1091. 6. Kolterman OG, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2005;62:173–181.


Elecci n de agentes orales en uso actualmente l.jpg

Elección de agentes orales en uso actualmente

Glipizida

Gliclazida

Glimepirida

Glibenclamida

Acarbosa

Miglitol

Voglibosa

Sulfonilureas

2009:

ADD ON

Insulina

Análogos de insulina

Incretinas:

Análogos y agonistas de GLP1

Inhibidores de la

 glucosidasa

TZDs

Metformina

Repaglinida

Nateglinida

Rosiglitazona

Pioglitazona

Meglitinidas

Dra. Cagide


Metformina como primera elecci n fundamento l.jpg

Metformina como primera elección - Fundamento

  • ¨Por su efecto sobre la glucemia,

  • la ausencia de ganancia de peso y de hipoglucemia,

  • su bajo nivel de efectos colaterales,

  • alto nivel de aceptación y

  • costo relativamente bajo,

    en ausencia de contraindicaciones¨

Nathan D y col Diabetes Care 29:1963, 2006

Dra. Cagide


Slide20 l.jpg

La eficacia antihiperglucémica de la MET es dosis-dependiente

HbA1C

Glucemia plasmática de ayunas

Dosis de Metformina

Dosis de Metformina

- 20

- 40

- 60

- 80

*

(mg/dL)

**

* p<0.05; ** p<0.01; †p<0.001 vs. placebo

Garber AJ. Am J Med 1997;102:491-7

Dra. Cagide


Resumen efectos cardioprotectores de la metformina l.jpg

ResumenEfectos cardioprotectores de la Metformina

  • Disminuye la hiperglucemia

  • Mejora la función diastólica

  • Disminuye el col total, LDL col y VLDL colesterol

  • Aumenta el HDL colesterol

  • Disminuye el stress oxidativo

  • Mejora la relajación vascular

  • Disminuye los niveles de PAI-1

  • Aumenta la actividad del activador tisular de plasminogeno

  • Disminuye los niveles de factor de von Willebrand

  • Disminuye la agregación y adhesividad plaquetaria

Dra. Cagide


Incorporaci n de nuevas clases de drogas l.jpg

Incorporación de nuevas clases de drogas

Dra. Cagide


2006 2009 gu as y consensos l.jpg

2006 – 2009: Guías y Consensos

Dra. Cagide


Asociaci n de f rmacos para la diabetes l.jpg

Asociación de fármacos para la diabetes

  • MET + SU

Dra. Cagide


Multicenter metformin study group de fronzo y col nejm 333 541 1995 l.jpg

Multicenter Metformin Study Group (De Fronzo y col, NEJM 333:541, 1995)

  • Meformina vs. placebo

    • n = 289 D Tipo2, sin rta. a dieta, 29 semanas.

    • Met. disminuye glucemia en ayunas ( 55mg/dl) y A1c ( 1.4 %) (p <0.001)

  • Metformina vs gliburida vs metformina +gliburida:

    • n = 632 D Tipo 2, 29 semanas. La terapia combinada fue superior al tto.con M. o G. solas, alcanzándose A1c similares a la rama intensificada del DCCT. El efecto es aditivo.

Dra. Cagide


Slide26 l.jpg

Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metforminmonotherapy in Type 2 diabetic patients

  • Randomized, double-blind, double-dummy, parallel-groupmulticentrestudyconducted in France.

  • N = 372 Type 2 diabeticpatientsaged 35-70 years (promedio 56 ± 8 años) inadequatelycontrolledbymetforminmonotherapy 2550 mg dailyfor at least 4 weekswererandomizedtoeithermetformin, glimepirideormetformin and glimepiride durante 5 meses

Charpentier G et al. Diabtic MedicineVolume 18, Number 10, October 2001 , pp. 828-834(7)Dra. Cagide


Slide27 l.jpg

Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metforminmonotherapy in Type 2 diabetic patients

