PKOS’ da ovulasyon indüksiyonu prensipleri

1. PKOS’ da ovulasyon indüksiyonu prensipleri Prof Dr AHMET ERDEM Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

2. PKOS Anovulasyon Obezite İnsülin direnci Tip II DM Metabolik bozukluklar Kanser

3. PKOS’ unda ovulasyon indüksiyonu prensipleri • PKOS’daanovulasyonpatofizyolojisi • PKOS’daovulasyon indüksiyon riskler • PKOS’daovulasyon indüksiyonu • Oral ajanlar • CC • Aromataz inhibitörleri • Yardımcı tedaviler(Metformin, glukokortikoidler) • Gonadotropin tedavisi (CC rezistan ) • Monofoliküler gelişim fizyolojisi • Gonadotropin protokol ve doz seçimi • Gonadotropin seçimi

4. Terminoloji • Ovulasyon indüksiyonu:Overlerin mono-foliküler gelişim için uyarılması • Superovulasyon: Overlerin birkaç folikül gelişimi için uyarılması • Kontrollü ovaryenhiperstimulasyon (KOH): Overlerinmulti-foliküler gelişim için uyarılması (ART)

5. Anovulasyon Sınıflama WHO ovulasyon bozuklukları sınıflaması • GRUP I: Hipotalamik-pitüiter yetmezlik (hipotalamik amenore) • Stress ile indüklenen • Anoreksia nervosa • Kallmann Sendromu • İzole gonadotropin eksikliği • GRUP II: Hipotalamik-pitüiter disfonksiyon • Normogodotropik, normoestrojenik, anovulatuar ve oligomenoreik kadınlar • Bu grup klasik PCOS ‘ nu içine alır • GRUP III: Ovaryen yetmezlik (Hipergonadotropik hipogonadanizm)

6. PKOS • Normogonadotropik kronik anovulasyon • Yeterli ve persistan tonik endojen LH salınımı • Persistan estrojen salınımı • Anovulasyona etki eden diğer endokrin/metabolik bozukluklar • Obezite • İnsülin rezistansı • Yüksek androjen • seviyeleri

7. Normogonadotropik anovulasyon mekanizmaları Health and fertility in World Health Organization group 2 anovulatory women. Eshre Capri Worshop Group, Human Reprod Update, 2012 • Endokrin: hipotalamo–pituiter–over aks • Estrojen sekresyonuna rağmen LH surge olamaması • Pubertede maturasyon olmaması (Pozitif feedback bozuk) • Ektopik steroid hormon etkileşimleri (adrenal androgen ve progestogen) (örn : Congenital Adrenal Hyperplasia) • Follikül maturasyonunun disfonksiyonu • Küçük antralfolliküllerde LH reseptör oluşumunda defekt • Folliküllerin ovulatuar maturasyon için son seçimindeki kritik noktada relatif FSH eksikliği • Follikül rüptürünün olamaması • Yetersiz LH surge

8. Folliküler Fazda LH Fazlalığı ETKİ SONUÇ 1-Androjen üretimi İntraovaryen androjen Anormal folikül gelişimi 2-Estrojen fazlalığı İntraovaryen/serum estrojen Oosit/embryo negatif etki Endometrial reseptivite bozulur 3-Prem. Luteinizasyon LH surge’ü öncesi P Foliküler luteinizasyon Foliküler atrezi 4-Pitüiter LH rezerv LH peak’inin bozulması Foliküler luteinizasyon Korpus luteum yetmezliği 5-MİF inhibisyonu Oositin prematür yaşlanması Fertilizasyon bozukluğu İmplantasyon bozukluğu Abortus

9. PKOS Ovulasyon indüksiyonu sikluslarında muhtemel riskler • Multi folliküler gelişim (Oİ aşırı cevap) • Çoğul gebelik • OHSS • Kötü IVF sonuçları • Oosit ve embryo kalitesinde bozukluk • Düşük fertilizasyon hızı • Kötü embryo kalitesi • IVF kötü gebelik sonuçları • Abortus hızında artış

