ANDREA MARQUEZ L O PEZ MATO Instituto de Psiquiatr í a Biol ó gica Integral (ipbi) ipbi.ar

1. ARRITMIA El corazón de la depresión y la ansiedad De la bradicardia a la taquiarritmia ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi) www.ipbi.com.ar

3. Fisiología Del Sist. Circadiano

4. Sincronización • Capacidad de los ritmos biológicos para ajustar su período endógeno con el del sincronizador • Asegura la correspondencia del tiempo biológico con el tiempo geológico • Sincronización mediantezeitgebers,dadores de tiempo

5. Zeitgebers - Luz (más común y efectivo) - Temperatura - Disponibilidad de alimento - Interacciones sociales • Zeitstorers - Disruptor químico, físico o psicosocial que disrupciona ritmos

6. Ritmos y Sociedad Zeitgeber social son las relaciones personales, las exigencias sociales o laborales y las tareas de entrenamiento Zeitstorers sociales son las perdidas vinculares, los cambios de horarios, los deadlines, los neonatos Swartz H, Frank E. Interpersonal and social rhythm therapy Mendlewickz J 2008 Circadian rythms and depression

8. Ritmos Circadianos En Humanos W S W 37.5 37.0 Core body temperature 36.5 36.0 20 Cortisol 10 0 3 2 Urine volume 1 5 Thyroid Stimulating Hormone 3 1 25 Parathyroid Hormone 15 32 16 Motor activity 0 8 16 24 16 Time Modified from Czeisler and Khalsa 2000

10. Ritmo Circadiano de la Neurogénesis Aprendizaje Y Memoria Neurogenesis Hipocampal Neurogenesis 6 am noon 6 pm midnight 6 am noon Aimone JB et al. Trends in Cognitive Sci. 2010; Holmes MM et al. J Neurosci Res. 2004. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

11. Expresión Circadiana de Receptores MT1 y 5-HT2C MT1 5-HT2C Expression Levels Expression Levels Masana MI et al. J Pineal Res. 2000; Holmes MC et al. J Neurosci. 1997. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

13. Los RitmosCircadianos son Controladospor Genes Clock Maestros • Bmal1 y Clock son constitutivos • CuandodimerizadosBmal1 y Clock son factorestranscripcionalesqueaumentan la expresión de variasproteinas de regulacióncircadiana, como Per y Cry. • Per y Cry se dimerizan y fosforilan y asiactúan de represorestranscripcionales de la expresión de Bmal1 y de Clock . • Con el tiempo, si no se produce nuevo Per y Cry , se degradanlasproteinasexistentes y se levanta la represión de Bmal1 y Clock recomenzando el ciclo Bmal1 Clock Per Cry Suprachiasmatic Nucleus McClung CA et al. Pharmacol & Ther. 2007. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

14. Los RitmosCircadianos son Cíclicos Stimulate Expression Bmal1 Clock Per Cry Inhibit Expression McClung CA et al. Pharmacol & Ther. 2007. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

16. Desórdenes primarios circadianos y del humor comparten algunos riesgos genéticos Courtet Eur Psychiatry 2007, Gallego & Virshup Nature Reviews Molecular Biology 2007

17. Variaciones en Ritmos Circadianos • DEPRESIÓN • FASPS • Alondra • Normal • Búho • DSPS • SAD • MANIA????????????????

18. Biol Psych 2010, 67

20. Ritmos Circadianos se alteran en Depresión 37.2 sanos 37.0 Body Temperature (°C) 36.8 Depresivos 36.6 36.4 220 170 Cortisol (ng/ml) 120 70 20 100 80 Melatonin (pg/ml) 60 40 6 am noon 6 pm midnight 6 am noon 20 Souȇtre E et al. Psychiatry Res. 1989.

21. Mood score Mood score 30 0.4 0.2 28 0.0 26 0.2 24 0.4 22 Healthy Low depression 0.6 Depressed High depression 20 0.8 8 10 12 14 16 18 22 24 8:15 11:15 14:15 17:15 20:15 Time of day Time of day Ritmo Anímico en Desórdenes Afectivos Adapted from Murray 2007

22. Severidad de la Depresión correlaciona con la Severidad del Retraso de fase 25 20 15 HAM-D Score 10 5 0 Severity of Phase Delay rs=–0.61, P=0.01 Emens J et al. Psychiatry Res. 2009; Lewy AJ et al. J Biol Rhythms. 1999. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