* P < 0.001

Dra. Cagide


Asociaci n de f rmacos para la diabetes28 l.jpg

Asociación de fármacos para la diabetes

  • MET + TZDs

Dra. Cagide


Rosiglitazone added to metformin effect on glycemic control l.jpg

Rosiglitazone added to metformin: effect on glycemic control

FPG

HbA1c

1

0.8

0.6

0

0.4

0.2

-2.9 mmol/l

-1

0.0

Mean change in HbA1c (%)

-1.2%

Mean change in FPG (mmol/l)

-0.2

-2

-0.4

-0.6

-3

-0.8

*

-1.0

-4

*

MET 2.5 g/day + RSG 8 mg/day

MET 2.5 g/day + PBO

All patients were inadequately controlled on MET alone

Patients were treated for 26 weeks (n= 223) Mean baseline: HbA1c 8.8%; FPG 216 mg/dl (12.0 mmol/l)*P < 0.001 vs. baseline and MET + PBO

Error bars = 95% CI

  • Adapted from Fonseca V, et al. JAMA 2000; 283:1695–1702.


Slide30 l.jpg

  • MET + Inhibidores de DPP4

Dra. Cagide


Vildagliptina adicionada a metformina reducci n en la hba1c a lo largo de 24 semanas l.jpg

Vilda 50 mg diarios + met (n=143)

Vilda 100 mg diarios + met (n=143)

PBO + met (n=130)

Vildagliptina adicionada a metformina: Reducción en la HbA1c a lo largo de 24 semanas

Tratamiento adicional a metformina (promedio diario 2.1 g)

8.6

8.4

8.2

HbA1c promedio (%)

8.0

7.8

7.6

7.4

7.2

-4

0

4

8

12

16

20

24

Tiempo (semanas de tratamiento)

HbA1c = hemoglobina A1c; met = metformina; PBO = placebo; vilda = vildagliptina Población primaria con IPT (intención para tratar). Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007; Feb 2 [Epub].


Slide32 l.jpg

Vildagliptina adicionada a la metformina: Proporción de pacientes que alcanzaron la meta de tratamiento

Tratamiento adicional a metformina (promedio diario 2.1 g)

HbA1c inicial≤7.9%

HbA1c inicial>7.9% 8.5%

70

60

54

50

40

Respondedores (%)

31

30

20

14

13

10

0

HbA1c <7.0%

Vilda 100 mg diarios + met

PBO + met

HbA1c = hemoglobina A1c; met = metformina; PBO = placebo; vilda = vildagliptina

Población primaria con IPT (intención para tratar) ; no se incluye dosis de 50 mg diarios. Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007; Feb 2 [Epub].


Slide33 l.jpg

Sitagliptina Una Vez/Dia presenta eficacia aditiva a

Metformina o Agonista PPAR

Metformina + placebo (n=224)

metformina + Sitagliptina 100 mg (n=453)

Pioglitazona + placebo (n=174)

Sitagliptina 100 mg + pioglitazona (n=163)

 en A1C vs pbo* = -0.70% (p<0.001)

 en A1C vs pbo* = -0.65% (p<0.001)

8.2

8.2

8.0

8.0

7.8

7.8

A1C (%)

A1C (%)

7.6

7.6

7.4

7.4

Add-on a pacientes con fracaso a Met

Add-on a pacientes con fracaso a agonista PPAR

7.2

7.2

7.0

7.0

0

6

12

18

24

0

6

12

18

24

Tiempo (semanas)

Tiempo (semanas)

Dra. Cagide

Rosenstock J et al. PN019. Hashomer T et al. PN020. Abstracts presentados en ADA 2006


Slide34 l.jpg

Inhibidor alfa glucosidasa, inhibidor DPP-4, insulina, meglitinidas, SU, TZDs, SU, TZDs, agente para la obesidad

Dra. Cagide


Slide35 l.jpg

Si no se alcanza el objetivo

Dra. Cagide


Slide36 l.jpg

Si no se alcanza el objetivo

Agregar una droga de otra clase diferente

Agregar insulina basal bedtime a otro(s) agente(s)