10. PKOS’daovulasyon indüksiyonu: Oral Ajanlar • Antiestrojen ilaçlar • Estrojen reseptör modulator • Klomifen sitrat, tamoksifen • Estrojen sentez inhibitörleri • Aromataz inhibitörleri (Letrozol, anastrazol) • Yardımcı ilaçlar • İnsulin sensitize edici ilaçlar (Metformin) • Antiandrojen ilaçlar (Glukokortikoid)

11. Klomifensitrat • SERM (Tamoksifen, raloksifen benzeri). Oral yoldan kullanılan zayıf estrojenik etkili bir ilaçtır. • Agonist/antagonist etki gösterir. Net etki antagonistiktir. • Estrojen reseptörlerine bağlanır: reseptörlere haftalarca bağlı kalır ve yeniden doldurulmayı engelleyerek reseptör sayısını azaltır. • Ovulasyon indüksiyon etki mekanizması • Gerçek estrojen sinyallerinde yalancı düşme • GnRH sekresyonu aktivasyonu • GnRH üzerinden ve doğrudan pitüitere etkiyle FSH ve LH’da yükselme • Uterus, serviks ve vajeneantiestrojen etki

12. Klomifensitrat KLOMİFEN SİTRAT UYGULAMA GÜNLERİ ovulasyon FSH WINDOW 5 gün 50-250 mg/gün 5. gün 9. gün • Kullanım: • Adetin 3-5. Günü başlanarak 5 gün süreyle 50 mg gün şeklinde başlanır. • Ovulasyon olmazsa doz arttırılır.(150-250 mg ‘ a kadar) • Max önerilen doz • FDA 100mg • ACOG 150 mg • Son dozdan 5 gün sonra başlayarak bir hafta süreyle koitus önerilir. • USG ile takipte folikül çapı 18-20 mm ise hCG

13. Klomifensitrat • Sonuçlar: • % 80 ovulasyon elde edilir • % 40 gebelik elde edilir.(Ovulatuar siklus başına % 25 gebelik) • Hastaların % 50’si 50 mg ile gebe kalır. • % 20-25 100 mg ile gebe kalır • %10’u 150 mg ile gebe kalır • Yüksek ovulasyon orana rağmen düşük gebelik oranları endometrial ve servikal mukusa olan muhtemel olumsuz etkiye bağlı. • % 10 çoğul gebelik • Abortus oranlarını arttırmaz, Teratojenik etkisi yoktur • Komplikasyonlar: • Vazomotor semptomlar • Abdominal distansiyon • Bulantı kusma • Görme bozuklukları • Başağrısı

14. Klomifen sitrat: Klinik başarı Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Use of clomiphene citrate in women. Fertil Steril 2003; 80:1302.

15. Aromataz inhibitörleri Etki mekanizması: • Androjenlerden estrojene dönüşümü engelleyerek estrojen sentezini baskılar • Hipotalamusta estrojenin negatif feedback etkisini geçici olarak kaldırır ve FSH salgısını arttırır Klomifen sitrata teorik avantajları • Estrojen reseptörlerine etkisi yok. • Endometrium ve servikal mukusa antiestrojenik kötü etki yok • GnRH’a estrojenin negatif feedback etkisi devam eder. Multifolliküler gelişim ve çoğul gebelik riski daha az • Yarı ömrü kısa (2gün)

16. Aromataz inhibitörleri

17. Aromataz inhibitörleri LETROZOL UYGULAMA GÜNLERİ ovulasyon FSH WINDOW 5 gün 2,5- 5 mg/gün 5. gün 9. gün • Kullanım: • Adetin 2-5. Günü başlanarak 5 gün süreyle 2,5-5 mg gün şeklinde başlanır. • Optimal doz 5 mg/gün

18. CC vs letrozol Meta-analysis of letrozole versus clomiphene citrate in polycystic ovary syndrome. He D, Jiang F Reprod Biomed Online , 2011 Gebelik oranları benzer Ovulasyon, multipl gebelik oranları benzer Letrozol ile daha az matur folikül

19. CC vs letrozol: Klinik gebelik Aromatase inhibitors for subfertile women with polycystic ovary syndrome (Review) Franik S, Kremer JAM, Nelen WLDM, Farquhar Cochrane , 2014