23. Depresión: Ruptura Reloj Circadiano • Cambios de fase • Cambios neurogenesis • Alteración temperatura • Alteración melatonina • Alteración cortisol Depresion Bechtold DA et al. Trends in Pharmacological Sci. 2010; Tardito D et al. Medicographia. 2010. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

24. EJE HPA, Ritmos Circadianos y subtipos de depresión 22 Total:286 74 45 30 115 Lopez Mato A, Beretta P, Maresca T, Congress on circadian Rhythms. ISPNE. Berlin 2010

25. EJE HPA, Ritmos Circadianos y subtipos de depresión • Hiperactividad del eje HHA con perdida del ritmo: mayor inhibición, más síntomas psicóticos, agresión y suicidio. • Hipoactividad adrenal: PTSD o eventos atípicos. • Ansiedad puede aumentar secreción de cortisol • DST alterada en subgrupo pequeño y con depresión grave Lopez Mato A, Beretta P, Maresca T, Congress on circadian Rhythms. ISPNE. Berlin 2010

26. EJE HPA y ansiedad Psychosomatic Medicine 2010; 72

27. Depresión: Ruptura Reloj Circadiano • Cambios de fase • Cambios neurogenesis • Alteración temperatura • Alteración melatonina • Alteración cortisol Depresion Bechtold DA et al. Trends in Pharmacological Sci. 2010; Tardito D et al. Medicographia. 2010. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

28. Baja Neurogénesis y Depresión 1. Acheson A et al. Nat. 1995; 2. Warner-Schmidt JL et al. Hippocampus. 2006; 3. Zakzanis KK et al. Neuropsychiatry, Neuropsychol, and Behav Neurol. 1998; 4. Squire LR et al. Annu Rev Neurosci. 2004; 5. Pittenger C et al. Neuropscyhopharmacol. 2008. BDNF está disminuido en depresivos.1 Volumen Hipocampal está disminuido en depresivos .2 Varios tipos de memoria están disminuidos en depresivos .3 La capacidad cognitiva depende de la función hipocampal.4 El estrés crónico o severo está asociado a la depresión y correlaciona con la disrupción de la memoria que depende del hipocampo.5

29. Valdoxanaumenta el BDNF en neocortexprefrontal *p<0.001 * Valdoxan Melatonin 5-HT2C Antagonist Valdoxan + MelatoninAntagonist Es necesaria la sinergia MLT y 5 HT2 paraaumentar BDNF. 250 MT1 200 150 MT2 BDNF mRNA Levels (% Vehicle) 100 5-HT2C 50 Vehicle 0 Molteni R, Racagni G, Riva M et al. World J Biol Psychiatry. 2010. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

30. D2 2 MT2 MT1 Agomelatina 5HT2C r antagonismo MT1/ MT2 Agonismo  NA  DA  Glutamate r  BDNF,  ARC  Neurogénesis Resincronización de ritmos circadianos a nivel intracelular Eficacia Antidepresiva Racagni et al, World J Biol Psy, 2011 in press

32. ARBORETUM DE SEROTONINA

33. Disfunción Serotoninérgica en los trastornos de ansiedad:¿tiene correlato clínico la selectividad receptorial? • 5-HT1A con ansiedad generalizada (TAG) • 5-HT1B/D con pánico o ansiedad neurovegetativa • 5-HT1C (5-HT2C) con fobias y depresión ansiosa • 5-HT1S con ansiedad somática con dolor • 5-HT2A con depresión ansiosa • 5-HT3 con pánico y con ansiedad psicótica • 5-HT4/5-HT5 con TOC • 5-HT6 con ansiedad psicótica y TOC Lopez Mato A et al. Anxia, 02

34. Alteracion de zeitgebers y zeitstorers Alteración de ritmos circadianos Nueva conceptualización de los Desordenes Depresivos y de Ansiedad Perfil de alteracion circadiana GENETICA Perfil de alteracion circadiana SOCIAL SNC Medio ambiente psicosocial Eventos vitales traumáticos Enfermedad somática MT1, MT2, 5-HT2C receptors Depression Hajak et al. 2009 Depresion/Ansiedad

35. EL CORAZÓN DE LA DEPRESIÓN Y LA ANSIEDAD ? De la bradicardia a la taquiarritmia

36. MUCHAS GRACIAS Todos vivimos tras dos relojes uno siendo el reloj externo que marca nuestras décadas y nos trae los cambios estacionales; El otro siendo el reloj interno, manejado por nosotros como relojeros, que determina nuestra propia cronología, nuestro propio clima y nuestra velocidad de vivir… Max Lerner Andrea Marquez Lopez Mato www.ipbi.com.ar