Intensificar el esquema insulinico

Deberán hacerse ajustes periódicos o la adición de otro agente antihiperglucemiante de manera de obtener la A1c objetivo

en 6 – 12 meses

Dra. Cagide


Slide37 l.jpg

Issue date: May 2009

Type 2 diabetes

The management of type 2 diabetes

Implementing NICE guidance

Developed by the National Collaborating Centre for Chronic Conditions and the Centre for Clinical Practice at NICE

2009

NICE clinical guideline 87

Dra. Cagide


Inhibidor de dpp 4 l.jpg

Inhibidor de DPP 4

Considereagregar un inh. DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin) en lugar de una SU como 2da. línea de tto. cuando el control glucemicocontinúa o se vuelveinadecuado (HbA1c ≥ 6.5%) si:

  • la persona tieneriesgosignificativo de hipoglucemia (p. ej. ciertosadultosmayores o aquellosquetrabajan en la altura o con maquinariapesada o bajociertascircunstanciassociales (viven solos)

  • la persona no tolera SU o estáncontraindicadas.

Dra. Cagide


Inhibidor de dpp 4 cont l.jpg

Inhibidor de DPP 4 – (cont)

  • Solo continúe con un inh. de DPP-4 si la persona tieneunarespuestametabólicabeneficiosa (unareducción de al menos un 0.5% en la HbA1c a los 6 meses).

Dra. Cagide


Slide40 l.jpg

Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy:

  • A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes

David M. Nathan, John B. Buse, Mayer B. Davidson, Ele Ferrannini,

Rury R. Holman, Robert Sherwin, and Bernard Zinman

Diabetes Care January 2009 32:193-203

Dra. Cagide


Slide41 l.jpg

ADA/EASD Consensus Statement: 2009 Revision

Lifestyle + Metformin +

GLP-1 agonist

Lifestyle + Metformin +

PIO

Lifestyle + Metformin + PIO + SU

Lifestyle + Metformin +

Basal insulin

Dra. Cagide


Ukpds seguimiento de la medicaci n en pacientes diab ticos tipo 2 l.jpg

UKPDS Seguimiento de la medicación en pacientes diabéticos tipo 2

Pacientes con Indice de Adherencia

(IA) > 90%

Días de Exposición a la Droga

p<0.01

p<0.01

365

40

Días

IA

(%)

34%

31%

30

302

300

310

20

266

13%

255

10

0

200

SU

Sola

n=1329

Met

Sola

n=531

Terapia

Combinada

n=1060

SU

Sola

n=1329

Met

Sola

n=531

Terapia

Combinada

n=1060

Morris. Diabetic Med 2002.

Dra. Cagide


La polifarmacia es frecuente en la diabetes l.jpg

La Polifarmacia es frecuente en la diabetes

a.m. almuerzo p.m. noche

Glibenclamida

Metformina

Simvastatin

Atenolol

Ramipril

Felodipina

Aspirina

Mononitrato

Amitriptilina

Tiroxina

Esquema terapéutico típico

para un paciente diabetico

con enfermedad concomitante

Dra. Cagide


Presentaciones orales en combinaci n l.jpg

Presentaciones orales en combinación

  • GlucovanceMerck

  • Actos MetTakeda

  • AvandarylGSK

  • AvandametAventis

  • MetaglipBMS

  • PrandimetNovo

  • Galvus MetNovartis

  • JanumetMSD

Dra. Cagide


Slide45 l.jpg

Terapiacombinada no insulínicaen la fisiopatología de la DM 2

Metformina + Sulfonilurea

Metformina + TZD

Metformina + IAG

Sulfonilurea + TZD

Sulfonilurea + IAG

Incretinas + Met

Incretinas + TZDs

Incretinas + SU

Inh.

glucagon

Insulinoresistencia

Deficiencia

célula β

Dra. Cagide


Y una vez tomada la decisi n l.jpg

…Y una vez tomada la decisión?

Resultados!!!!

Dra. Cagide


Slide47 l.jpg

Objetivos del tratamiento

Dra. Cagide


Cada persona es nica e irrepetible l.jpg

Cada persona es única e irrepetible

Hay tantas modalidades de tratamiento como personas con diabetes


Slide49 l.jpg

Muchas gracias !!!!!!

Dra. Cagide


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