20. CC vs letrozol: Canlı gebelik Aromatase inhibitors for subfertile women with polycystic ovary syndrome (Review) Franik S, Kremer JAM, Nelen WLDM, Farquhar Cochrane , 2014

21. CC vs letrozol: Canlı gebelik &BMI Aromatase inhibitors for subfertile women with polycystic ovary syndrome (Review) Franik S, Kremer JAM, Nelen WLDM, Farquhar Cochrane , 2014

22. CC vs letrozol Son meta-analiz letrrozolün klinik gebelik ve canlı doğum oranları açısından daha iyi olduğunu göstersede Sonuçlar kanıt kalitesi açısından düşük Örnek: Canlı doğum hızı belirtilen çalışmalar letrozol’ün başarılı olduğu çalışmalar

23. PKOS’da Glukokortikoid • Adrenal steroidlerin supresyonu • DHEA-S • 17-OH Progesteron • FSH seviyelerinde artış ile folikül gelişiminin hızlanması • Yüksek pulsatil LH seviyelerinin düşürülmesi

24. CC-Dexamethason • Dexamethasone protokol • Dekort 0.5 mg /5-9 günler • Dekort 2 mg / 5-12 veya 5-14. günler • Clomiphene and anti-oestrogens for ovulation induction in PCOS (Review) Cochrane, 2009

25. CC-Dexamethason Clomiphene and anti-oestrogens for ovulation induction in PCOS (Review) Cochrane, 2009 • Çalışmalar heterojen • Bazı çalışmalarda DHEA yüksek olan bazılarında normal hastalar alınmış • Dexamethasone dozları farklı • CC’a dexamethasone eklenmesi ovulasyon ve klinik gebelik oranlarını arttırır • ASRM ve ESHRE tarafından CC rezistan hastalarda önerilmemekte • FSH / ovarian drilling

26. PKOS’da Gonadotropin TedavisiMonofoliküler gelişim fizyolojisi FSH EŞİĞİ FSH Concent FSH PENCERESİ Mens Recruitment/Selection/dominance Follicle size (mm) 10 (Atrezi) 2 Luteo-follicular transition “FSH’ya duyarlı hale gelen follikül sayısı eşik FSH seviyesinin üzerinde geçen zaman (pencere) ile doğru orantılıdır”

27. PCO: multifoliküler gelişim PCO’da gonadotropinlere cevap olarak multifoliküler gelişimin nedeni FSH eşik değerinin farklılığından ziyade FSH’ya maruz kalan folikül kohortunun fazla olmasıdır.

28. WHO Grup II AnovulasyonGonadotropin Doz Seçimi • Step-up protokol • Konvansiyonel step-up • Standart • Intermediate • Low-dose step-up • Step-down protokol

29. Konvansiyonel (standart) step-up hCG Eşik FSH düzeyi FSH SEVİYELERİ FSH WINDOW FSH dozu 150 IU/gün 7 gün 7 gün GONADOTROPİN UYGULAMA GÜNLERİ

30. Konvansiyonel (standart) step-up • Başlama dozu 150 IU/gün FSH, • Eşik FSH değerinin çok üstünde FSH seviyeleri • Uzun FSH penceresi oluşturur. • Multifoliküler gelişim • Komplikasyon oranı yüksek: • Çoğul gebelik % 36 • OHSS % 14 Fauser BCJM,1993

31. Konvansiyonel (intermediate) step-up hCG Eşik FSH düzeyi FSH SEVİYELERİ FSH WINDOW FSH dozu 150 IU/gün 75 IU/gün 7-10 gün GONADOTROPİN UYGULAMA GÜNLERİ

32. “Low-dose step-up” protokol • Amaç: • Overlerinmonofoliküler gelişim ile cevap verdiği eşik FSH düzeyini yakalamak. • Avantajları: • Multipl gebeliğin önlenmesi • OHSS’nin önlenmesi • Dezavantajı: • Tedavi süresi uzun • Daha fazla gonadotropin? • Yüksek LH’nın olumsuz etkileri?

33. “Low-dose step-up” protokol hCG Eşik FSH düzeyi FSH SEVİYELERİ FSH WINDOW FSH dozu 75-100-113 IU/gün 37.5-50-75IU/gün 14 gün 7 gün Gonadotropin uygulama günleri BMİ YÜKSEK HASTALARDA DAHA YÜKSEK BAŞLANGIÇ DOZLARI GEREKEBİLİR • Fauser BCJM,1993

34. “Low-dose step-up” protokol • Prospective, observational, comparative, open, multicentre study. • Normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II) • Low dose step-up protokol • Rekombinant FSH (follitropin alfa, gonal-F) • Başlangıç dozu 75 IU / haftalık artış 37.5 IU Hasta sayısı (n) 42 Ovulasyon hızı (%) 71.4 Mono/bifolliküler gelişim (%) 88.1 Kümulatif gebelik (%) 33.3 İkiz gebelik (%) 14.3 OHSS (hafif) (%) 2.4 Hedon B, Hum Reprod 1998

35. “Low-dose step-up” protokol • Prospective, comparative, assessor-blind, multicentre çalışma • CC rezistan normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II) • Low dose step-up protokol • Rekombinant FSH (follitropin beta, Puregon) • Başlangıç dozu 75 IU 14 gün / haftalık artış 37.5 IU Hasta sayısı (n) 109 Ovulasyon hızı (%) 69.5 Kümulatif ovulasyon hızı (%) 95 18 mm> folikül sayısı (ort±SD) 1.1±1.1 Siklus iptal (%) 14.3 Kümulatif gebelik (%) 27 İkiz gebelik (%) 6.25 OHSS (%) 7.6 Coellingh Bennink HJT, Fertil Steril 1998

36. “Low-dose step-up” protokol • Prospective, observational, non-comparative, open, multicentre çalışma. • Normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II) • Low dose step-up protokol • Rekombinant FSH (follitropin beta, Puregon) • Başlangıç dozu 50 IU / haftalık artış Siklus sayısı (n) 945 Kümulatif ovulasyon hızı (%) 84 Monofolliküler gelişim (%) 61.3 Siklus iptal (%) 13.5 Siklus başına gebelik (%) 14.4 Kümulatif gebelik (%) 53.1 İkiz gebelik (%) 5.9 OHSS (hafif) (%) 6.8 • Calaf Alsina J, BJOG. 2003

37. CC rezistan WHO Class II anovulasyonGonal-F: Lowdose step-up vs konvansiyonel Low dose step-up • Başlangıç dozu 75 IU/gün Gonal-F • 14 güne kadar folliküler takip • Sonraki doz artışı 37.5 IU Konvansiyonel • Başlangıç dozu 75 IU/gün Gonal-F • Tedavinin 7. gününden itibaren her 5 günde 75 IU doz artışı Hedon B, Hum Reprod 1998

38. CC rezistan WHO Class II anovulasyonGonal-F: Lowdose step-up vs konvansiyonel Low dose step-up Konvansiyonel P protokol protokol 42 hasta 46 hasta Tedavi süresi (gün) 14.1±6.3 12.6±4.9 NS Ort. rec FSH (75 IUamp) 15.3±9.2 15.9±10 NS Mono/bifol gelişim (%) 88.1 76.1 NS Ovulasyon hızı(%) 71.4 63 NS OHSS (%) 2.4 2.2 NS Gebelik/hasta (%) 33.3 19.6 NS Çoğul gebelik (%) 14.3 22.2 NS Hedon B, Hum Reprod 1998

39. “Step-down” protokol • Amaç: • FSH’nın normal fizyolojik feed-back mekanizmalarını taklit etmek • Başlangıçtaki yüksek FSH seviyeleri multifoliküler gelişimi uyarır • Dominant folikül seçildikten sonra yükselen estrojenFSH’yı düşürür, diğer folikülleratreziye uğrar.

40. “Step-down” protokol hCG Eşik FSH düzeyi FSH SEVİYELERİ FSH WINDOW FSH dozu 150 IU/gün* 113 IU/gün 75 IU/gün Follikül > 10mm Gonadotropin uygulama günleri * İlk siklusta low-dose step-up rejim yapılır ve foliküler cevabın elde edildiği esık doz step-down rejimin başlangıç dozu olarak kullanılabilir. • Fauser BCJM,1993

41. “Step-down” protokol Eşik FSH düzeyi hCG FSH SEVİYELERİ FSH WINDOW FSH dozu 225 IU/gün 75 IU/gün 75-150 IU/gün 7. gün 2 gün Gonadotropin uygulama günleri

42. “Step-down” protokol hCG Eşik FSH düzeyi FSH SEVİYELERİ FSH WINDOW FSH dozu 100 IU/gün 75 IU/gün 50 IU/gün Follikül > 10mm Gonadotropin uygulama günleri

43. Low dose step-up Başlangıç dozu 50 IU/gün Puregon 14 güne kadar folliküler takip Sonraki doz artışı 25 IU Max doz 100 IU Step-down Başlangıç dozu 100 IU/gün Puregon Follikül>9 mm ise 75 IU/gün 3 gün süreyle Daha sonra hCG gününe kadar 50 IU/gün CC rezistan WHO Class II anovulasyonPuregon: Lowdose step-up vs step down Christine-Maitre S, Hugues JN, Rec FSH Study Group, Hum Reprod,2003

44. CC rezistan WHO Class II anovulasyonPuregon : Lowdose step-up vs step down Step-up Step-downP protokol protokol 85 siklus 72 siklus Tedavi süresi (gün) 15.2±7 9.7±3.1 <0.001 Total rec FSH doz (IU) 951 ±586 967 ±458 NS Monofol gelişim (%) 68.2 32 <0.0001 Multifol gelişim(>3)(%) 4.7 36 <0.0001 hCG uygulama (%) 84.6 61.8 <0.001 OHSS (%) 2.25 11 <0.001 Cevapsız (%) 11.8 8.33 NS Gebelik/siklus (%) 18.7 15.8 NS Christine-Maitre S, Hugues JN, Rec FSH Study Group, Hum Reprod,2003

45. CC rezistan WHO grup II anovulasyonLowdose step-up vs sequential step down Low dose step-up • Başlangıç dozu 75 IU/gün • 14 güne kadar foliküler takip • Sonraki doz artışı 37.5 IU • Aynı doz ile devam Sequential step down • Başlangıç dozu 75 IU/gün • 14 güne kadar foliküler takip • Sonraki doz artışı 37.5 IU • 10-13 mm fol elde edilince dozu ½ düşür Hugues JN, Hum Reprod 2006

46. CC rezistan WHO grup II anovulasyonLowdose step-up vs sequential step down LD Step-upSequentialP step down Hasta sayısı 80 78 Tedavi süresi (gün) 14.1±7.4 16.3±8.5 NS Ort. rec FSH IU 1174±818 1197±934 NS Mono/bifol geliş im (%) 54 56 NS Ovulasyon hızı(%) 71.4 63 NS OHSS (%) 3 4 NS Gebelik/siklus (%) 21 12 NS Çoğul gebelik (%) 12 11 NS Hugues JN, Hum Reprod 2006

47. PKOS: hangi gonadotropin LH PEAK • Aşırı LH’ maruz kalma LH TAVAN ? LH TERAPÖTİK PENCERE LH EŞİK ? • Gonadotropin eksikliği (WHO grup ) • GNRH analoğu ile tedavi (depot) • Antagonist (?) LH EKSİKLİĞİ

48. PKOS: hangi gonadotropin Human menopausal gonadotropın-HMG 75 IU FSH+75 IU LH (Humegon/Pergonal/Menogon/Merional) Urinary highly purified-HMG Menopur Urınary purified FSH (Metrodın) Urınary highly purified FSH (Metrodın HP/Fostimon) Recombınant FSH/LH & hCG (Puregon/Gonal F/Luveris/Ovitrelle) Corifollitropin alfa-weekly long-acting(rFSH) (Elonva)

49. CC rezistan WHO grup II anovulasyonrec FSH vs urinary FSH Bayram N, Cochrane Database Syst Rev. 2001;

50. CC rezistan WHO grup II anovulasyonrec FSH vs urinary FSH Rec FSH uFSH p Siklus105 67 Tedavi süresi (gün) 10 (4-27) 13 (4-49) <0.001 Total FSH doz (IU) 750 (300-2738) 1035 (300-7350) <0.001 CoellinghBennink HJT, Fertil Steril 1998